CPGM 7356002A Sterile Drug Process Inspections中文.docx
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CPGM7356002ASterileDrugProcessInspections中文
CPGM7356.002A无菌药品生产检查
返回原文件
2015/09/11
主题：
无菌药品生产检查
修订说明：
项目修订于2015年9月11日，更新了实施日期，完成日期，组织机构/程序变更和项目联络人。
实施日期
2015.09.11
完成日期
数据报告
产品代码
产品/任务代码
包含行业代码54，56和60-66
国内/国外检查：
56002A（全面检查）
56002I（简化检查）
相关PACs
56002
56002C
56002M
现场报告要求：
企业检查报告（EstablishmentInspectionReports，EIRs）通过应用TurboEIR中的特定模块或可被监管事务办公室（OfficeofRegulatoryAffairs，ORA）和药品审评和研究中心（CenterforDrugEvaluationandResearch，CDER）同时查看的替代性系统，以电子形式进行创建及存档。
对于因未能遵守适用于无菌药品工艺检查的美国联邦法规21卷第210和211部CGMP，而被归为官方行动指示（OfficialActionIndicated，OAI）的例行商业生产检查，依照监管程序手册（RegulatoryProceduresManual，RPM）的要求，通过MARCS-CMS递交通知、行政或司法行动的建议书。
各区分局需根据现行现场活动合规追踪系统（FieldActivitiesComplianceTrackingSystem，FACTS）、全景图和CMS程序，立刻报告重大问题，包括快速提交和变更OAI通知。
检查过程中，当获取到有关不恰当的不良事件（AdverseDrugExperience，ADE）报告、未获批药物问题，或批准后报告违规行为（补充申请、现场警示报告（FieldAlertReports，FARs）等）的信息时，应按照适用的合规项目提供的指示以及EIR中单独的说明进行报告。
与这些检查活动相关的数据系统信息应根据单独的项目任务代码（ProgramAssignmentCodes，PACs）报告。
在这些项目中，如扩大覆盖范围进行CGMP检查，应根据此合规项目进行报告。
要求各区分局应用此合规项目进行所有无菌药品工艺检查。
注：
各区分局需保证按照此项目通知的指示执行的各项操作，需输入正确的产品编码和项目/任务代码（Program/AssignmentCode，P/AC）。
[隐藏]
∙第I部分背景
∙第II部分实施
o2.1目的
o2.2项目管理指导
▪A.策略
▪B.检查计划
▪C.产品报告
∙第III部分检查
o3.1灭菌类型
o3.2报告
o3.3检查方法
o3.4系统检查覆盖范围
o3.5质量系统
o3.6设施和设备系统
▪A.设施
▪B.设备
o3.7物料系统
o3.8生产系统
o3.9包装和贴签系统
o3.10实验室控制系统
o3.11取样
∙第IV部分-分析
o4.1分析实验室
o4.2分析
∙第V部分-监管/行政策略
∙第VI部分-参考文献，附件，和项目联系人
o6.1参考文献
o6.2附件
o6.3联系人
∙第VII部分-中心职责
oA.合规
oB.药品短缺
∙附件A
o检查：
需要考虑的要点
o湿热灭菌
o干热灭菌/除热原
o验证
o无菌灌装
o无菌灌装验证
o冻干
o冻干验证-腔体的灭菌
o冻干的验证-无菌操作
o冻干的验证-工艺
