利奈唑胺与万古霉素治疗粒缺伴发热患者G菌感染的对照研究.docx

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利奈唑胺与万古霉素治疗粒缺伴发热患者G菌感染的对照研究

CLAAG-M方案治疗难治/复发急性髓系白血病（AML）临床疗效和安全性-一项多中心、单臂、前瞻性临床研究

（CLAAG-M0022015-2-25）

临床方案设计：

上海市第五人民医院

上海市中山医院

上海市华东医院

上海市瑞金医院

上海市同济医院

徐汇区中心医院

临床组长单位：

上海市第五人民医院

研究总负责人：

刘立根

研究者:

刘澎、谢彦辉、陈秋生、陈钰、

梁爱斌、陈瑜、熊红

方案版本日期：

CLAAG-M0012014-12-18

上海市第五人民医院

研究方案摘要

研究题目

CLAAG-M方案治疗难治/复发急性髓系白血病（AML）临床疗效和安全性-一项多中心、单臂前瞻性临床研究

研究目的

观察CLAAG-M方案治疗难治/复发AML患者的疗效和安全性。

研究总负责人

刘立根

参加单位

上海市第五人民医院、上海市华东医院、上海市中山医院、上海市同济医院、徐汇区中心医院

研究设计

多中心、单臂、前瞻性

受试人群

难治/复发AML

入组标准

1.符合AML（除M3）诊断标准（FAB，免疫标记、染色体、基因检测），具备下列任何一种情形者：

（1）遗传学危险分层为高危（附件2）且标准诱导1疗程未缓解患者：

复杂核型（≥3种）：

－5；5q－；－7；7q－；11q23异常，除外t（9;22）；inv（3）；t（3;3）；t（6;9）；t（9;22）；正常核型伴有单独的FLT3－ITD

（2）继发性AML患者（包含继发MDS的AML）

（3）符合难治性AML诊断标准（2011年急性髓系白血病（复发难治）中国诊疗指南）：

①标准方案诱导化疗2个疗程未获得完全缓解；②第1次完全缓解后6个月内复发者；③第1次完全缓解后6个月后复发者，经原方案再诱导化疗失败者；④2次或2次以上复发者；⑤髓外白血病持续存在

（4）复发性AML（参考2014年NCCN指南）：

获得完全缓解后，出现①外周血出现幼稚细胞；②骨髓幼稚细胞＞5%；③髓外复发

2.年龄18-70岁

3.ECOG评分0-3级

4.预期生存期≥6周

5.签署知情同意书患者必须有能力理解并愿意参加本研究，同时签署知情同意书。

排除标准

1.急性早幼粒细胞白血病（M3型）

2.伴有其他进展的恶性肿瘤

3.不能控制严重感染患者和其他严重基础疾病患者不能耐受化疗者

4.心功能不全患者：

射血分数（EF）＜30%，NYHA标准，心功能不全II级以上

5.肝、肾功能不全患者：

血清胆红素（SB）≥2mg/dl，AST＞正常上限2.5倍，血清肌酐（SCr）＞2.5mg/dl

剔除标准

1.研究期间患者接受方案外的抗白血病药物

2.不符合研究方案入选标准

3.误纳、误诊，符合排除标准入组的受试者；

4.一次药未用，无法评价者；

5.无任何检测记录，无法评价者。

退出标准

1.患者本人要求退出试验

2.不能耐受方案中任何药物

研究方法

CLAAG-M方案：

克拉屈滨注射液（Cladribine）:

5mg/m2,civ,2h,d1-d5

阿糖胞苷注射液（A-cra）：

15mg/m2IH,q12h，d1-d10

全反式维A酸（ATRA）:

45mg/m2po,d4-d6,15mg/m2po,D7-20

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）:

300ug,IH,d0

米托蒽醌注射液（Mitoxantrone）:

6mg/m2,IV,d1,3,5

疗效标准

2015年NCCN指南疗效标准

有效性评估

完全缓解率

安全性评估

WHO急性和亚急性毒副反应分度标准

预期试验进度

2015年3月-2016年12月

试验联络员

赵莉敏

日期

2015年2月25日

版本

CLAAG-M002

一、研究背景

急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia,AML）是成人最常见白血病类型。

过去20年，蒽环类药物联合阿糖胞苷作为AML诱导治疗的标准方案取得了很好的临床疗效，但是仍有20%-40%的患者没有获得完全缓解，且第一疗程获得CR患者中仍有50-70%患者复发[1][2]。

