最新铁死亡在肺部疾病中的研究.docx

最新铁死亡在肺部疾病中的研究.docx

《最新铁死亡在肺部疾病中的研究.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《最新铁死亡在肺部疾病中的研究.docx（6页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

最新铁死亡在肺部疾病中的研究

最新：

铁死亡在肺部疾病中的研究

摘要

铁死亡是一种程序性细胞死亡方式，呈铁依赖性，以细胞内脂质过氧化物堆积过多为特征。

近年来，越来越多的医学领域已经发现铁死亡的存在。

铁死亡与许多肺部疾病相关，如肺癌、慢性阻塞性肺疾病及肺纤维化等。

随着铁死亡在肺部疾病中的研究不断增加及深入，铁死亡在肺部疾病中的作用机制也得到极大关注。

本文就铁死亡的发生机制及其与肺部疾病的研究进展进行综述。

细胞死亡是细胞生命的终点，传统的细胞死亡方式主要有非程序性细胞死亡和程序性细胞死亡。

随着分子生物学研究的深入，自噬、铁死亡等新的程序性细胞死亡方式被不断发现。

其中，铁死亡是在铁离子过饱和的条件下，使细胞内脂质过氧化物累积从而引起细胞的死亡。

近年研究发现，铁死亡与多种疾病的发生密切相关，包括神经系统病变、缺血再灌注损伤以及脓毒血症等。

铁死亡是一种铁依赖性调节细胞死亡形式，可能在肺部疾病的发病机制和病理方面发挥重要作用。

非小细胞肺癌中，铁死亡已被发现可以抑制癌细胞的增殖，对肺癌的治疗产生协同作用。

随后多篇文献报道，铁死亡与各种肺部疾病具有相关性，这为各种肺部疾病制定个体化治疗方案提供了新思路。

1　铁死亡的发现

2003年，Dolma等在筛选各种化合物对肿瘤细胞杀伤作用的过程中，发现化合物erastin可以使RAS突变的肿瘤细胞以不同于传统细胞死亡方式的形式死亡[1]。

2008年，Stockwell等发现2种新的化合物RSL3、RSL5与erastin具有相同的作用[2]。

2012年，Dixon等[3]定义了这种新的细胞死亡方式并将其命名为铁死亡。

一旦发生铁死亡，细胞的超微结构变为特征性的线粒体萎缩、线粒体脊减少甚至消失、细胞核形态正常，但缺乏染色质凝集；电镜下观察到胞内线粒体变小、膜密度增高[4]。

由此发现，铁死亡不仅在细胞形态上不同于细胞凋亡、自噬、坏死等其他形式的细胞死亡，而且在发生机制上也有所不同，主要体现在发生铁死亡的细胞质中存在铁代谢异常、脂质过氧化物增多等特征，并可被铁螯合剂所抑制[2]。

2　铁死亡的发生机制

铁死亡的本质实际是在Fe2＋的作用下使细胞内脂质过氧化物代谢障碍，细胞内氧化还原平衡遭到破坏，攻击生物大分子，诱发细胞的死亡。

图片

2.1　铁超载

铁是人体所必需的微量元素，参与铁硫簇化合物的合成，具有氧化还原的功能，可以调节细胞的增殖与死亡[5]。

血液中的Fe3＋结合细胞膜上转铁蛋白后识别转铁蛋白相关受体，向细胞内输入Fe3＋。

进入细胞的Fe3＋在铁还原酶的作用下生成Fe2＋，Fe2＋被储存在细胞内不稳定的铁池中[6]。

多余的Fe2＋一部分可以与铁蛋白结合组成复合物，另一部分可以通过铁转运蛋白从细胞中排出后，被一种含有H型亚基的蛋白氧化为Fe3＋，与血中转铁蛋白相结合以转运到别的组织，使正常人体内铁代谢处于平衡状态[7]。

铁代谢功能障碍与铁死亡密切相关。

抑制铁蛋白降解后，铁死亡诱导剂诱导的细胞内自由铁水平以及铁死亡都明显低于对照组，表明铁蛋白可以通过维持铁代谢平衡抑制铁死亡[8]。

铁蛋白减少可促进Fe2＋大量释放，铁超载通过Fenton反应促进细胞内活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）的产生，过量的ROS可与细胞膜发生脂质过氧化反应，过多的脂质过氧化物沉积促使细胞发生铁死亡[7,9]。

因此，细胞内铁含量对细胞维持稳态平衡发挥重要作用[10]。

2.2　脂质过氧化物沉积

在铁超载的条件下，脂质过氧化物过量是铁死亡的最终执行者。

谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathioneperoxidase4，GPX4）是一种抗氧化剂，在谷胱甘肽（glutathione，GSH）的辅助下，可催化脂质过氧化物还原为无毒的醇，避免细胞发生铁死亡[11]。

