心血管药物治疗学.docx
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心血管药物治疗学
心血管药物治疗学
心血管药物治疗学
长海医院心内科郑兴
2002-9-3
第一部分高血压药物治疗学
导致心血管死亡的事件链
•对高危和极高危患者应立即开始药物治疗;
•对中危患者可观察数周;
•对低危患者进行较长一段时间的观察。
降压目标值
降压目标值
•一般高血压病人(无TOD、无DM)<140/90mmHg
•糖尿病<130/80mmHg
•蛋白尿<1g/d<130/80mmHg
•蛋白尿>1g/d<125/75mmHg
AHA/ACCSecondarypreventionforcoronaryandothervasculardiseases(2001)
目标(mmHg)
血压控制:
<140/90
如果心力衰竭或肾功能不全<130/85
如果糖尿病<130/80
降压药的选择
•能够降低心血管和肾脏病所致的死亡率和病残率
•利尿剂、倍他阻滞剂、和ACEI和ARB已在临床试验中被证实能降低死亡率和病残率
•CCB在没有蛋白尿的老年高血压中被证实能降低死亡率和病残率
心血管疾病
•高血压促进动脉粥样硬化的进展,使心血管事件率增加2-3倍
•高血压伴有心绞痛的病人,避免扩血管药如心痛定(短效)和肼苯达嗪,可增加心率和收缩力,诱发心绞痛
一、降压治疗特点
根据作用机制,目前常用的一线降压药分为
•利尿剂
•β阻滞剂
•α阻滞剂
•钙拮抗剂(CCB)
•血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)
•血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)。
二、降压药物治疗
(一)利尿剂
•机理:
减低血容量CO血压
•作用:
减压缓和,2~3周达高峰
•适用于:
轻中度高血压;
老年收缩期高血压
高血压合并心力衰竭
•用法:
单用或合用
•副作用:
噻嗪类:
低钾;血糖、尿酸、胆固醇
保钾利尿剂:
高钾;不宜与ACEI合用;肾衰禁用
速尿:
低血钾、低血压
吲达帕胺:
副作用少;有利尿和扩血管作用
利尿剂
•降压作用起效较平稳缓慢,持续时间相对较长
•在盐敏感性高血压、合并肥胖或糖尿病、更年期女性和老年人高血压患者有较强降压效应
•利尿剂减少血容量能有效地降低这类患者血压,并减轻体重
•一些难治性高血压不少是未使用利尿剂
•各种利尿剂的降压疗效相仿
利尿剂副作用机理
利尿剂副作用:
•低钾血症
•影响血脂、血糖、血尿酸代谢(大剂量时)
•长期大剂量治疗虽然减少脑卒中发生率,但不能减少冠心病事件,而且容易发生猝死。
•推荐使用小剂量,双克每天剂量不超过25mg。
二、降压药物治疗
(二)β阻滞剂
•机理:
减低心排量、抑制肾素、减少交感神经突触前膜释放
神经递质血压
但可使α受体作用相对加强周围血管阻力不利降压
•作用:
减压缓和,1~2周内起作用
•适用于:
轻中度高血压;
心率较快的中青年患者
并有心绞痛、心肌梗死后的高血压患者
•用法:
单用或合用
•副作用:
引起血脂升高、低血糖、末梢循环障碍、乏力及气管痉挛
抑制心肌收缩力和引起传导阻滞
二、降压药物治疗
(二)β阻滞剂
•慎用或禁用:
充血性心力衰竭、支气管哮喘、糖尿病、SSS、AVB、
外周动脉疾病;不宜与异搏停合用
•制剂:
心得安10~20mg2-3/d
倍他乐克25~50mg2/d
阿替洛尔50~100mg1/d
比索洛尔5~10mg1/d
卡维地洛12.5~25mg1/d
拉贝洛尔100mg2-3/d
β阻滞剂
•β阻滞剂降压作用起效较迅速、强力,持续时间各种β阻滞剂有差异
•主要用于交感活性增强,静息心率较快的中、青年高血压或合并心绞痛患者
•在老年人高血压疗效较差
•各种β阻滞剂的药理学和药代动力学情况相差较大
•临床上治疗高血压宜使用选择性β阻滞剂,
β阻滞剂
•降低静息血压,
•能抑制体力应激和运动状态下血压急剧升高
•在交感活性较低的夜间降压作用很小
β阻滞剂
•副作用:
心动过缓,传导阻滞
影响生活质量
•糖尿病非禁忌证(UKPDS),但慎用(增加胰岛素抵抗并掩盖和延长低糖血症)
•突然停药可导致撤药综合征
倍他阻滞剂
•无内原性交感活性的BB仍然是一级和二级心血管保护最有效的药物,对高血压伴有心绞痛治疗最合适。
