APIC 05原料药厂清洁验证指南40可接受标准.docx
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APIC05原料药厂清洁验证指南40可接受标准
APIC201405原料药厂清洁验证指南：
4.0可接受标准
4.0AcceptanceCriteria 可接受标准
4.1.Introduction 概述
Companiesmustdemonstrateduringvalidationthatthecleaningprocedureroutinelyemployedforapieceofequipmentlimitspotentialcarryovertoanacceptablelevel.Thatlimitestablishedmustbecalculatedbasedonsoundscientificrational.
公司在验证时要证明各设备日常所用的清洁程序能将带入下一产品的潜在残留限制在一个可以接受的水平。
所建立的限度必须进行科学合理的计算。
Thissectionprovidespracticalguidanceastohowthoseacceptancecriteriacanbecalculated.Itisimportantthatcompaniesevaluateallcasesindividually.Theremaybespecificinstanceswheretheproductmixintheequipmentrequiresfurtherconsideration.
本部分提供实用的指南，指导如何计算这些可接受标准。
公司对各案进行各案评估是非常重要的。
有时还需要考虑产品从哪步开始混入设备中。
TheacceptancecriteriapreferablyshouldbebasedontheAcceptableDailyExposure（ADE）calculationswheneverthisdataisavailable.TheAcceptableDailyExposuredefinesalimitatwhichapatientmaybeexposedeverydayforalifetimewithacceptablerisksrelatedtoadversehealtheffects.CalculationsofAcceptableDailyExposuresofAPI’sandintermediatesareusuallydonewithinvolvementofindustrialhygienistsandtoxicologists,whoreviewallavailabletoxicologyandclinicaldatatosetthelimits.Thejustificationofthecalculationshouldbedocumented.
如果可以获得可接受日暴露（ADE）值，最好依据其计算可接受标准。
可接受日暴露限度定义的是患者终身每天暴露于该浓度，但对健康的不良影响仍处于可接受风险水平。
原料药和中间体的ADE一般由企业的卫生学家和毒理学家来制订，他们会审核各种可以获得的毒性和临床数据来设定限度。
计算的合理性要进行记录。
InmanycasesOccupationalExposureLimits（OEL）willbedefinedforAPI’s,IntermediatesandIndustrialChemicalsbyIndustrialHygienistsandtoxicologistsandtheOELdataisthenusedtodefinecontainmentmeasuressuchthatoperatorsareadequatelyprotectedwhileworkingwiththechemicals.
在很多情况下，会由行业卫生学家和毒理学家对原料药、中间体和工业级化学品的职业暴露限度（OEL）值进行界定，这时应使用OEL数据来制订限制措施，例如，操作人员在操作化学物质时需要受到充分保护。
TheOELdatacanalsobeusedtocalculatetheADEforcleaningofequipment.
OEL数据也可以用于计算设备清洁的ADE值。
Incertaincaseswhereavailabilityofpharmacologicalortoxicologicaldataislimited,forexampleforchemicals,rawmaterials,intermediatesorAPI’sinearlyphaseclinicaltrials,cleaninglimitsbasedonfractionofclinicaldoses,LD50orgeneralcleaninglimitsmaybecalculated.Inthesecases,carcinogenic,genotoxicandpotencyeffectofthesestructuresshouldbeevaluatedbytoxicologists.
在特定情况下，如果药性或毒性数据有限，例如，化学物质、原料、中间体或处于早期临床试验的原料药，其清洁限度可以基于临床剂量、半数致死量或一般清洁限度来计算。
在这种情形下，需要有毒理学家对其结构的致癌性、基因毒性和效价影响进行评估。
Theacceptancecriteriaforequipmentcleaningshouldbebasedonvisuallycleanindryconditionsandananalyticallimit.
设备清洁的可接受标准应依据干燥状态下目视清洁及分析限度。
Unlikeinpharmaceuticalproduction,whereresiduesonthesurfaceofequipmentmaybe100%carriedovertothenextproduct,inAPIproductionthecarry-overriskismuchlowerfortechnicalandchemicalmanufacturingreasons.Thereforeallthefollowingexamplesforcalculatingthelimitscanbeadaptedtothesuitablesituationbyusingdifferentfactors.Acompetentchemistwithdetailedknowledgeabouttheequipmentandthechemicalprocessesandthepropertiesofthechemicalsinvolvedsuchassolubilityshouldjustifythisfactorbyevaluatingthespecificsituation.