Wenzel等[12]实验证明，在敲除GPX4基因的小鼠模型中可观察到脂质过氧化物堆积，突出GPX4在保护细胞免受脂质过氧化物损害方面的重要作用。

此外，在前脑和肾脏中特异性敲除GPX4，已被报道可出现与铁死亡相关的病理表型。

因此，GPX4是铁死亡的关键调控因子。

GPX4的消耗或灭活会导致细胞内脂质过氧化物沉积，触发铁死亡。

GPX4的活性中心含有硒半胱氨（Sec），它通过特定的SectRNA转运才能进入GPX4发挥作用。

SectRNA的成熟需要在特定的腺嘌呤位点发生异戊烯化修饰，负责修饰的异戊烯基转移酶以异戊烯焦磷酸为供体，而异戊烯焦磷酸是甲羟戊酸途径通路的重要产物[13,14]。

因此，甲羟戊酸途径通路抑制剂如他汀类药物可直接影响异戊烯焦磷酸的合成，进而调节GPX4的活性，使脂质过氧化物沉积诱导铁死亡。

由于GSH是GPX4进行抗氧化反应必要的辅助因子，所以对GSH的调节也是铁死亡的重要机制[15]。

胱氨酸是GSH生成的关键物质。

SystemXc-是一种存在于磷脂双分子层的谷氨酸-胱氨酸反向转运体，由轻链亚基SLC7A11与重链亚基SLC3A2组成，可介导细胞外胱氨酸输入、细胞内谷氨酸输出，从而促进细胞内GSH的合成，保护细胞免受氧化应激的损伤[16]。

因此，抑制SystemXc-可以减少GSH的生成，间接减弱GPX4的作用，增加脂质过氧化物沉积引发铁死亡。

2.3　铁死亡的诱导剂与抑制剂

铁死亡的诱导剂可通过直接或间接抑制GPX4的通路产生作用。

铁死亡诱导剂Erastin一方面通过腺苷酸活化蛋白激酶使BECN1磷酸化，抑制SystemXc-的轻链亚基SLC7A11间接作用于GPX4导致铁死亡，另一方面还可以关闭线粒体膜通道2、3，减少NADH氧化，使NADPH生成下降，减少对GSH供氢使其生成减少，触发铁死亡[17,18]。

此外，丁硫氨酸亚砜胺能够抑制GSH合成过程中的限速酶，使GSH减少并抑制其活性，影响GPX4的作用，诱发铁死亡。

自噬、坏死、凋亡这些经典的细胞死亡方式的抑制剂如zVAD-fmk、necrostatin-1、氯喹等都对铁死亡无效，而铁螯合剂DFO对细胞内铁的消耗或ROS抑制剂ferrostatin-1抑制ROS的产生可以抑制铁死亡[19]。

因此，抑制铁离子过度释放、维持细胞内氧化还原的平衡，减少ROS的产生可以抑制铁死亡[4]。

根据多篇文献报道，除了上述物质，铁死亡的诱导剂还有RSL3、FINO2、FIN56，抑制剂还有HSPB1、liproxstatin-1、FSP1等[2,20,21]。

更多与铁死亡相关的物质还有待探究。

3　铁死亡与肺部疾病

铁死亡在肺部疾病中的作用及发生机制引发越来越多的研究。

针对不同的肺部疾病，通过诱导和抑制铁死亡可以干预疾病的发展进程。

图片

3.1　铁死亡与肺癌的关系

肺癌是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。

抑癌基因p53的基因突变与肺癌的发生关系紧密[22]。

而p53可促进癌细胞产生铁死亡[2]，即突变的p53可抑制铁死亡在肺癌发生中的作用，使癌细胞避免铁死亡。

在肺癌的发生过程中，已发现肺癌组织高表达铁蛋白[23]，但肺癌细胞是否通过此种方式来避免铁死亡对其伤害尚需深入研究。

肺癌一般分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占据肺癌的85%[24]。

随着临床应用化疗药物治疗非小细胞肺癌患者的日益增多，非小细胞肺癌的耐药性不可避免地出现。

近来研究发现铁死亡诱导剂Erastin与化疗药物顺铂联合应用比单独应用顺铂治疗非小细胞肺癌的效果更好[25,26]。

然而其中的作用机制还未明了，其他化疗药物是否也能通过相同的机制诱导癌细胞铁死亡发挥抗癌作用仍需研究。

此外，肺腺癌细胞的存活依赖于肺组织高氧和高水平的铁硫簇生物合成酶NFS-1的作用[27]。

体外实验中抑制NFS-1引起的铁饥饿反应与抑制GPX4协同作用，可触发铁死亡，减缓肺癌组织的生长[28]。

未来可研发临床药物在人体内阻断NFS-1发挥治疗作用。

除化疗药物，铁死亡也能增敏放疗对于肺癌的治疗效果，靶向治疗药物索拉菲尼可通过抑制SystemXc-诱导肺癌癌细胞铁死亡，而针对肺癌的免疫治疗是否与铁死亡相关尚缺乏更明确的证据[29,30]。