•BB减慢心率,降低收缩力,可减少心肌氧耗
•作为一级预防,BB降低高血压病人的心血管病和总死亡率
•对心梗后病人,BB限制心梗面积,抑制室性心律失常、减少心绞痛和再梗塞及猝死率,改善成活率
•更为重要是,不管左心功能严重程度如何,都可用BB。
但最好在ACEI先用。
二、降压药物治疗
(三)α阻滞剂
•降压作用起效较迅速强力,除长效制剂外持续时间一般较短
•主要用于高血压急症或顽固性高血压的联合治疗,长效制剂如doxazosin睡前服用对控制清晨血压急剧升高有益。
•优点:
改善胰岛素抵抗
•主要缺点:
是首剂体位性低血压现象。
在肥胖、2型糖尿病患者由于体液容量增高,有可
能使心力衰竭发生率增加(ALLHAT)
二、降压药物治疗
α受体拮抗剂
制剂:
哌唑嗪0.5~2mg3/d
特拉唑嗪0.5~6mg3/d
二、降压药物治疗
(四)钙通道阻滞剂
•机理:
抑制平滑肌钙内流平滑肌松弛
抑制钙离子L通道抑制心肌钙内流心肌收缩力血压
•作用:
降压迅速、稳定
•适用于:
中、重度高血压;
老年人收缩期高血压
•用法:
单用或合用
•副作用:
维拉帕米,地尔硫坐:
抑制心肌收缩和自律性及传导性
二氢吡啶:
血管扩张交感N兴奋:
心率快、充血、水肿
二、降压药物治疗
(四)钙通道阻滞剂
•制剂:
维拉帕米4~80mg2-3/d;缓释片:
240mg1/d
Diltiazem30mg3/d;缓释片:
90~200mg1/d
硝苯地平:
5~20mg3/d缓释片:
30~60mg1/d
尼卡地平40mg2/d
尼群地平10mg2/d
非洛地平2.5~10mg1/d
氨氯地平5~10mg1/d
拉西地平4~6mg1/d
钙拮抗剂
•降压作用起效迅速而强力,长效制剂具有较高的降压谷峰比值和较长的持续作用时间,
•在中、重型高血压和老年人高血压具有较好的疗效。
•优点:
♣在高盐摄入患者也有降压疗效;
♣类固醇类消炎解痛药物不影响降压效应;
♣较少有治疗禁忌证
♣对血脂、血糖等代谢无明显影响
♣长效制剂的降压谷峰比值无剂量依赖性
♣长期控制血压的能力和服药依从性较好。
•主要缺点:
是开始治疗阶段有反射性交感活性增强。
快作用短效硝苯地平的缺点
CCB治疗心绞痛的机制
钙拮抗剂
•对BB或ACEI不能控制的心绞痛或高血压,或不能耐受BB的病人可用CCB
•Verapamil可替代倍他洛克,但如两药合用要十分小心
•副作用包括明显低血压、有症状的心动过缓和传导阻滞。
发生率大约10-15%,主要在65岁以上老人。
•长效CCB可用于降压,但不降低缺血性心衰所致的死亡
二、降压药物治疗
(五)ACE抑制剂
•机理:
抑制AGII生成
ACEI抑制激肽酶缓激肽降解
•作用:
降压缓慢、稳定
•适用于:
轻、中、重度高血压;
伴有心力衰竭、左室肥厚、MI后、糖尿病者更好
•用法:
单用或合用
•副作用:
高血钾干咳(10~20%〕
•禁用:
高血钾、孕妇、肾动脉狭窄
缓激肽对ACEI降压作用中的重要性
•ACEI与AIIA比,降压作用相同,但ACEI明显改善超重高血压患者的胰岛素敏感性
•ACEI降低血浆纤维蛋白原水平
(培哚普利-53.4mg/dl,氯沙坦-16.8mg/dl)
ACEI的降压机理
•抑制循环中肾素-血管紧张素系统
•抑制组织和血管中肾素-血管紧张素系统
•其他
减少神经末梢NE的释放
减少内皮细胞形成内皮素
增加缓激肽和扩血管前列腺素合成
醛固酮分泌减少和/或肾血流增加,以减少
钠潴留
组织RAS的意义
•血压的降低与组织RAS的抑制相关性比循环强
•ACEI对组织RAS的抑制在降压中起重要作用
•组织RAS在疾病的慢性过程中对脏器损害,
组织RAS抑制则提供脏器保护
•对组织RAS的抑制作用差,则降压作用和脏器保护作用均差
ACEI的作用
低AngII可降低
血压
心肌损害
左心室质量
去甲肾上腺素
平滑肌增生
内皮细胞内皮素生成
PAI-1(sohighertPA)
血小板聚集
高浓度缓激肽
增加血管扩张
(NO,PGI-2,BK)
降低血小板黏附(NO)
降低平滑肌细胞增生(NO)
改善胰岛素抵抗
降低纤维蛋白原水平
ACEI
•降压作用起效缓慢,逐渐增强,在3—4周时才达最大作用
•限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强