难治/复发仍然是AML长期生存的主要障碍，目前尚缺少有效诱导缓解的手段，寻找新的途径取得完全缓解是则是克服此障碍的第一步。

克拉屈滨是一种独特的嘌呤拟似物，对静止期和增殖期的细胞均具有细胞毒作用以及表观遗传学调节作用[3]。

体外药理学研究表明，使用克拉屈滨之后，接受阿糖胞苷（Ara-C）处理白血病细胞内Ara-CTP累积率将有50-65%增加，与阿糖胞苷具有协同抑制AML白血病细胞生长的作用[4][5]。

临床研究也已经证实克拉屈滨联合阿糖胞苷或/和柔红霉素方案用于AML的有效性和安全性。

2003年，波兰白血病协作组（PALG）一项多中心、开放、非对照的Ⅱ期临床研究，评估了CLAG方案诱导治疗复发和难治性AML的疗效和安全性。

来自11个研究中心的58例（难治50例，早期复发8例）患者，经CLAG方案诱导治疗后CR率为50%。

6例伴骨髓增生异常综合征的AML患者中5例获得CR。

全组患者和29例获得CR患者的一年OS分别为42%和65%，一年无病生存率（DFS）为29%。

其结果证实了CLAG方案在治疗复发、难治AML患者中具有明显抗白血病活性且安全性良好[6]。

2012年波兰白血病协作组在波兰18个中心开展，共计652例未经治疗AML患者，中位年龄47岁（17-60岁）多中心、随机III期临床研究，克拉屈滨联合阿糖胞苷和柔红霉素的DAC方案与DA方案比较提高了AML患者完全缓解率（67.5%vs56%,p=0.01）、降低了AML患者耐药事件发生率（21%vs34%,p=0.004），且提高了AML患者总生存率（3年生存率：

45%±4%vs33%±4%，p=0.02），同时该研究还证实对于年龄≥50岁，初始WBC≥50×109/L、有不良核型患者更可能从含克拉屈滨方案（DAC）中获益[7]。

全反式维甲酸（alltransretinoidacid，ATRA）是维生素A在体内关键的生理性活性代谢产物，维A酸受体（retinoicacidreceptors,RARs）是其主要作用靶点[8]。

RARs具有分子开关作用，当其不与ATRA结合时，与共抑制因子如N-CoR（negativeco-regulator）或者SMRT（silencingmediatorforretinoidandthyroidhormonereceptors）和组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases,HDACs）形成复合物主动抑制基因表达。

ATRA与RARs结合解除了该抑制复合物，相关基因得以表达，细胞走向分化和成熟。

因此，ATRA能够特异性诱导APL细胞分化成熟。

遗憾地是，ATRA治疗非APL的AML疗效不佳，其原因可能与表观遗传学相关。

ATRA尚具有调节细胞信号转导作用，与阿糖胞苷序贯应用具有协同作用[9]，临床试验也证明ATRA联合低剂量阿糖胞苷可延长60岁以上AML患者总生存[10]。

克拉屈滨具有表观遗传调节作用，可能与ATRA具有协调作用。

低剂量阿糖胞苷联合粒细胞集落刺激因子被广泛应用于难治/复发或者老年AML，其临床疗效和安全性得到了较多临床试验结果的证明[11][12]。

米托蒽醌是19世纪80年代作为一种毒性小于阿霉素的细胞毒性药物而研发出来的多柔比星类似物，Wrzesien-Kus等[13]发现在CLAG基础上增加米托蒽醌可以提高治疗AML的疗效。

米托蒽醌能被组织快速吸收，代谢缓慢,具有独特的三相代谢模式，其药物代谢和药效学独特[14]。

2014年,Jaglal等[15]发表了应用克拉屈滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和米托蒽醌（CLAG-M）方案治疗阿扎胞苷失败的MDS/AML的临床研究，其疗效显著优于标准治疗而安全性相当。