o隔离技术
o隔离器的检测（无菌测试）
o环境监测-非活性粒子
o环境和人员监测-微生物
o生物指示剂（BIs）
第I部分背景
本项目涵盖所有无菌药品的生产和检测，包括通过过滤或其他方式除菌及无菌加工的药品，以及最终灭菌的药品。
本项目涵盖的产品类型包括无菌原料药、眼科用药、耳用剂型药品、小分子小剂量注射药品（SmallVolumeParenteral，SVS）和获得许可的生物治疗药品、大剂量注射药品（LargeVolumeParenteral，LVP）、和其他任何需要灭菌或被标识为无菌的药品。
生物制品审评与研究中心（CenterforBiologicsEvaluationandResearch，CBER）监管的药品和兽药产品不包括在此项目的覆盖范围中。
此项目中的指南信息是针对灭菌生产操作的，应当与药品生产检查合规项目（CP7356.002）联合使用。
2004年，FDA发布了行业指南：
无菌工艺生产的无菌药品—--CGMP，在此合规项目中被称为FDA的“2004无菌工艺指南”。
该文件代表了FDA目前对于无菌工艺药品CGMPs的看法。
行业指南并非强制要求，并且不应被当作现场观察的依据。
其依据应来源于CGMP法规，美国联邦法规21卷第210和211篇。
遵循2004无菌工艺指南的生产商通常被认为符合CGMP法规，但是如果替代方法满足美国联邦法规21卷第210和211篇的要求，则可使用替代方法。
对检查中遇到的技术问题和异常情况，鼓励检查员联系其所在分区的地区办公室，ORA药品和烟草运营办公室/药品和烟草项目运营处和/或CDER。
对微生物分析、灭菌以及相关取样问题，可以联系ORA监管科学办公室/药品和烟草科学人员。
[第I部分结束]
第II部分实施
2.1目的
本项目的首要目的是提供关于对无菌原料药1和无菌制剂成品的生产商进行检查的指导，以确定其是否符合联邦食品、药品和化妆品法案（Food,Drug,andCosmeticAct，FDCA）、以及CGMPs法规和美国联邦法规21卷第210和211篇的要求。
其他目的包括：
∙获取影响灭菌的操作信息，确认可以改进和纠正的方面。
∙评估无菌药品行业的CGMP。
∙对不合规的生产商采取适当的行动。
2.2项目管理指导
A.策略
（1）系统检查
应当使用此合规项目中的系统定义和机构对药品生产商进行检查并报告。
由于系统适用于多个产品类型，因此，着重于系统检查将提升检查效率。
系统的覆盖范围选择需要由地区办公室根据公司具体操作，之前的覆盖范围，合规性历史以及其他优先事项等确定。
检查通常会决定所有产品类型可接受或者不可接受。
每个系统的覆盖范围应当足够详细，即每个产品类型挑选典型示例，以便所得到的系统控制状态的结论适用于所有产品类型。
但是，即使并未对其他类型的产品做具体的审查，也应能够判定一个对某类产品有足够控制的系统，是否可以扩展到其他产品类型。
主检查员在选择要审查的产品类型时，必须考虑工厂各种生产条件的独特性，并尽其所能做出最佳判断。
由主检查员决定选择某一系统中具独特功能的特定区域进行检查。
系统覆盖区域的选项可参照CPGM56002。
任何既定的检查不需要覆盖每一个系统，详见第III部分-检查。
完成对一个系统的检查可能需要进一步对其他系统中的一些内容进行跟进，以便详细记录检查中发现的问题。
这样的跟进不需要对其他系统进行全面检查（也可以不在FACTS中进行报告）；也不强制要求检查员对其他系统进行全面检查。
（2）检查范围
对无菌药品生产商的现场检查可以使用合规项目7365.002药品生产检查之第II部分-实施中列出的系统策略，按全面检查或简化检查的任何一种方式进行。
对这些检查方式中检查范围的全面讨论见此项目第III部分-检查。