•在肥胖、糖尿病和心脏、肾脏靶器官受损的高血压患者具有相对较好的疗效
•主要缺点:
刺激性干咳
降压谷峰比值<50%
非类固醇类消炎解痛药物可明显减弱ACEI的降压作用
•妊娠妇女、肾动脉狭窄患者禁用
•血肌酐超过3mg/dl患者使用需谨慎
Thefoursitesofactionofinhibitorsoftherenin-angiotensinsystem
ACEI作用环节
(五)ACEI
1.常用制剂
(1)第一代卡托普利(含巯基)
(开博通)12.5mg
(2)第二代依那普利(悦宁定)10mg
(3)第三代苯那普利(洛汀新)10mg、
福辛普利(蒙诺)10mg、
西拉普利(一平苏)2.5mg、
赖诺普利(捷赐瑞)10mg、
培多普利(雅施达)4mg
(五)ACEI2
•2.适应症
(1)左室肥厚
(2)心力衰竭
(3)心肌梗塞后
(4)糖尿病肾病
(五)ACEI3
3.不良反应:
(1)初用时可能有低血压反应
(2)缓激肽聚积,可致干咳
(3)过敏反应
(4)高钾
(五)ACEI4
4.禁忌症
妊娠、
高钾血症、
双侧肾动脉狭窄
ACEI
•ACEI是AMI后左心功能不全的标准治疗
•HOPE研究证实,雷米普利较安慰剂减低CVD22%
•ACEI对高危病人可作为一级和二级预防
•对不能耐受BB的病人可作为一线用药
二、降压药物治疗
(六)血管紧张素II拮抗剂(AIIA,ARB)
ACEinhibitorshavedualvasodilatoryactions
SchematicrepresentationofapossiblemechanismofactionoftheAT1receptorantagonist
ARB
•降压作用起效缓慢,平稳增强,一般在6/8周时才达最大作用
•限制钠盐摄人或合并使用利尿剂可使起效迅速和作用增强,
•除了氯沙坦外,多数ARB随剂量增大降压作用增强,
•治疗剂量窗较宽,有较高的降压谷峰比值并且非剂量依赖性
•不良反应很少,长期服药依从性较好。
•治疗对象和禁忌证方面与ACEI相同,但ARB不是ACEI不良反应的替换药,
•在抗高血压治疗上具有独特的治疗特点和地位。
ARB与ACEI的区别
ARBACEI
•作用在受体水平
•同时阻断经典和非经典途径
•增强AT2受体的作用
•对其它因素无影响
•不良反应极少
•Scr<5mg/min
•Ccr>10ml/min
•作用在转换酶水平
•只阻断经典途径,存在逃逸现象
•不影响AT2受体作用
•阻断缓激肽灭活
•干咳、血管性水肿
•Scr<3mg/min
•Ccr>30ml/min
ARB制剂
•氯沙坦(科素亚)50mg1/d
•颉沙坦(代文)80mg1/d
•伊贝沙坦150mg1/d
•替米沙坦80mg1/d
ARB副作用
•高血钾
•肌酐水平升高和肾功能恶化
降压药物治疗原则
•最小剂量开始使用。
•.合理的联合用药。
有效的联合用药组合有:
利尿剂和β阻滞剂、利尿剂和ACE抑制剂(或血管紧张素Ⅱ拮抗剂)、钙拮抗剂和β阻滞剂、钙拮抗剂和ACE抑制剂、α阻滞剂和β阻滞剂。
•如疗效很差,或耐受性差,可换另一类型药物。
•使用一天一次具用24小时降压疗效的长效药物。
TreatmentofHypertensionand
KidneyDisease/Diabetes
目标血压:
130/80mmHg(NKF、ADA)
•DM所致肾脏病和心血管病危险在血压为127/83mmHg时即开始增高
•有很强的证据表明。
ACEI和ARB是治疗DM和/或肾病的高血压患者最重要的药物,他们不仅能够降低ESRD或肌酐翻倍的危险,还可以减少蛋白尿
•白蛋白尿对DM患者是心血管和肾脏病的一个独立危险因素。
•因此,对所有DM病人,不管是否合并高血压都应监测尿白蛋白,如图
Recommendedalgorithminscreeningformicroalbuminuria
依据循证医学选择抗高血压药物
•在明显蛋白尿的2型DM患者中,只有ARB被证明能降低进展到ESRD和肌酐翻倍的危险性。
•ACEI和ARB可能减少微量白蛋白尿,在某些病人可使微量白蛋白尿消失。
•只有ACEI被证明能使DM患者的心血管事件率减少,不管是否存在微量白蛋白尿。
•在高血压伴有DM或肾病的病人,只有在ACEI或ARB用后,血压控制不理想,才可考虑用DHCCBs