因此，铁死亡在抑制肺癌细胞增殖中发挥重要作用，深入研究铁死亡通路的分子机制，为肺癌的治疗和新药的研发提供新的途径。

3.2　铁死亡与COPD的关系

COPD是一种以持续性气流受限为特征的呼吸道疾病[31]。

吸烟是引起COPD发病的主要危险因素之一[32]。

Yoshida等[33]报道，吸烟可以诱导COPD小鼠模型的支气管上皮细胞铁死亡。

与非吸烟者相比，吸烟者的肺泡灌洗液中有更多的铁和铁蛋白。

给予香烟烟雾提取物刺激支气管上皮细胞24h后，其GSH浓度明显下降。

COPD的发病机制与肺内铁稳态失衡和GPX4消耗引起的铁死亡相关已被证实。

随着研究的深入，由核受体共刺激因子4介导的铁自噬被发现可以促进支气管上皮细胞的铁死亡。

铁自噬是铁蛋白通过核受体共刺激因子4介导被递送至自噬小体，被铁蛋白噬菌体吞噬降解为游离铁，以此调节细胞内铁代谢[8]。

香烟烟雾刺激物可诱导支气管上皮细胞产生铁自噬，释放的铁离子通过Fenton反应促进脂质过氧化物的沉积[33]。

过量的脂质过氧化物在GPX4活性和含量降低时，可在细胞内堆积造成细胞铁死亡。

铁死亡促使支气管上皮细胞释放损伤相关的分子模式和促炎细胞因子，形成坏死性炎症循环，导致与COPD相关病理气道重塑和肺气肿的发生。

此外，通过内质网应激和缺氧诱导的线粒体动态平衡的紊乱可能也是引起支气管上皮细胞铁死亡的原因之一[34]。

铁死亡在COPD的发生中起重要作用，但其中的分子机制未明。

铁死亡释放的损伤相关的分子模式具体有哪些物质，这些物质怎样引起气道重塑和肺气肿，抑制铁死亡是否可以延缓COPD的发生发展都需进一步研究。

综上，进一步阐明铁死亡在COPD发病机制中的作用，对于COPD患者的治疗和预防具有重要意义。

3.3　铁死亡与放射性肺纤维化的关系

肺纤维化是成纤维细胞增殖及细胞外基质大量聚集，并伴炎症损伤、组织结构破坏的一大类肺部疾病的终末期改变[35,36]。

其中放射性肺纤维化是胸部肿瘤患者放疗的晚期并发症，临床表现为气急、刺激性干咳和胸痛等，严重影响患者生存质量，如何有效地防止放射性肺纤维化的发生是值得探索的问题。

Li等[37]实验证明在放射性肺纤维化小鼠动物模型中，使用铁死亡抑制剂liproxstatin-1后，辐照组肺组织GPX4水平明显升高，进一步研究发现铁死亡抑制剂liproxstatin-1可以通过激活Nrf2通路下调转化生长因子β1来减轻放射性肺纤维化的炎症反应。

因此，铁死亡在放射性肺纤维化的发病机制中起作用，抑制铁死亡可保护呼吸道减轻炎症损伤。

此外，有文献报道辐射可以产生脂质过氧化物[38]。

辐射可能导致放射性肺纤维化小鼠支气管上皮细胞的铁死亡，铁死亡抑制剂对放射性肺纤维化有部分治疗作用。

肺纤维化的发病机制中存在氧化与抗氧化失衡、GSH减少、ROS增强、GPX4活性和表达降低，这些变化会引起α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白过表达，导致肌成纤维细胞的分化[37,39]。

可见，铁死亡与肺纤维化发病机制存在潜在关系。

除放射性肺纤维化以外，其他类型的肺纤维化中铁死亡通过什么方式参与其发病机制还需进一步研究。

抑制铁死亡可能会成为未来治疗肺纤维化的新靶点。

4　小结与展望

目前，铁死亡作为一种新型的细胞死亡方式，与肺部疾病相关的研究较少。

未来我们需要不断探索，进一步探明铁死亡涉及的通道和机制，更全面地研究铁死亡与肺部疾病的关系。

无论是肺癌、COPD还是肺纤维化，铁死亡均在这些疾病的发病中具有重要作用，使我们对这些疾病的发病机制和治疗有更新的认识。

另外，其他机制如非编码RNA是否对铁死亡进行调控值得进一步研究。