B.检查计划
当无菌药品生产商的现场检查作为常规监管检查时，则执行本项目。
CDER将基于风险优先模型依据年度绩效目标确定受检公司，确保检查范围基于风险优先次序。
必要时考虑成立检查小组进行现场检查。
利用熟悉无菌药品生产和无菌工艺的检查员，并且考虑调用具备微生物控制专业知识的微生物专家，特别是：
∙小组所有成员应当对FDA行业指南中无菌工艺生产的无菌药品—CGMP（2004年09月）非常熟悉。
∙检查员或小组成员应具备无菌药品生产专业资质并通过考核，并且已完成包括注射剂药品生产、无菌技术，灭菌方法，和相关规程和设备等正式培训课程。
参与的微生物学家应当有生产中的无菌，内毒素检验，和对微生物控制的评估经验。
C.产品报告
基于检查结果，对FACTS表中产品项下的所有适用的产品类型进行更新。
下表所列为无菌产品类型清单，与本项目的实施同时生效。
使用下表中产品对应的代码和相应的工艺类型。
产品类型
完整描述
LVP
大容量注射剂，是包装标签上注明容量大于100ml的无菌药品注射剂。
大多数是最终灭菌，但也有些是通过过滤除菌和无菌工艺来灭菌的。
SVT
小容量注射剂，是包装标签上注明容量小于100ml的通过最终灭菌的无菌注射剂。
SVS
通过过滤及无菌工艺灭菌的小容量注射剂。
SVL
通过过滤，无菌灌装和冻干灭菌的小容量注射剂。
SLQ
无菌液体（混悬液和乳剂除外）。
SON
灭菌药膏。
SPW
灭菌粉剂。
CSS
经过化学合成的无菌原料药。
CFS
通过发酵制成的无菌天然药物。
CRX
无菌API或API中间体/新化学实体无机物/矿物质
第II部分结束
第III部分检查
3.1灭菌类型
无菌药品生产大体分为两种方法：
∙最终灭菌
∙无菌单位组分的无菌工艺
应用无菌工艺和最终灭菌进行无菌生产的药品存在本质的不同。
当产品和容器/密闭系统能够承受最终灭菌工艺要求时，才可使用最终灭菌。
A.最终灭菌–最终灭菌工艺通常指在高质量环境条件下进行产品灌装和容器密封，目的是最大化降低微生物和粒子对产品的污染。
最小化上游微生物负载会减少后续灭菌工艺中的挑战。
在大多数情况下，在灌装时产品、容器和密封件是有较低生物负载，而非无菌的，然后在终端容器中再对产品进行灭菌。
最终灭菌有多种方法，包括：
∙湿热灭菌
∙辐照
∙环氧乙烷（通常适用于组合元件/装备）
灭菌周期类型通常包括：
1.过度灭杀法：
∙通常应用于热稳定材料。
∙旨在提供显著的无菌保证水平，无论实际微生物负载的数量是多少和耐受性有多大。
∙会造成被灭菌的产品或组件更强的热/暴露。
2.基于生物负荷的灭菌工艺
∙要求进行研究，以确定产品中发现的微生物的数量和抗性，以及进厂成分和容器/密封件的生物负荷量。
∙建立能够破坏微生物负荷，且不能使产品降解的灭菌工艺。
∙对每批次产品进行日常生物负荷监控，并且持续更新对产品、容器/密封件生物负荷和环境监控取样中发现的微生物的热/暴露耐受性的认识。
最终灭菌参考资料：
PDA技术报告第一卷（2007年修订本）湿热灭菌工艺验证:
周期的设计、研发、确认和持续控制。
B.无菌工艺 –无菌工艺比最终灭菌给产品带来微生物污染的风险更高。
在无菌灌装工艺过程中，药品、容器和密封件分别灭菌，然后在极高的质量环境条件中组合起来，以减少非无菌单位的可能性。
无菌工艺比最终灭菌包含更多变量。
在无菌灌装和组装时以及之前的步骤中，对灭菌后的药物、容器、或密封件进行的任何人工或机器操作都可能具有微生物污染的风险。
除了在关键区域有操作人员常规干扰之外，某些无菌工艺还会涉及对无菌成分、容器和密封件进行人工操作。
在传统无菌工艺中人是最大的污染源，特别是某些要求操作员例行进入灌装线关键区域（百级，ISO5或A级）的生产线。
