管性认知功能障碍与痴呆周晨曦魏江.docx
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管性认知功能障碍与痴呆周晨曦魏江
美国心脏协会（AmericanHeartAssociation，AHA）和美国卒中协会（AmericanStrokeAssociation，ASA）针对医疗卫生人员的关于血管性认知障碍和痴呆的科学声明
美国神经病学学会认为可此指南作为神经内科医师的教育材料
Alzheimer病协会参与了本文的编写，以深入阐述痴呆的原因和病程
背景和目的----本文对血管性认知障碍和痴呆相关证据进行了整体回顾。
血管性认知功能障碍和痴呆在老年人中很常见。
本文回顾了血管性认知障碍（vascularcognitiveimpairment，VCI）的定义，神经病理学、基础研究、病理生理学、神经影像学及血管性和其它相关危险因素对VCI的影响，以及VCI预防和治疗的可能时机。
本文可作为临床医师深入了解VCI、痴呆及其预防和治疗的指导材料。
方法----写作组成员由写作组副主席根据相关领域的研究工作情况提名，并由美国心脏协会卒中理事会科学指南监督小组、流行病学和疾病预防协会、文稿监督委员会批准。
写作组进行了系统的文献回顾（涵盖了1990年-2010年5月1日的文献），分析了已出版的指南、个人著作、专家意见等资料以总结现有证据，并指出现存知识体系中的空白，如果情况允许，则根据美国心脏协会的分级标准提出推荐意见。
所有写作组成员均有权利对推荐意见进行评议，本文最终版本取得了写作组全体成员的一致认可。
经美国心脏协会、卒中协会领导小组、流行病学和疾病预防协会和科学综述监督委员会审议后，本文由美国心脏协会科学声明协作委员会通过。
结果:
本文引入了VCI一词以涵盖各种血管性脑损伤（卒中仅是其中一种）相关的认知障碍的完整谱系，包括了从轻微的认知障碍到痴呆的全过程。
神经血管单元的功能障碍和脑血流调节机制的改变可能是造成VCI的重要的潜在病理生理机制。
脑淀粉样血管病作为Alzheimer病，脑内小灶性梗死、小灶性出血，大量脑出血和VCI风险的重要标志的地位逐渐确立。
老年人认知障碍的神经病理学通常是Alzheimer病和脑微血管损伤联合作用的结果，两者可有重叠和协同从而增加认知障碍的风险。
因而，核磁共振成像和其它影像学技术对VCI的识别和确定诊断非常重要，而且皮质下型VCI通常伴有白质密度增高和脑深部的小灶性梗死。
在许多情况下，VCI的危险因素与卒中的传统危险因素是一致的。
这些危险因素包括但不限于心房纤颤、高血压、糖尿病和高胆固醇血症。
更进一步说，这些因素也可能是Alzheimer病的危险因素。
颈动脉内-中膜厚度和血管僵硬程度逐渐被作为动脉老化的标志，同时可能是VCI的危险信号。
现在，还没有任何特异的VCI治疗方法取得美国食品和药品监督管理局的批准。
然而，发现和控制引起卒中和心血管疾病的传统危险因素对于VCI的预防也许有效，即使老年人也是如此。
结论：
血管性认知功能障碍和痴呆非常重要。
近年来通过临床前期、神经病理学、神经影像学、生理学和流行病学研究，对于VCI的了解取得了深入发展；我们建议通过跨学科、横断面和队列研究来加深对这种疾病的理解和进一步阐述其神经心理学特征。
这需要前瞻性、定量的、临床-病理-神经影像学研究来了解神经影像学改变的病理学基础，和了解血管因素与Alzheime病病理改变在临床VCI和Azheime病演变过程中的相互作用。
也需要从中年人群开始进行长期的血管危险因素干预研究以预防和延缓VCI和Alzheimer病的发生。
在高危人群中强化控制血管危险因素也是需要研究的一个重要方面。
（Stroke.2011;42:
00-00.）
关键词：
AHA科学声明血管性痴呆Alzheimer病危险因素预防治疗
目录
1.绪论
2.Alzheimer和VCI的定义
2.1定义的演进
2.2Vad的诊断标准
2.3Vad的异质性
2.4轻度VCI
2.5VaMCI的可逆性
2.6VCI的神经心理学评估
2.7小结
3.神经病理学
