椎间盘突出与磷脂酶A2.docx

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椎间盘突出与磷脂酶A2

椎间盘突出与磷脂酶A2

　　关键词：

腰椎间盘突出磷脂酶A2

　　腰椎间盘突出引起腰痛和坐骨神经痛的原因还不清楚。

脊神经根受压不是在所有情况下都与临床疼痛症状相关。

椎间盘突出病人行化学髓核溶解术后坐骨神经疼痛症状减轻，但CT扫描显示机械压迫仍然存在，这提示脊神经根机械压迫能引起伤害但不一定引起疼痛〔1〕。

大量临床研究证明，机械压迫不是引起神经根痛和功能障碍的唯一原因。

Kuslish等〔2〕提示在行硬膜外麻醉或局麻摘除突出椎间盘的手术过程中，受压的神经根对机械刺激非常敏感。

McCarron等〔3〕和Olmarker等〔4〕的动物实验表明，椎间盘髓核能引起硬膜、神经根袖和马尾神经的炎症表现。

现在虽不能确定哪种成分或化学因子在椎间盘突出后的炎症反应中起主要作用，但近来大量的研究表明，磷脂酶A2在突出的椎间盘组织中呈非常高的活性，且从椎间盘组织中纯化的PLA2具有致炎特性。

现对PLA2在椎间盘突出后的发病过程中的作用作一综述。

　　1　PLA2的分子生物学

　　PLA2是一个脂解酶，特异水解糖磷脂2位酰基部位，生成溶血磷脂和自由脂肪酸，主要是花生四烯酸，这是炎症级联反应的一个重要步骤。

花生四烯酸被进一步转变为前列腺素和其它花生酸，如血栓素、白三烯、血小板活化因子，它们是炎症反应的强力介质。

PLA2的生物学作用有如下几个方面：

①通过酶解作用产生炎性介质；②酶解产物溶血磷脂和不饱和自由脂肪酸能直接破坏细胞膜并引起水肿；③PLA2的作用底物是细胞膜磷脂，因此PLA2可直接引起细胞膜损害；④PLA2能兴奋伤害感受器，引起疼痛〔5〕。

　　PLA2被发现存在于所有细胞。

通常被分为两大类型，即细胞外PLA2和细胞内PLA2。

胞外PLA2也称之为非胰源型或分泌型，胞内PLA2称之为胞液型。

Vadas等证明溶酶体和细胞颗粒内的PLA2分泌至细胞间隙、关节内或血管腔内可引起实验和临床炎症反应的病理过程。

Vadas等用人和眼镜蛇毒PLA21000～20000单位/ml注入大鼠膝关节腔内产生炎症改变。

此活性相当于类风湿性关节炎滑膜液中水平。

组织学上，两种PLA2引起急性和慢性关节炎症改变程度是相似的〔6〕。

　　2　退变椎间盘中PLA2活性升高

　　Saal等〔7〕测定了5例病人手术切除的突出椎间盘组织中PLA2活性，首先发现PLA2活性异常升高，说明椎间盘组织中确实有PLA2化学炎症介质的存在，并认为退变椎间盘中PLA2可能起炎症反应之启动作用。

在人体内PLA2受到内源性抑制物和促进物如PLA2激活蛋白的调控，一旦这种平衡被破坏，便可激活它。

椎间盘内PLA2的激活可能与退变有关。

椎间盘退变的病理生理学和下腰痛综合征之间有明显的相关性。

椎间盘退变涉及生物化学平衡的改变。

Kang等〔8～10〕相继报告，突出的颈、腰椎间盘组织与正常椎间盘相比，自发产生更多的金属蛋白酶、一氧化氮（NO）、白介素-6（IL-6）和前列腺素E2（PGE2），基于这些化学因子在关节软骨中的生化效应，从而推测它们在椎间盘的糖蛋白净丢失或退变的其它方面起重要作用。

例如，基质溶解酶能降解蛋白多糖的核心蛋白，NO、IL-6、PGE2在IL-1诱导的抑制蛋白合成方面起重要作用。

同时，这些化学因子也是炎症介质，它们也可能在椎间盘突出后的颈、腰神经根病的病理生理学发病机制上起重要作用。

退变椎间盘生化平衡的失调，是椎间盘力学结构缺陷的原因和结果。

变化的椎间盘细胞合成能力最终不能平衡椎间盘内降解酶激活引起的基质分解，使其不能适应椎间盘的这一物理变化要求，导致髓核内pH，糖蛋白的聚集性、大小、种类、电荷密度，水含量以及胶原的种类和交联程度等在这种理化环境中发生变化。