无菌工艺系统基于更加先进的控制技术，例如限制进入隔离系统（RestrictedAccessBarrierSystems，RABS）和吹-灌-封系统，旨在减少人为操作对灌装线关键区域的干预，而隔离系统将无菌灌装线与外部环境完全隔开，从而减少员工与关键区域的接触。
注：
关于隔离技术和吹-灌-封系统的详细信息可参考FDA2004年发布的无菌工艺指南。
当对无菌药品生产商进行检查时，检查范围需涵盖到那些对产品有较大污染风险和/或需要严格控制工艺参数的某些系统及相关区域，这是非常重要的。
例如，如果一家公司有若干条无菌工艺生产线，则应检查人工操作最多的百级（ISO5）区域生产线。
如果一家公司有若干产品进行最终灭菌，应检查对热敏感并且需要专门（基于生物负载）灭菌循环的那一项产品。
注：
对于在最终灭菌之前进行无菌灌装的最终灭菌产品，可以考虑降低无菌控制的严格程度。
由于国外检查通常受时间限制，制定完善的检查计划尤其重要。
应根据对产品质量的潜在影响安排现场检查区域的优先顺序。
3.2报告
在起草检查报告时应遵循现行版检查操作手册（InvestigationsOperationsManual，IOM）以及国际检查和出行指南。
国内和国际的所有报告应使用TurboEIR，即使没有出具或在TurboEIR之外出具FDA-483。
报告中的“生产/设计操作”部分应当按本项目中描述的检查系统进行组织。
依照此合规项目中列出的关键因素，简要总结对每个检查系统的审查。
对于一些发现缺陷的系统，需提供更多细节描述和支持性证据。
3.3检查方法
如果将要接受检查的无菌药物是放射性药物，那么还要遵循合规性项目7356.002C作为补充。
此项目不适用于正电子发射断层扫描（PositronEmissionTomography，PET）药物。
合规性项目7356.002专门用于PET药物。
在检查获许可的无菌生物制品时，此项目（CP7356.002A）应同时与合规性项目7356.002M对获许可的生物治疗药品检查联合应用。
CGMP合规性项目7356.002提供了基于系统的对药品生产商实施检查方法的总体要求。
其中描述了6大系统（质量、设施设备、物料、生产、包装和贴签、实验室）和两种检查方法（全面检查和简化检查）。
同时也提供了如何选择检查方法的指导，以及关于被检系统的“控制状态”的相关讨论。
可使用以下系统策略对无菌药品生产商进行全面或简化检查。
全面检查包括监督检查或合规检查，并综合评估该公司CGMP的符合程度。
全面检查通常包括对至少4个系统的检查，且必须包含质量系统检查。
在本项目中，全面检查应当包括设施/设备系统以及生产系统，因为这些系统对制剂成品的无菌保证尤为重要。
以下情况将进行全面检查（PAC56002A）
∙对初次检查的药品公司；
∙发布警告信、监管行动或FDA483重大发现后的首次检查；
∙在简化检查过程中，发现该公司在一个或多个系统的实际操作和规程存在重大缺陷时；
∙自上次检查以来公司的操作/运行发生了重大变更时；
∙对监督目标行使地方办公室的自由裁量权，由于该公司有重复出现的违规行为、擦边不合规行为的历史，或由于其他原因（样品、投诉、现场警戒、召回等）质疑该公司生产符合质量要求产品的能力时。
满足以下两种条件时可能适用于简化检查（PAC56002I）：
1.公司实施了正式的风险管理项目，确保有效设计和控制（包括维护）。
这包括其生产线的风险降低设计，即使用现代隔离和自动化措施（例如：
隔离器，封闭式RABS）和上游生物负载控制。
公司质量体系对潜在危险的反应能力也是评估的一部分，包括公司是否能够通过正式的生命周期质量风险管理项目来主动的按照ICHQ9发现和改正问题，从而提供稳健的日常保证和有效的消费者保护.