3.1老年人中脑梗死非常常见
3.2脑梗和VCI
3.3脑梗死与Alzheimer病病理学和痴呆的关系
3.4脑梗死与Alzheimer病病理学及MCI的关系
3.5其它血管性病理学改变
3.6神经影像学及病理学：
未来的方向
3.7小结
4基础科学：
神经血管单元和脑血流量
4.1神经血管单元和脑内环境稳态
4.2神经血管单元：
血管性痴呆和神经变性疾病所致痴呆的重要靶点
4.3神经血管功能异常的机制：
氧化应激和炎症
4.4VCI的动物模型
4.5小结
5脑淀粉样血管病和遗传性小血管综合症
5.1Aβ对脑淀粉样血管病和血管的影响
5.2遗传性小血管综合症
5.3小结
5.4推荐
6动脉结构和功能的病理生理
6.1颈动脉内-中膜厚度和VCI
6.2动脉僵硬度和VCI
6.3小血管重建和VCI
6.4小结
7影响VCI临床表现和病程的神经影像学征象
7.1临床表现和神经影像学研究的重要性
7.2CVBI的流行病学和CVBI相关的认知障碍
7.3卒中后痴呆
7.4CVBI和认知障碍的便利样本研究
7.5脑血管疾病患者伴发的抑郁和CVBI
7.6小结
7.7推荐
8不同年龄人群心血管疾病危险因素对认知功能下降风险的影响
8.1不可改变的危险因素
8.1.1人口统计学因素
8.1.2遗传因素
8.1.3小结:
人口统计学和遗传因素
8.2生活方式
8.2.1教育
8.2.2饮食
8.2.3体力活动
8.2.4饮酒
8.2.5肥胖
8.2.6吸烟
8.2.7社会支持/社交网络
8.2.8小结：
生活方式
8.2.9推荐
8.3抑郁
8.4生理因素
8.4.1血压
8.4.2高血糖、胰岛素抵抗、代谢综合征和糖尿病
8.4.3血脂
8.4.4炎症
8.4.5小结：
生理因素
8.4.6推荐
9并存的血管疾病
9.1冠心病
9.2卒中
9.3慢性肾脏疾病
9.4心房纤颤
9.5外周动脉疾病
9.6低心输出量
9.7小结：
合并症
10VCI的临床实验和对症治疗
10.1背景
10.2认知障碍的药物治疗
10.3小结和推荐：
药物治疗
10.3.1.小结
10.3.2.推荐
10.4非药物治疗
10.4.1小结
11通过控制危险因素预防VCI
11.1公共卫生
11.2关于控制血管性危险因素预防痴呆的重要研究的结果
11.2.1高血压
11.2.1.1关于降压药物和痴呆风险的观察性研究
11.3降压药物与痴呆风险的临床试验
11.3.1相关试验
11.3.2meta分析
11.3.3正在进行或计划进行实验
11.3.4小结和推荐：
降压治疗和认知功能
11.3.4.1小结
11.3.4.2推荐
11.4糖尿病
11.4.1小结和推荐：
糖尿病
11.5血脂
11.5.1小结和推荐：
血脂
11.6其它血管性危险因素的干预
11.6.1抗栓治疗
11.6.2生活方式
11.6.3维生素补充
11.6.4小结和推荐：
其它干预措施
12总结和行动路线
1绪论
随着人们寿命的延长，认知障碍所带来的负担日渐加重。
虽然在老年人中Alzheimer病是最常被诊断的引起认知障碍的原因，但血管疾病--包括亚临床脑损伤，静止性脑梗死（silentbraininfarction，SBI）和临床卒中--也是独立导致或与其它因素共同作用引起认知障碍的重要原因。
由于疾病分类、诊断标准和测量方法等方面的问题，所以解释相关文献面临重大的挑战，但是血管性认知功能障碍和痴呆的话题非常重要，仍由必要进行详细的回顾和总结。
本文旨在对血管性认知功能障碍和痴呆相关的证据进行全面回顾。
本文也可为临床医生进行血管性认知功能障碍（vascularcognitiveimpairment，VCI）和痴呆的预防和治疗提供全面的指导。
写作组成员由写作组副主席根据相关领域的研究工作情况提名，并由美国心脏协会卒中理事会科学指南监督小组、流行病学和疾病预防协会、文稿监督委员会批准。
写作组进行了系统的文献回顾（涵盖了1990年-2010年5月1日的文献），分析了已出版的指南、个人著作、专家意见等资料以总结现有证据，并指出现存知识体系中的空白，如果情况允许，则根据美国心脏协会的分级标准（表1）提出推荐意见。