Controllinghypertensioninpatientswithtype2diabetesmellitus.Circulation.2002;105:
2458
DM患者CCBs不是首选
•在糖尿病合适血压控制(ABCD)试验中,依那普利组较尼索地平组致死和非致死的心梗发生率明显低。
•依贝沙坦糖尿病肾病试验(IDNT),和非洲-美国人肾脏病研究(AASK)证实,在肾功能不全和蛋白尿的病人中,氨洛地平组较ACEI或ARB治疗组的肾脏的预后差
AngiotensinIIPlaysaCentralRolein
OrganDamage
RENAAL
PrimaryComponents
LIFE:
首要综合终点
中风
LIFE:
心肌梗塞和心血管原因死亡
LIFE:
LVH自基线的逆转情况
LIFE:
新诊断糖尿病
LIFE:
PrimaryCompositeEndpoint–
DiabetesSubgroup
LIFE:
TotalMortality–DiabetesSubgroup
LIFEPrimaryCompositeEndpoint
inSubgroup:
PatientswithoutLVH*(n=662)
LIFE:
ReductioninCVMorbidityandMortality(%)
LIFE:
结论
•LIIFE中,氯沙坦与另一个活性对照药物阿替洛尔相比,是唯一一个显示出具有更强的减少心血管患病和死亡*综合危险性方面益处的降压药物
•氯沙坦在心血管患病率和死亡率*方面相比阿替洛尔更优越的作用是:
–超越血压控制以外的益处
–只能部分用LVH的进一步逆转加以解释
–可能与特殊的分子结构有关
第二部分,心力衰竭的药物治疗
心力衰竭的预防
心力衰竭一般治疗
瓣膜性心脏病心力衰竭
心力衰竭的药物治疗
心力衰竭的药物治疗
ReasonstogivediureticsinCHF
•Inoedema
•Todecreaseraisedpre-loadandafterload
•Toreduceintracardiacvoluminasyptomaticventiculardysfunctionandthusdevreasewallstress
•Toreducepulmonaryarterypressureatexercise
•Topreventdeteriorationbysaltandwaterretention
•Toincreasestrokevolumeafterchronicuse
•Tomakethepatientfeelbetter(lessdyspnoea)
心力衰竭时利尿剂的应用要点
心力衰竭时利尿剂的应用要点
二、ACE抑制剂
ACEI作用机制
•2个机制:
(1)抑制RA5。
(2)作用于激肽酶II,抑制缓激肽的降解,提高缓激肽水平。
•ACEI不仅抑制循环的RAS,而且也抑制组织的RAS
•缓激肤降解减少可引起扩血管的前列腺素生成增多和抗增生的效果。
•ACEI的有益作用至少部分是由缓激肽所致
(一)临床试验结果
•已有39个应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的临床试验(8308例心力衰竭,1361例死亡),不包括心肌梗死后患者。
所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭,LVEF<45%,在利尿剂基础上加用ACE抑制剂,并用或不用地高辛。
结果都能改善临床症状,对轻、中、重度心力衰竭均有效,亦包括妇女、老人和不同病因的患者,使死亡的危险性下降24%(95%可信限13%—33%)。
亚组分析进一步表明ACE抑制剂能延缓心室重塑,防止心室扩大的发展,包括无症状心力衰竭患者。
这些临床试验奠定了ACE抑制剂作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位。
(二)临床应用
•1.适应证:
•
(1)所有左心室收缩功能不全(LVEF<40%)的患者,均可应用ACE抑制剂,除非有禁忌证或不能耐受;无症状的左室收缩功能不全(NYHA心功能I级)患者亦应使用,可预防和延缓发生心力衰竭;伴有体液潴溜者应与利尿剂合用。
•
(2)适用于慢性心力衰竭(轻、中、重度)患者的长期治疗,不能用于抢救急性心力衰竭或难治性心力衰竭正在静脉用药者,只有长期治疗才有可能降低病死率。