2.公司有持续的可接受的合规历史记录，并且有强健的风险管理项目。
∙公司使用稳健的最终灭菌方法生产制剂产品。
（备注：
最终灭菌是保证无菌的一个更稳健的工艺）；或，
∙公司执行稳健的风险管理，通过总体设计和控制项目提供日常保证。
∙检查开始时，对自上次全面检查以来的无菌保证数据进行广泛的审查。
审核已销售批次的培养基灌装、无菌试验数据、召回、缺陷/不良事件投诉、和报告后，没有发现已发运批次灭菌失败，和
∙公司有令人满意的CGMP合规记录（例如：
两次连续的无行动指示（NoActionIndicated，NAI）或一次以内的自愿行动指示（VoluntaryActionIndicated，VAI）检查），且没有发生过一级召回。
简化检查的主要关注点应是微生物控制和无菌保证。
本项目下的简化检查应涵盖下列每个系统（除了质量系统）的关键因素：
∙设施和设备
∙清洁和消毒
∙设施/设备布局图和为防止粒子和微生物污染的空气处理系统
∙物流
∙洁净区的质量控制，包括空气压力平衡和HEPA过滤器
∙支持洁净室质量适当性的趋势数据
∙记录的对偏离调查
∙物料：
∙进厂物料和成分的微生物和细菌内毒素控制
∙供水系统质量、维护、确认
∙提供所需的水和工艺气体的系统的运行
∙记录的对超标（OutofSpecification，OOS）、偏差和不符之处的调查
∙生产
∙观察生产过程中的员工行为和无菌技术的适当性
∙生产线操作和干预
∙无菌技术方面的人员培训
∙主要生产线维修或维护问题
∙微生物和细菌内毒素控制的风险评价，包括关键步骤的保持时间
∙设备、容器-密封件和供应品的灭菌验证
∙培养基灌装试验的设计和结果
∙记录的对偏差、缺陷和OOS结果的调查
∙实验室
∙对OOS\偏差和缺陷/不符之处的调查
∙试验方法和控制，包括对已验证方法的遵守情况
∙实验室人员的培训和资质确认
∙水系统检测结果的趋势
∙用于环境监控分离菌的回收、鉴别和趋势的系统
3.4系统检查覆盖范围
合规项目7356.002，药品生产检查，列出了检查6大系统时应该覆盖的领域。
本项目按各系统为无菌药品特别关注的领域提供了额外的指导。
附件A是问题清单，可以用来帮助执行检查和获取评价一家公司运行情况所需的信息。
对这些问题的回答不一定要写在EIR中，有关联时除外。
问题清单包括：
湿热灭菌；干热灭菌/去除热原法；无菌灌装；冻干；隔离器；环境监测；和生物指示剂。
3.5质量系统
如同合规项目7356.002中叙述的，对质量系统的检查包括两个阶段。
第一个阶段是评估质量部门是否履行了他们的职责，进行规程的审核和批准并保证其适用性。
第二阶段是评估公司收集的数据来识别潜在的质量问题。
对于灭菌生产操作，后者的目标涉及与其他检查系统有联系的大量的数据。
公司对此类数据进行全面审核是确保药品生产有高度无菌保证一个必须要素。
因此应用这些数据来审核该公司的系统以评价他们的生产操作和设施的受控状态是非常重要的。
每次检查都应审核由质量部门维护的数据汇总和趋势报告。
例行的CGMP检查过程中，这样的审核有助于决定选择何种方式进行检查（全面检查或简化检查）。
质量系统的检查应当包括CP7356.002中列出的全部领域。
对于本项目，检查应包括可能表明产品污染和无菌保证问题的所有数据和报告。
与质量相关的记录由以下内容构成：
1.产品定期评估，投诉，不良事件，调查，FARs，产品留样评估，投诉，不合格批次，稳定性，和显示有可能存在产品污染或对患者存在风险而退货的产品（例如：
絮状或结块产品，注射剂中的外来异物/粒子，容器破裂和泄漏）。
2.偏离和失败调查，例如：
∙所有初始无菌、内毒素阳性结果和培养基灌装失败，无论最后如何处理。
∙异常结果或趋势
∙发生在灭菌/去热原验证或再验证过程中的所有失败
∙培养基灌装/工艺模拟涉及的所有调查
∙环境（包括微生物/活性的和粒子/非活性的）和人员监控过程中超过警戒或行动限的结果
∙涉及到关键设备的工艺偏差或设备故障，例如灭菌器和冻干机。
∙含量，杂质，不溶性微粒，或配液时间（如适用）的OOS结果。
∙产品拒收（在生产或质量控制检测过程中确定的拒收）
3.质量指标的趋势报告/总结