所有写作组成员均有权利对推荐意见进行评议，本文最终版本取得了写作组全体成员的一致认可。
经美国心脏协会、卒中协会领导小组、流行病学和疾病预防协会和科学综述监督委员会审议后，本文由美国心脏协会科学声明协作委员会通过。
另外，为了收集相关的临床试验数据，写作组在Cochrane临床实验回顾、护理学和相关卫生学文献累积索引,AMED虚拟图书馆，PubMed,和Medline等数据库中检索了血管性认知功能、损害、痴呆这几个关键词。
检索文章标题则用上述检索词分别与治疗和特殊治疗进行联合检索。
对既往发布的相关指南和专题会议的记录也进行了回顾，并检索国立卫生研究院全国补充和替代医学网、美国医师协会的医生信息和教育资源（Physician’sInformationandEducationresource，PIER）系统和Elsevier医学全文数据库以收集认知障碍的非药物治疗的相关证据。
部分文献是基于相关领域的专家意见发表的，所以可能存在偏倚。
但写作组在评估临床试验信息时则严格遵照检索策略和相应标准进行。
在发达国家，65岁及以上人群痴呆的患病率是5%-10%，Alzheimer病患病率每4.3年翻一番，而血管性痴呆（vasculardementia，Vad）的患病率每5.3年翻一番。
VCI也与年龄显著相关。
国际Alzheimer组织的最新报告显示在低收入和中等收入国家，越富裕的国家，痴呆的患病率越高，但仍与年龄密切相关。
痴呆的发病率在不同群体也各部相同且和年龄相关。
Alzheimer病和Vad的年龄标化率分别为：
19.2/一千人年和14.6/一千人年.
影响Alzheimer病和Vad的发病率和患病率的一个重要因素是诊断标准。
既往大多研究使用Vad或多发性脑梗死性痴呆（multi-infarctdementia，MID）的概念.而现在，则引入了VCI一词以涵盖从轻度认知障碍到痴呆的完整疾病谱。
随着诊断标准的扩展，发病率和患病率随之增高。
对疾病的社会负担的深入认识，迫使我们尽早识别、预防和治疗有症状的和无症状的血管性脑损伤。
VCI一词涵盖了从前驱症状（血管性认知功能障碍，非痴呆‹VCIND>）到明确的认知功能障碍，Vad；同时VCI也包括了病理学水平从“单纯”Alzheimer病到合并血管性疾病的混合型认知功能障碍，直到“单纯”的Vad（vasculardementia）的完整疾病谱。
重要的是，基于专家共识已经提出了影像学、认知功能和病理学层面的评估标准。
除了上文提到的阈值问题，目前存在多种VCI和Vad的诊断标准。
例如，Hachinski标准由于较宽泛，所以诊断Vad的患者数量相当多，但NINDS-AIREN的诊断标准相对严格，据此得出的患病率数据则相对较低。
另一个影响发病率估计值的重要因素是神经影像学在诊断标准中的比重。
近来许多诊断标准将神经影像学纳入其中，这将对统计数据产生很大影响。
另一个复杂的问题在于多种潜在的病理生理机制的共同作用。
有的研究认为多种病理生理机制的共同作用，包括由Alzheimer病和血管因素引起的退行性改变是老年认知障碍的最常见原因。
最新发布的第五版精神障碍诊断和统计手册（www.dsm5.org）可能使用另一组和痴呆相近的概念，例如严重神经认知障碍。
过去的“轻度认知障碍”（即痴呆前的有症状阶段）可能被“轻度神经认知障碍”所替代。
记忆丧失是Alzheimer病的一个重要特征，但对于诊断轻度和严重神经认知障碍并不是必须的，因为任何认知域功能损害，包括执行功能损害就足以诊断神经认知障碍。
然而，该标准在临床实践中的应用情况仍有待验证。
同时，人群MRI研究结果表明老年人中无症状小血管疾病患病率较高（23%存在静止性腔隙灶和95%可见高信号影），且与卒中和痴呆的风险增高相关。
尸检也发现Alzheimer病和血管疾病联合作用导致痴呆的频率很高，正如前文所述。
在病理学水平，对导致认知障碍的各种类型血管病变的作用仍有争议，包括过去使用的概念MID，大面积皮质梗死，腔隙性脑梗死，皮质下白质病变，皮质下梗死，或者这些病变并存。