在制剂生产中，设备表面残留会100%被带入下一产品，而在原料药生产中，由于技术和化学生产原因，带入风险要低很多。
因此，以下限度计算举例可以采用不同安全因子后用于适当的情形。
应有一名具备设备和化学工艺知识，知晓所涉及化学品特性，如溶解度的化学家对特定情形下应使用的安全系统进行评估。
4.2.MethodsofCalculatingAcceptanceCriteria 计算可接受标准的方法
4.2.1Acceptancecriteriausinghealth-baseddata 采用健康基础数据的可接受标准
TheMaximumAllowableCarryover（MACO）shouldbebasedupontheAcceptableDailyExposure（ADE）whenthisdataisavailable.TheprincipleofMACOcalculationisthatyoucalculateyouracceptablecarry-overofyourpreviousproduct,basedupontheADE,intoyournextproduct.
在可以获得可接受日暴露水平（ADE）值时，最大允许残留（MACO）应基于ADE计算。
MACO计算的原则是基于ADE值，计算你允许从你的上一个产品带入下一个产品中的残留量。
Procedure 程序
CalculatetheADE（AcceptableDailyExposure）accordingtothefollowingequationandusetheresultforthecalculationoftheMACO.
根据以下公式计算ADE值，将结果用于MACO值的计算：
MACO=
NOAEL×BW
UFc×MF×PK
FromtheADEnumber,aMACOcanbecalculatedaccordingto:
根据以下公式从ADE值计算MACO值：
MACO=
ADEprevious×MBSnext
TDDnext
MACO=
ADE上一产品×MBS下一产品
TDD下一产品
MACO
MaximumAllowableCarryover:
acceptabletransferredamountfromthepreviousproductintoyournextproduct（mg）
允许最大残留：
从上一产品带入下一产品的最大可接受量
ADE
AcceptableDailyExposure（mg/day）
可接受日暴露水平
NOAEL
NoObservedAdverseEffectLevel（mg/kg/day）
未观察到副反应的水平
BW
Istheweightofanaverageadult（e.g.70kg）
平均成人体重
UFc
CompositeUncertaintyFactor:
combinationoffactorswhichreflectstheinter-individualvariability,interspeciesdifferences,sub-chronic-to-chronicextrapolation,LOEL-to-NOELextrapolation,databasecompleteness.
组分不确定因子：
反映单个变量之间、不同品种差异、亚急性折算为急性外推、LOEL折算为NOEL外推、数据完整性等补偿因素的综合系数
MF
ModifyingFactor:
afactortoaddressuncertaintiesnotcoveredbytheotherfactors
修正因子：
用于表达未被其它因子覆盖的不确定因素
PK
PharmacokineticAdjustments
药动学调整
TDDnext
StandardTherapeuticDailyDoseforthenextproduct（mg/day）
下一产品的标准治疗日服用剂量
MBSnext
Minimumbatchsizeforthenextproduct（s）（whereMACOcanendup）（mg）
下一产品的最小批量（MACO全部带入其中）
ThedraftEMA/CHMP/CVMP/SWP/19430/2012makesreferencetothePermittedDailyExposure（PDE）.ThePDEusesthenoobservedeffectlevel（NOEL）insteadofthenoobservedadverseeffectlevel（NOAEL）usedintheADEcalculation.ThePDEmayalsobeusedasalternativetotheADEtocalculatetheMACO.
EMA/CHMP/CVMP/SWP/19430/2012草案中引用了允许日暴露（PDE）值。
PDE采用了无可见影响水平（NOEL）代替无可见不良反应水平（NOAEL）用于ADE的计算。
PDE值也可以用于代替ADE值来计算MACO值。
Insteadofcalculatingeachpotentialproductchangesituation,theworstcasescenariocanbechosen.ThenacasewithmostactiveAPI（lowestADE）ischosentoendupinthefollowingAPIwiththesmallestratioofbatchsizedividedwithTDD（MBS/TDDratio）.
可以选择最差情况方案来替代对每个可能的产品更换情况下的残留计算。
这时，可以选择活性最强的原料药（ADE最低）作为上一产品，选择批量TDD比值（MBS/TDD比值）最小的原料药作为后续产品。
IfOELdataisavailable,theADEcanbederivedfromtheOEL.
如果可以获得OEL值，则可以从OEL值计算ADE值。
4.2.2.AcceptancecriteriabasedonTherapeuticDailyDose 基于日治疗剂量的可接受标准
WhenlimitedtoxicitydataisavailableandtheTherapeuticDailyDose（TDD）isknown,thiscalculationmaybeused.ItisusedforfinalproductchangeoverAPIProcess—AtoAPIProcess—B.
如果可以获得有限毒性数据和日治疗剂量（TDD）值，可以采用本计算方式。
它可以用在原料药生产工艺A更换到原料药生产工艺B。
Procedure 程序
EstablishthelimitforMaximumAllowableCarryover（MACO）accordingtothefollowingequation.