∙对于无菌工艺，自上次检查以来进行的所有培养基灌装试验的总结
∙环境监测趋势数据（包括微生物和粒子）
∙人员监测趋势数据
∙水系统检测结果的总结
4.对自上次检查以来对关键公用设施和设备执行的变更控制的总结，例如：
∙灭菌器，冻干机，去除热原设备
∙无菌工艺生产线
∙洁净蒸汽发生器，工艺气体系统
∙注射用水（WaterForInjection,WFI）和/或纯化水系统
∙空气处理系统
∙自动化建筑管理系统
每一次对无菌药品生产商的检查应当包括对以上列出的信息类型的审核，以及对在关键区域发生的生产操作的观察。
此信息可用于在检查中选择覆盖到的其他系统。
另外，对汇总数据的审核和生产操作的观察可将检查重点放在潜在问题区域，并提供对质量系统有效性的总体了解。
质量系统的检查可能需要在其他系统中进行跟进检查，但是不构成或不要求对相关的其他系统进行全面的检查。
3.6设施和设备系统
合规项目7356.002列出了对设施与设备系统现场检查时应涉及的大概范围。
此范围适用于无菌药产品，若选择检查此系统时，应当包括此范围。
从设施和设备角度来看，有效无菌药品生产操作的主要目标是为产品提供适当的保护。
对此目标的检查评估也分为两阶段：
∙审核和评估该公司的设施和设备设计的基本原理和适用性（参考：
FDA2004无菌加工指南IV部分）
∙评估与设施和设备控制状态有关信息的数据
除了审核设计元素和数据，检查员应当查看设施与设备存在的明显缺陷，例如清洁情况，设备老化（如：
变形、腐蚀），不能和/或难以清洁的表面，以及对可能产品质量有影响的关键设备或系统的变更没有进行确认。
检查员应查看由于设施老化出现的异常情况，反复出现和未纠正的维护问题，以及超出设施和设备容积的产量的增加或变化。
A.设施
评估设施的设计和平面图（例如：
人流/物流，洁净室设计）。
洁净室各区域的标准（布局，空气过滤，适当的洁净级别，各房间和各区间的压差，温度，和湿度）应当是适当的，并且是基于产品被粒子和微生物污染的风险分析的。
审核洁净室区域的验证和确认资料，以核实洁净区符合设计标准和质量标准。
验证和确认资料通常包括下列支持性数据：
气流模型研究，高效空气微粒过滤器（HighEfficiencyParticulateAir，HEPA）完整性测试，气流流速测量，悬浮粒子，和适当的压差证明，温湿度监测点。
评估动态条件下进行的气流模型（烟雾实验），以核实在有已灭菌产品，容器和密封件暴露的关键区域内的单向气流和气流流动情况。
∙参考：
FDA2004无菌加工指南IV部分
∙日常监控和维护确保空调系统按照建立的参数持续运行（微生物监控在实验室控制系统部分下讨论）。
∙对在洁净区内或洁净室附近进行施工的设施给予特别的关注。
因为微生物（例如：
真菌孢子）可能会因为墙的移动和其他建筑活动释放出来，确定该设施是否在复产前已通过合适的措施（环境监控，培养基灌装试验）恢复到可接受的环境控制。
∙核实在操作期间进行非活性粒子的环境监控，包括产品、容器和密封件有暴露的最高风险的地点。
∙检查是否在日程生产期间持续监控压差，温度，和湿度。
∙确认是否有持续监控系统，当发生异常情况时会发出警报提醒操作人员。
∙检查是否对偏离可接受范围的异常情况进行调查，以确定对产品的影响以及采取了必要的纠正措施。
∙评估关键区域的HEPA过滤器的定期检测/再认证的项目，以保持适当的气流。
检测通常包括HEPA过滤器的完整性测试和气流流速检查。
∙应当审核洁净室区域，生产线和非高压灭菌设备，物料，和组件的消毒/灭菌。
重点关注无菌产品有暴露的区域，包括密封操作。
这些关键区域对产品风险最高。
应当审核消毒剂的适当性，有效性，和局限性以及规程的适用性，包括建立消毒溶液的有效期数据。
（参考：
FDA2004年无菌加工指南X.A.3部分）。
∙对共用设施和非专用设备，评估转换程序和清洁的适当性，防止产品之间交叉污染。
B.设备
应用于无菌药品生产的设备包括下列设备：
∙生产设备
∙容器/密封件加工设备（例如胶塞清洗器，玻璃器具除热原设备）
∙辅助系统/物料系统相关的设备（例
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