更进一步说，血管性病变可以降低出现Alzheimer病临床表现的阈值。
最后，有病理学和临床证据表明在Alzheimer病和VCI中胆碱能系统功能减退，胆碱能受体阻断剂用于这两组疾病的临床试验已经展开。
为了系统了解、诊断、预防和治疗血管疾病引起的认知障碍，虽然目前情况很复杂，但了解现状非常重要。
本文涵盖了对以下领域的认识现状：
Alzheimer病和VCI的定义，VCI的病理生理机制，探索血管因素对认知功能影响的神经病理学机制面对的挑战，神经影像学的典型表现和病程，另外，还讨论了中年期和老年期的危险因素和相关的临床试验。
最后，对VCI的预防和治疗提出了推荐意见，指出了未来研究的方向。
在本文中，我们更倾向于使用VCI（完整的定义见下文）一词来展示与临床卒中，血管性脑损伤或亚临床疾病相关的认知功能障碍的完整谱系，涵盖从临床表现最轻微的到最严重的认知功能损害表现。
最严重的VCI就是既往所提到的Vad。
但请读者务必注意：
卒中或脑血管疾病引起的认知障碍的定义随着认识的发展是不断变化的，在本文的不同章节，为了讨论相关内容，将继续沿用Vad，MID，卒中后痴呆等概念从而于原始引文保持一致。
表1推荐级别和证据水平
特定治疗的效果
I类
收益>>>风险
应进行该操作或治疗
IIa类
收益>>风险
需要进一步进行专门的研究
进行该操作或治疗是合理的
IIb类
收益≥风险
需要进一步进行专门的大样本研究，新的注册研究证据也是需要的
进行该操作或治疗可能是合理的
II类无益的（该操作/治疗是无益的或未证实有收益）或III类有害的
（该操作/治疗对患者有害或者花费很大但对患者无益或有害）
特定治疗效果出现的可能性
A级
已评估大样本人群*
数据来自多项随机对照试验或meta分析
建议该操作或治疗是有用的/有效的
有多项随机对照研究或meta分析证据
建议倾向于认为该操作或治疗是有用的/有效的
多项随机对照研究或meta分析得出了不一致的结论
建议该操作/治疗的作用/效果尚未完全确定
多项随机对照研究或meta分析的结论很不一致
该操作或治疗是无用的/无效的且可能是有害的
多项随机对照研究或meta分析的充分证据
B级
已评估有限人群*
数据来自一项随机研究或多项非随机研究
建议该操作或治疗是有用的/有效的
有一项随机研究或多项非随机研究证据
建议倾向于认为该操作或治疗是有用的/有效的
一项随机研究或多项非随机研究得出了不一致的结论
建议该操作/治疗的作用/效果尚未完全确定
一项随机研究或多项非随机研究得出了很不一致的结论
该操作或治疗是无用的/无效的且可能是有害的
一项随机研究或多项非随机研究证据
C级
已评估很有限的人群*
仅为专家意见、病例研究结论或医疗标准
建议该操作或治疗是有用的/有效的
仅为专家意见、病例研究结论或医疗标准
建议倾向于认为该操作或治疗是有用的/有效的
专家意见、病例研究结论或医疗标准存在不一致之处
该操作/治疗的作用/效果尚未完全确定
专家意见、病例研究结论或医疗标准有一定分歧
该操作或治疗是无用的/无效的且可能是有害的
仅有专家意见、病例研究结论或医疗标准支持
所提出建议的措辞†
应该采取，建议采取，有指征的，有用、有效或有益的
是合理的，很可能是有用的/有效的/有益的
很可能是有指征的
或许可以考虑，有可能是合理的，该操作/治疗的作用/效果不明确的/不确定的
III类-无益的：
该操作/治疗是不被推荐的，无指征的，无益的或无效的
III类-有害的：
该操作/治疗是潜在有害的，由于可能导致严重并发症或死亡是不应进行的。
关于效果比较建议的措辞†
和B治疗相比优先选择A治疗
和B治疗相比A治疗很可能是更有指征的
A治疗很可能优于B治疗
B级或C级推荐并不表示该推荐强度较弱。
指南中涉及的许多重要的临床问题没有相关的临床试验。
尽管缺乏临床试验证据，但对于一些临床问题可能存在明确的共识认为某种检测方法或治疗措施是有用的或有效的。
*可用的数据来自关于特定治疗/操作对不同亚组人群（如不同性别、年龄、糖尿病病史、心肌梗死病史、心力衰竭病史和应用阿司匹林病史等）效果的临床研究或注册研究.