根据以下公式建立允许最大残留（MACO）值：
MACO=
TDDprevious×MBSnext
SF×TDDnext
MACO=
TDD上一产品×MBS下一产品
SF×TDD下一产品
MACO
MaximumAllowanceCarryover:
acceptabletransferredamountfromthepreviousproductintoyournextproduct（mg）
允许最大残留：
从上一产品中可以接受转入下一产品的数量（mg）
TDDprevious
StandardTherapeuticDailyDoseoftheinvestigatedproduct（inthesamedosagefromasTDDnext）（mg/day）
所讨论的产品的日标准治疗剂量（以下一产品TDD计的同样剂量）（mg/day）
TDDnext
StandardTherapeuticDailyDoseforthenextproduct（mg/day）
下一产品的日标准治疗剂量（mg/day）
MBSnext
Minimumbatchsizeforthenextproduct（s）（whereMACOcanendup（mg）
下一产品的最小批量（MACO会携入的产品）（mg）
SF
Safetyfactor（normally1000isusedincalculationsbasedonTDD）.
安全系数（一般基于TDD值采用1000来计算）
4.2.3.AcceptancecriteriabasedonLD50 基于半致死量的可接受标准
Incaseswherenootherdataisavailable（e.g.ADE,OEL,TDD,…）andonlyLD50dataisavailable（e.g.chemicals,intermediates,detergents,…）,theMACOcanbebaseduponLD50data.
如果没办法获得其它数据（例如，ADE、OEL、TDD等值），只能获得半数致死量数据（例如化学物质、中间体、清洁剂……），MACO可以基于半数致死量数据来计算。
Procedure 程序
CalculatethesocalledNOELnumber（NoObservableEffectLevel）accordingtothefollowingequationandusetheresultfortheestablishmentofMACO（See[3]oepage53-forreference）.
根据以下公式，计算NOEL值（无可见影响水平），用于建立MACO值（参见第53页的【3】部分，供参考）
NOEL=
LD50×BW
2000
FromtheNOELnumberaMACOcanbecalculatedaccordingto:
从NOEL值，用以下公式计算MACO值：
MACO=
NOELprevious×MBSnext
SFnext×TDDnext
MACO=
NOEL上一产品×MBS下一产品
SF下一产品×TDD下一产品
MACO
MaximumAllowanceCarryover:
acceptabletransferredamountfromthepreviousproductintoyournextproduct（mg）
允许最大残留：
从上一产品中可以接受转入下一产品的数量（mg）
NOELprevious
NoObservedEffectLevel（mg/day）
无可见影响水平（mg/day）
LD50
LethalDose50inmg/kganimal.Theidentificationoftheanimal（mouse,ratetc.）andthewayofentry（IV,oraletc.）isimportant（mg/kg）
50%的动物致死量，单位mg/kg。
动物种类（大鼠、小鼠等）和摄入途径（注射、口服等）也很重要（mg/kg）
BW
Istheweightofanaverageadult（e.g.70kg）（kg）
成年人平均体重（例如70kg）（kg）
2000
2000isanempiricalconstant
经验常数
TDDnext
StandardTherapeuticDailyDoseforthenextproduct（mg/day）
下一产品的日标准治疗剂量（mg/day）
MBSnext
Minimumbatchsizeforthenextproduct（s）（whereMACOcanendup）
下一产品的最小批量（MACO会携入的产品）（mg）
SFnext
Safetyfactor
安全系数
Thesafetyfactor（SF）variesdependingontherouteofadministration（seebelow）.Generallyafactorof200isemployedwhenmanufacturingAPIstobeadministeredinoraldosageforms.
安全系数（SF）根据摄入途径不同而不同（见下）。
一般系数200用于口服剂型原料药生产。
Safetyfactors:
安全系数
Topicals10–100 局部给药
Oralproducts100–1000 口服给药
Parenterals1000–10000 注射给药
4.2.4GeneralLimitasacceptancecriteria 可接受标准的一般限度
IfMACOcalculationsresultinunacceptablyhighorirrelevantcarryoverfigures,ortoxicologicaldataforintermediatesarenotknown,theapproachofagenerallimitmaybesuitable.Companiesmaychoosetohavesuchanupperlimitasapolicy.Thegenerallimitisoftensetasanupperlimitforthemaximumconcentration（MAXCONC）ofacontaminatingsubstanceinasubsequentbatch.
如果MACO计算结果太高，不能接受，或者与带入数字不相关，或中间体毒性数据未知，则适用通用限度方法。
公司可以选择例如一个最高限度作为原则。
通用限度一般设定为一种污染物质在后续批次中最大浓度上限（MAXCONC）。
Procedure 程序
EstablishMACOppm,basedonagenerallimit,usingthefollowingequations.
利用以下公式，基于一个通用限度建立MACO限度，ppm为单位。
MACOppm = MAXCONC x MBS
MACOppm
MaximumAllowableCarryover:
acceptabletransferredamountfromtheinvestigatedprodu
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