因此，为了探讨难治/复发AML的治疗新方法，本课题组设计CLAAG-M方案，拟进行一项多中心、单臂、前瞻性临床试验研究其临床疗效和安全性。

二．研究目的

观察CLAAG-M方案治疗难治/复发AML患者的临床疗效和安全性。

三．入选及排除标准

（一）入选标准

1.符合AML（除M3）诊断标准（FAB，免疫标记、染色体、基因检测），具备下列任何一种情形者：

（1）遗传学危险分层为高危（附件2）且标准诱导1疗程未缓解患者：

复杂核型（≥3种）：

－5；5q－；－7；7q－；11q23异常，除外t（9;22）；inv（3）；t（3;3）；t（6;9）；t（9;22）；正常核型伴有单独的FLT3－ITD。

（2）继发性AML患者（包含继发MDS的AML）。

（3）符合难治性AML诊断标准（2011年急性髓系白血病（复发难治）中国诊疗指南）：

①标准方案诱导化疗2个疗程未获得完全缓解；②第1次完全缓解后6个月内复发者；③第1次完全缓解后6个月后复发者，经原方案再诱导化疗失败者；④2次或2次以上复发者；⑤髓外白血病持续存在。

（4）复发性AML（参考2014年NCCN指南）：

获得完全缓解后，出现①外周血出现幼稚细胞；②骨髓幼稚细胞＞5%；③髓外复发。

2.年龄18-70岁；

3.ECOG评分0-3级；

4.预期生存期≥6周；

5.签署知情同意书。

患者必须有能力理解并愿意参加本研究，同时签署知情同意书。

（二）排除标准

1.急性早幼粒细胞白血病（M3型）；

2.伴有其他进展的恶性肿瘤；

3.不能控制严重感染患者和其他严重基础疾病患者不能耐受化疗者；

4.心功能不全患者：

射血分数（EF）＜30%，NYHA标准，心功能不全II级以上；

5.肝、肾功能不全患者：

血清胆红素（SB）≥2mg/dl，AST＞正常上限2.5倍，血清肌酐（SCr）＞2.5mg/dl。

（三）退出标准

1.患者本人要求退出试验；

2.不能耐受方案中任何药物。

（四）剔除标准

1.研究期间患者接受方案外的抗白血病药物；

2.不符合研究方案入选标准；

3.误纳、误诊，符合排除标准入组的受试者；

4.一次药未用，无法评价者；

5.无任何检测记录，无法评价者。

四．研究设计及治疗方案

按入选、排除标准筛选后，符合标准患者入选，给予CLAAG-M方案进行初始诱导治疗。

CLAAG-M方案具体方案如下

克拉屈滨注射液（Cladribine）:

5mg/m2,civ,2h,d1-d5

阿糖胞苷注射液（Ara-C）：

15mg/m2,IH,q12h，d1-d10

全反式维A酸（ATRA）:

45mg/m2po,d4-d6

15mg/m2po,D7-20

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）:

300ug,IH,d0

米托蒽醌注射液（Mitoxantrone）:

6mg/m2,IV,d1,3,5

所有患者均接受1-2个周期化疗。

第一疗程获得CR患者，可以进行巩固治疗；第一个诱导疗程诱导失败患者，可以进行第二个疗程诱导治疗，未获得CR,退出该研究。

获得完全缓解的患者，可以采用下述方案巩固治疗1疗程，随后按照中华血液学会制定的指南进行缓解后治疗，建议积极进行异基因造血干细胞移植治疗。

克拉屈滨注射液（Cladribine）:

5mg/m2,civ,2h,d1-d3

阿糖胞苷注射液（Ara-c）：

15mg/m2,IH,q12h，d1-d10

全反式维A酸（ATRA）:

45mg/m2po,d4-d6

15mg/m2po,D7-20

粒细胞集落刺激因子（G-CSF）:

300ug,IH,d0

米托蒽醌注射液（Mitoxantrone）:

6mg/m2,IV,d1,3,5

五．评价指标

指标/信息

患者基线特征

治疗前对患者年龄、性别、简要病史、阳性体征、相关病史（AML/MDS继发，初发），ECOG评分（附件1）、血象，骨髓形态学、免疫分型、染色体、融合基因、NPM1/FLT3/C-KIT进行基线特征分析

主要研究终点

完全缓解率（CR）,1-2疗程诱导治疗后.