†根据效果比较研究（仅指I类和IIa类建议，A级和B级证据）做出的关于效果比较的结论将直接列出参加比较的治疗技术。
2Alzheimer病和VCI的定义
2.1定义的演进
脑血管病危险因素及其临床表现相关的认知障碍的定义已经发生了很大变化，而痴呆定义的变化更大。
大约30年前，MID被用于描述多发卒中后的痴呆，也用于描述初次卒中后的认知障碍。
最近Vad一词被广泛应用，不考虑脑血管疾病的发病机制----缺血性疾病或出血性疾病，单发或多发性卒中所致的认知障碍均采用此概念。
由于脑血管疾病也可影响多种认知功能从而引起轻度认知障碍，一些学者提议采用轻度血管性认知功能障碍（vascularmildcognitiveimpairment，VaMCI）这一概念。
VaMCI即血管性因素所致的轻度认知障碍，用于包涵从正常到Alzheimer病的转化过程。
而VCI则进一步包括了脑血管疾病相关的不同程度的认知障碍，从痴呆到轻度认知障碍。
简而言之，VCI是一种综合征，这种综合征有临床卒中或亚临床血管性脑损伤的证据，且认知障碍至少累及一种认知功能。
最严重的VCI就是Vad。
2.2Vad的诊断标准
Vad的诊断标准非常重要，不仅作为临床医师的诊断工具，也用于人群研究中以确定发病率和患病率，识别相关危险因素和建立同质的队列以进行药物实验。
精神障碍诊断和统计手册和国际疾病分类标准均提供了VaD的诊断标准以进行疾病管理和动态观察。
美国国立神经系统疾病和卒中研究所与瑞士神经科学国际研究协会（NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke–AssociationInternationalepourlaRechercheetl'EnseignementenNeurosciences,NINDS–AIREN）和美国加利福尼亚Alzheimer疾病诊断治疗中心的Vad诊断标准则在相关研究中被采用以识别Vad的特有症状和体征。
最近还提出了识别皮质下Vad综合征的标准。
至今为止，所有血管疾病所致的认知障碍的诊断均基于以下两方面：
由神经心理测试检出的认知障碍（痴呆或VaMCI）和由神经影像学发现的与认知障碍相关的卒中或血管疾病病史。
然而，对于这两个方面的识别标准却有很大的差异。
我们提出了临床可行的痴呆和VaMCI分类方法（表2），并建议采用VCI一词来描述所有脑血管疾病相关的认知障碍，而不考虑脑血管病的发病机制（如心源性栓塞，动脉粥样硬化，缺血性卒中，出血性卒中或遗传性疾病所致的卒中）。
Vad的所有诊断标准对痴呆都有不同的定义，这使得相关研究的可靠性受到质疑。
基于记忆障碍诊断痴呆的标准来源于Alzheimer病，但该标准对于脑血管病引起的痴呆并不适用，因为脑血管病较少累及记忆相关结构（如颞叶内侧、丘脑），从而患者记忆功能相对完整。
所以记忆障碍并非诊断VCI或Vad所必需。
诊断Vad的另一个重点是确定脑血管疾病与认知症状的的关系。
为了准确诊断Vad，需要通过神经影像学来识别皮质或皮质下梗死或其他卒中病灶，且这些病灶与临床认知症状相关。
同时，考虑VCI相关的脑血管病的潜在病因（心源性或血管源性）对于识别特定的临床-病理相关关系也有一定意义。
虽然一些学者认为认知症状应在卒中后3月内出现，但事实并非总是如此，认知症状可能在卒中发生3个月以后才出现。