•①症状改善往往出现于治疗后数周至数月,即使症状改善不显著,ACE抑制剂仍可减少疾病进展的危险性。
•②ACE抑制剂治疗早期可能出现一些不良反应,但一般不会影响长期应用。
(二)临床应用
2.禁忌证或须慎用ACE抑制剂的情况:
•对ACE抑制剂曾有致命性不良反应的患者,如曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰竭或妊娠妇女,绝对禁用ACE抑制剂。
•以下情况须慎用:
Ø
(1)双侧肾动脉狭窄。
Ø
(2)血肌酐水平显著升高[>225mmo1/L(3mg/d1)]。
Ø(3)高血钾症(>5.5mmol/L)。
Ø(4)低血压(收缩压<90mmHg),低血压患者需经其他处理,待血液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂。
(二)临床应用
3.应用方法:
(1)起始剂量和递增方法:
Ø治疗前应注意利尿剂已维持在最合适剂量。
Ø是从很小剂量起始,逐渐递增,直至达到目标剂量(表1)。
一般每隔3~7d剂量倍增1次。
ØACE抑制剂的耐受性约90%。
(2)目标剂量和最大耐受剂量:
Ø大剂量较之小剂量对血液动力学、神经内分泌、症状和预后产生更大作用。
因此应该尽量将剂量增加到目标剂量或最大耐受剂量。
(3)维持应用:
一旦剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量,应终生使用。
(4)不同类型ACEI的效果和选择:
ACEI治疗慢性收缩性心力衰竭是一类药物的效应,各种ACE抑制剂对心力衰竭患者的症状、临床状况、死亡率或疾病进展均无差别。
各种ACE抑制剂药理学的差别如组织选择性、ACE结合部位、短或长效等,对临床影响不大。
因此在临床实践中,各种ACE抑制剂均可应用。
(二)临床应用
表1常用ACE抑制剂的参考剂量
药物起始剂量目标剂量
卡托普利6.25mg,3次/d25~50mg,3次/d
依那普利2.5mg,1次/d10mg,2次/d
培朵普利2mg,1次/d4mg,1次/d
雷米普利1.25~2.5mg,1次/d2.5~5mg,2次/d
苯那普利2.5mg,1次/d5~10mg,2次/d
福辛普利10mg,1次/d20~40mg,1次/d
西拉普利0.5mg,1次/d1.2~5mg,1次/d
赖诺普利2.5mg,1次/d5~20mg,1次/d
三β-受体阻滞剂治疗心衰
交感神经兴奋增强对CHF的影响
•小血管收缩,心脏后负荷增大,心脏更加处于超负荷运转状态.
•心率增快
•促使心肌增厚
•心肌细胞发生多种生物学变化
•刺激纤维母细胞增生,促进心肌纤维化,易发生快速性心律失常
•心肌细胞内钙超载,削弱心室舒张功能
•血浆NE水平升高与心衰预后有关
临床试验结果
Lechat1997;资料汇总
观察指标对照组治疗组危险性降低P值
总死亡11.4%7.5%32%0.003
因心衰住院17.6%9.6%41%<0.001
死亡+住院25.4%16.0%37%<0.001
卡维地尔(Carvedilol)试验
表2.40例扩张性心肌病患者卡维地尔治疗前后的血流动力学改变
观察指标治疗前治疗后P值
心率(次/)84±1470±10<0.001
CI2.3±0.42.6±0.7<0.01
SV(ml/m2)28±639±11<0.001
PAP(mmHg)24±916±7<0.001
PCWP(mmHg)17±711±87<0.001
肺循环阻力128±8587±55<0.003
(dyn.s/cm5)
卡维地尔美国多中心试验
1094例CHF,心功能II-III,LVEF<35%.IHD48%
观察指标对照组治疗组危险性降低P值
总死亡7.8%3.2%66%<0.001
因心衰住院19.6%14.1%27%<0.036
死亡+住院24.6%15.8%38%<0.001
比索洛尔CIBISII
CardiacincificiencyBisoprololII
2647例CHF,心功能II-III,LVEF<35%,IHD50%
观察指标对照组治疗组危险性降低P值
总死亡17.3%11.8%34%<0.0001
因心衰住院39%33%20%<0.006
死亡+住院35%29%21%<0.004