次要研究终点

1）早期死亡率

2）总生存（OS），2年

2）无白血病生存（LFS）

3）不良反应发生率。

按照《WHO常见急性及亚急性毒性分级标准》评估

4）持续住院时间

5）复发率

6）抗菌治疗、血液制品输注

六、疗效评估标准

1.治疗反应标准按照2015年NCCNAML指南V1标准（附件2）评估。

2.安全性按照WHO急性和亚急性毒副反应分度标准（附件4）评估。

3.总生存期（OS）：

从入组该研究时间到任何原因导致死亡时间。

4.无白血病生存时间（leukemiafreesurvival,LFS）:

从入组开始到发生白血病复发的时间。

5.早期死亡（earlydeath,ED）：

指患者入组开始治疗第1天到30天之内的死亡。

七、统计学分析

全部数据采用SPSS13.0统计软件进行数据处理。

OS率和EFS率计算使用Kaplan-Meier方法，用%±SE表示。

定性资料的比较采用x2检验，定量资料的比较采用t检验，相关分析采用Spearman秩和相关分析法，多元回归分析采用Logistic回归分析。

八、安全性评估

8.1不良事件

不良事件是指受试者在应用试验药物后发生的任何的不良医学事件，无论是否与试验药品有关。

时间从受试者签定知情同意书后开始，直到治疗后访视期结束。

因此，不良事件可以是任何无意或非期望的体征（包括实验室异常发现），症状或在试验期间伴随发生的暂时疾病，无论这种疾病是否与试验药物有关。

应用药物之前已存在的病症在临床研究过程中加重应视为不良事件。

不良事件按WHO《常见急性及亚急性毒性分级标准》（见附件4）分为0～4度。

如WHO毒性分级标准未列出的不良事件，可根据以下标准判断：

1度（轻微）：

有不舒服的感觉，但不影响正常的日常活动；

2度（中度）：

不舒服的程度达到不足以减少或影响正常的日常活动；

3度（严重）：

不能工作或正常的日常活动：

4度（致命）：

致残或致死。

8.2与研究产品相关性的判断标准

不良事件与试验用药相关性有：

肯定有关，很可能有关，可能有关，可能无关，肯定无关。

其中用肯定有关+很可能有关+可能有关统计不良反应发生率。

8.3严重不良事件的定义及处理

严重不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE）是指引起以下后果的任何事件：

1）死亡

2）危及生命

3）住院或住院时间延长

4）永久性或明显的功能障碍

5）先天性异常/出生缺陷

6）重大医学事件：

虽然不会导致死亡、威胁生命或需要件院治疗，但是根据正确的医疗判断可能危及患者或可能需要医疗或外科干预以防止出现以上后果的医疗事件，也被判定为严重不良事件。

在严重不良事件定义中的危及生命是指事件发生时患者面临死亡的危险，而不包括假定事件进一步恶化可能引起死亡。

出现严重不良事件时，研究者应立即采取必要处理措施，以保护受试者安全为主。

所有不良事件都应当追踪调查，详细记录处理经过及结果，直至受试者得到妥善解决或病情稳定，化验出现异常者应追踪至正常或用药前水平。

追踪方式可以根据不良事件的轻重选择住院、门诊、家访、电话、通讯等多种形式。

九、资料保存与总结

研究者必须保存每名患者的原始资料（通常在患者病历中），出现在病例报告表上的信息都应可以在这些原始资料中找到出处，原始资料包括：

一份有患者签字的有试验编号和试验名称的知情同意书、实验室数据、心电图等。

临床试验负责单位应按照国家规定对试验患者的基本资料保存足够长时间（通常为试验结束后5年）。

基本资料包括：

1、伦理委员会对试验方案及所有方案修订的批件

2、所有原始资料

3、病例报告表（CRF）

4、知情同意书

5、任何其它试验相关文件

十.研究报告和发表文章

本项目多中心研究是建立在多个中心合作的基础上，所有发表的结果都将通知参与中心，组长单位为通讯作者，其他作者排名将以研究中心所提供合格病例数为依据排名。

附录

附1病人生活质量状况评价ECOG评分标准

0　活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异；

1　能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；

2　能自由走动及生活自理，但己丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动：

3　生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅：

4　卧床不起，生活不能自理；

5　死亡