另外，部分VCI患者既往没有临床卒中史，且严重脑血管疾病只能通过神经影像学来证明。
最后，白质病变（WMLs）或脑白质疏松（有学者认为是小血管闭塞所致的脑白质密度降低）对于诊断伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandleukoencephalopathy，CADASIL）—见于相对年轻人群的一种遗传性VaD--也非常重要。
但流行病学研究显示，WML也可见于老年人或Alzheimer病患者。
因此，虽然在老年人中WMLs的诊断价值较小，但它是年轻的继发于脑血管病的认知障碍患者唯一的神经影像学表现。
例如，伴或不伴脑梗死的WML与自身免疫病（如系统性红斑狼疮，舍格伦病）患者的认知功能障碍和神经心理疾病相关。
2.3Vad的异质性
老年Vad患者可合并多种影响认知功能的脑和全身性疾病，尤其是Alzheimer病。
因此，通常很难确定认知障碍是由血管因素或潜在的Alzheimer病独立引起。
一些研究发现，Alzheimer病合并脑血管病的患者，Alzheimer病病理学改变较轻时即出现痴呆表现。
这种Alzheimer病和脑血管病病理学上的协同作用可能解释颞叶内侧萎缩（推测可能由Alzheimer病引起）患者与不伴颞叶内侧萎缩的患者相比，卒中后痴呆风险增加的现象，因为海马萎缩也可由血管因素引起。
这是临床诊断Vad的最大难点，因为Alzheimer病的临床表现可在卒中后才出现，而有Alzheimer病症状的患者在病程中也可发生卒中。
本指南建议使用“很可能”一词来描述比较明确的Vad，而当诊断不能完全确定或伴有可导致认知障碍的其它疾病时用“有可能”一词。
在下文中，我们将话题从Vad转移至认知障碍程度不太严重的VCI.
2.4轻度VCI
遗忘型MCI一直被用于描述有Alzheimer病风险的患者。
虽然最初遗忘型MCI仅指Alzheimer病的遗忘型，但进一步研究发现这些患者同时存在多个认知域的功能障碍。
因此，现在MCI的内涵更丰富，包括了遗忘型MCI和遗忘型MCI合并其它认知障碍，非遗忘型单一认知域功能障碍和非遗忘型多认知域功能障碍，由于流行病学研究发现病理学存在皮质下血管病变的患者存在执行功能障碍，所以建议VaMCI一词仅用于特指有执行功能障碍而记忆功能正常的患者。
然而，临床研究显示VaMCI患者也可表现出广泛的认知障碍，也可能同时存在记忆损害。
这些定义目前主要用于研究但也可在临床中用于疾病的初步分类。
2.5VaMCI的可逆性
一些研究发现部分MCI患者的认知功能可以恢复正常。
这些患者往往合并多种疾病（如抑郁、心衰、自身免疫系统紊乱），无论是否给予特定治疗，这些疾病可以自行好转。
无论脑血管疾病是否出现临床卒中，均与抑郁相关。
这是关于VaMCI的非常重要的话题，因为一些行为（如抑郁或抑郁症状）可能严重影响患者的日常活动和认知功能。
虽然这些症状（如抑郁）通过特定治疗可以恢复，随后患者的认知水平也会好转。
这意味着VaMCI有一定的可逆性。
VaMCI的另一种情况是卒中后认知功能好转。
一些患者卒中后即刻可出现认知障碍，其中部分患者认知功能的改善是卒中恢复过程的一部分。
2.6VCI的神经心理学评估
2006年的美国国立神经系统疾病和卒中研究所——加拿大卒中协会（NationalInstit
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