在退变椎间盘中PLA2活性和数量是这种平衡改变了的一部分。

这种潜在的炎症酶的抑制和调节障碍可能在椎间盘退变的启动和维持中起重要作用。

PLA2聚集在椎间盘内是老化和退变的结果，而上述每一个进展性生化改变，在理论上促进椎间盘内PLA2的激活。

　　3　PLA2在椎间盘疾病中的作用机理

　　突出或退变椎间盘组织中存在高活性的PLA2不能代表它的作用,也不能证明它能引起炎症。

为了证明PLA2的致炎性，Franson等〔11〕将椎间盘组织中提取的PLA2注入小鼠脚掌，结果引起明显的炎症反应。

这说明椎间盘组织中高活性的PLA2参与炎症反应，其含量升高代表了化学性炎症机制的参与。

为了证明PLA2对神经的损害作用，Saal等〔5〕将高度纯化的人椎间盘PLA2注入大鼠坐骨神经内，同时用蛇毒PLA2作阳性对照组，盐水注射作阴性对照组。

结果显示人椎间盘及蛇毒PLA2两组动物出现明显的神经损害反应，包括神经脱髓鞘、脂质聚集和轴突损伤等，而盐水注射组则未见神经损害。

这表明椎间盘PLA2具有神经毒作用。

　　PLA2可通过直接刺激神经根引起化学性神经根炎。

在一个相关研究中，Ozaktay等应用PLA2直接作用于神经根导致神经兴奋和神经功能障碍〔12〕。

Cavanangh等已经显示背根节和背根暴露于自体髓核引起持续几分钟的多单位放电〔12〕。

Chen等〔6〕观察了PLA2对腰神经根结构和功能的影响。

他们将PLA2注入大鼠腰硬膜外腔，3d后见局部神经根纤维脱髓鞘，此时给予神经根机械刺激后引起持续异位放电；21d后，可见髓鞘再生，再给予机械刺激，仅引起非常短暂的异位放电。

他们据此分析，椎间盘突出后的坐骨神经痛是由于高浓度的PLA2损伤神经根，引起神经处于超敏状态，如果此时存在椎间盘突出物的机械压力，则引起坐骨神经的持续性疼痛。

　　神经损伤后通常引起其兴奋性升高并引起初级传入神经元轴突的异位冲动发放，从而引起感觉异常和疼痛。

对神经干的压迫仅产生短暂的冲动发放，不引起疼痛仅引起短暂感觉异常，就象日常生活中有时不经意引起的肘部尺神经受压一样。

Howe等在一个神经生理学模型中已经证明，正常神经根产生短暂放电，而发炎受损的神经根产生持续放电。

受损伤神经产生异位放电的机理可能与轴突膜上大分子物质的重组织和钠通道的重分布有关。

正常传入神经的电产生需依赖充分的Na+通道浓度。

神经纤维脱髓鞘后，Na+通道重分布和聚集到脱髓鞘部位，引起该处细胞膜处于对刺激的超敏状态，有时甚至会自发产生重复放电〔6〕。

　　Kawakami等〔13〕将同种椎间盘髓核放置在大鼠腰硬膜外腔引起动物对机械刺激的痛觉过敏。

正常椎间盘组织PLA2的免疫反应性呈阴性，但当放置在腰硬膜外腔1周和2周后，PLA2免疫反应性增强。

研究提示髓核在硬膜外腔引起的机械痛觉过敏是PLA2增加的直接结果。

后来Kawakami等〔14〕又将同种椎间盘髓核组织放置在大鼠坐骨神经上，结果同样引起大鼠机械痛觉过敏。

但应用PLA2抑制剂麦帕克林后，大鼠感觉正常。

该项研究表明，PLA2在椎间盘突出后神经根痛的发病机理上起重要作用。

　　4　PLA2拮抗剂治疗椎间盘突出症

　　Kawakami等证明麦帕克林可抑制椎间盘中PLA2对坐骨神经的机械痛觉致敏作用，但麦帕克林具有明显的胃肠道刺激作用和对中枢神经的毒性作用，很难应用于临床。

已被证实的PLA2抑制剂还有阿的平（quinacrine）、manoalide、manoalogue和pbromophenacylbromine等，但这些化合物对PLA2的抑制作用不但缺乏特异性，而且有一定毒性作用。

进一步研究椎间盘突出症的发生机理，发展有效的毒付作用小的PLA2抑制剂可能更有益于椎间盘突出症病人的治疗和恢复。

　　5　参考文献

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