附2NCCN2015V1急性髓性白血病疗效标准

1、形态学无白血病状态

（1）带骨髓小粒骨髓穿刺涂片骨髓中原始细胞<5%；

（2）无带Auer小体的原始细胞或持续存在的髓外白血病。

2、如果怀疑存在残留白血病，1周内复查骨髓穿刺/活检。

3、如果穿刺抽吸样本中无骨髓小粒则需要骨髓活检。

4、完全缓解

1）形态学完全缓解（CR）——无输血依赖

a）中性粒细胞绝对值>1.0×109/L

b）血小板≥100×109/L

c）无髓外残留病灶证据

2）细胞遗传学完全缓解——正常细胞遗传学（初诊伴有细胞遗传学异常的患者）

3）CRi——骨髓原始细胞＜5%，ANC>1000mcL或血小板<100,000/mcL，不依赖输血但血细胞持续减少（血小板减少多见）。

一些临床试验中，特别是老年人或者前期骨髓增生异常综合征的临床试验中采用。

5、部分缓解：

骨髓穿刺涂片中原始细胞5%-25%之间，较治疗前降低了50%，血细胞计数正常。

6、诱导失败：

未能达到完全缓解标准视为诱导失败。

7、复发：

获得完全缓解后，出现

a）外周血出现原始细胞

b）骨髓原始细胞＞5%

c）髓外复发

附3　根据遗传学和分子异常的危险分层标准

预后等级

细胞遗传学

分子学异常

良好

inv（16）

t（8;21）

t（16;16）

正常核型伴有孤立的NPM1突变

中等

正常核型

孤立的＋8

孤立的t（9;11）

其他异常

t（8;21）或inv（16）伴有C-KIT突变

不良

复杂核型（≥3种）

－5；5q－

－7；7q－

11q23异常，除外t（9;22）

inv（3）

t（3;3）

t（6;9）

t（9;22）

正常核型伴有单独的FLT3-ITD

附4WHO急性和亚急性毒副反应分度标准

器官和系统

分度

0度

1度

2度

3度

4度

血液系统

血红蛋白（g/L）

≥110

95-109

80-94

65-79

＜65

白细胞（×109/L）

≥4.0

3.0-3.9

2.0-2.9

1.0-1.9

＜1.0

粒细胞（×109/L）

≥2.0

1.5-1.9

1.0-1.4

0.5-0.9

＜0.5

血小板（×109/L）

≥100

75-99

50-74

25-49

＜25

出血

无

淤点

轻度出血

严重出血

导致衰竭

胃肠道

谷丙转氨酶

＜1.25×ULN

1.6-2.5×ULN

2.6-5.0×ULN

5.1-10.0×ULN

>10×ULN

胆红素

＜1.25×ULN

1.6-2.5×ULN

2.6-5.0×ULN

5.1-10.0×ULN

>10×ULN

碱性磷酸酶

＜1.25×ULN

1.6-2.5×ULN

2.6-5.0×ULN

5.1-10.0×ULN

>10×ULN

口腔

无异常

红斑、疼痛

红斑、溃疡、可进食

溃疡、只能进流质

不能进食

恶心呕吐

无

恶心

暂时性呕吐

呕吐、需治疗

难控制的呕吐

腹泻

无

短暂＜2天

能忍受

不能忍受

血性腹泻

肾、膀胱

血尿素

＜1.25×ULN

1.6-2.5×ULN

2.6-5.0×ULN

5.1-10.0×ULN

℃10×ULN

肌酐

＜1.25×ULN

1.6-2.5×ULN

2.6-5.0×ULN

5.1-10.0×ULN

>10×ULN

蛋白尿

无

+

++-+++

++++

肾病综合症

血尿

无

镜下血尿

严重血尿

极严重血尿

泌尿道梗阻

肺

无症状

轻微

活动后呼吸困难

休息时呼吸困难

需完全卧床

药物性发热

无

＜38℃

38-40℃

>40℃

伴低血压

过敏

无

水肿

不需注射治疗

需注射治疗

皮肤

无

红斑

干性脱发

湿性脱发

剥脱性皮炎

头发

无

轻度脱发

中度

完全脱发，可再生

脱发，不能再生

感染（部位）

无

轻度

中度

重度

伴低血压

心脏

心率

正常

窦性心动过速

单灶性PVC

多灶性PVC

室性心律不齐

心功能

正常

无症状，但有异常

短暂

心功能三级

心功能四级

神经系统

神志

清醒

短暂时间嗜睡

嗜睡

嗜睡

昏迷

周围神经

正常

轻度感觉异常

中度感觉异常

不能忍受

瘫痪

嗜睡

无

轻度

中度

腹胀

腹胀、呕吐

疼痛

无

轻度

中度

严重

难控制

ULN=正常值上限

参考文献

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