离子液体中苯甲硫醚不对称氧化规律的研究毕业设计.docx
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离子液体中苯甲硫醚不对称氧化规律的研究毕业设计
本科毕业设计（论文）说明书
离子液体中苯甲硫醚不对称氧化规律的研究
学院生物科学与工程学院
专业生物制药工程
华南理工大学
毕业设计（论文）任务书
兹发给05生物制药班学生MRLIANG毕业设计（论文）任务书，内容如下：
1.毕业设计（论文）题目：
离子液体中苯甲硫醚不对称氧化反应规律的研究
2.应完成的项目：
（1）不对称氧化反应的正交实验
（2）有机溶剂中各因素对硫醚不对称氧化反应的影响
（3）离子液体中各因素对硫醚不对称氧化反应的影响
（4）缓冲液中各因素对硫醚不对称氧化反应的影响
（5）总结反应体系中不同条件对不对氧化反应的影响规律
3.参考资料以及说明：
（1）王军.离子液体的性能及应用.中国纺织出版社.
（2）张锁江,吕兴梅等.离子液体—从基础研究到工业应用.科学出版社.
（3）付建龙.有机化学教程,北京:
化学工业出版社
（4）符冠烨.手性亚砜的合成及其在不对称合成中的应用
（5）官斌，孟庆伟，高占先.有机催化的不对称反应.
（6）
（7）
4.本毕业设计（论文）任务书于年月日发出，应于年月日前完成，然后提交毕业考试委员会进行答辩。
专业教研组（系）、研究所负责人审核年月日
指导教师签发年月日
毕业设计（论文）评语：
（应包括平时表现、论文质量、答辩表现等内容）
毕业设计（论文）总评成绩：
毕业设计（论文）答辩负责人签字：
年月日
摘要
传统的化学反应和分离过程都是在有机溶剂中进行的，由于使用大量易挥发的有机溶剂，对环境造成严重的污染。
而离子液体作为一种新型的反应介质由于其具非挥发性、强极性和热稳定性好等的特点而被誉称为21世纪的“绿色反应剂”。
这种物质的广泛应用可以很好的解决环境污染问题。
近年来，离子液体被广泛关注，其在各方面的应用的报道日益增多，尤其是在作为生物催化反应的溶剂和共溶剂更是备受关注。
由于离子液体作为一种高效的溶剂和共溶剂在生物催化合成手性物质中发挥着重大的作用。
本文研究苯甲硫醚分别在缓冲溶液、有机溶液、离子液体中的不对称反应规律，实验在不同的PH值、底物浓度、过氧物化物种类、过氧化物添加方式等条件下进行反应。
研究结果表明，当pH为6.4，底物浓度为10mM，过氧化氢添加量为6mM，且过氧化氢分5次添加时底物转化率和e.e.为最高。
在几种有机溶剂反应体系中，异丙醇的底物转化率和e.e.为最高，达到60%和91%。
在所研究的亲水性和疏水性离子液体中，[bmim][bf4]的底物转化率和和e.e为最高，达到56.4和90%。
关键词：
离子液体；生物催化；不对称氧化反应，手性亚砜
Abstract
Thetraditionalchemicalreactionandseparationprocessesarecarriedoutinmolecularsolvents,andtheuseofalargenumberofvolatileorganicsolventshavecausedseriousenvironmentalpollution.Asanewtypeofreactionmediumwithnon-volatileandstrongpolarityandthermalstabilitycharacteristicsandgoodreputation,ionicliquidshavebeencalledthe"greenreactionagent"in21stcentury.Widerapplicationofsuchsubstancescanbeaverygoodsolutiontotheenvironmentalproblems.Inrecentyears,ionicliquidsarebeingwidelyconcernedandincreaslyreportedabouttheirapplicationsinallaspects,especiallyusedasbiologicalsolventsandcosolventsinthecatalyticreactions.Respectingionicliquidsplayinganimportantroleinbiocatalyticchiralsynthesisashighefficientsolventsandcosolvents.ThisarticlestudythesulfoxidationindifferentconditionsuchasdifferentPH,substrateconcentration,peroxidesandsoon.Theresearchshowsthatgetsthehigheste.eandsubstrateconversionthatpHis6.4andthesubstrateconcentrationis10mMandadding6mMofhydrogenperoxidewithaddedisat5timestherate.Severalorganicsolventsinthereactionsystem,isopropylalcohol’ssubstrateconversionande.eisthehighest,reaching60%and91%.Researchinthehydrophilicandhydrophobicionicliquids,[bmim][bf4]’ssubstrateconversionrateande.ereachthehighestof56.4and90%.
Keyword:
Ionicliquids,Biocatalysis,Asymmetricoxidation,Chiralsulfoxides
目 录
第一章绪论
手性是一切生物的基本特征。
构成生物体系的大多数生物大分子的重要构件仅以单一的对映形态存在。
手性对映体在性质上往往表示出差异，有时甚至表现出百花截然不同的性质[1-2]。
随着科学的发展和人们生活水平的提高，对于手性药物的高附加值已越来越被社会和人们所重视，许多的药物已被相应的法律法规约束不能以消旋体的形式上市，从而手性药物也已经成为制药和精细化工业关注的焦点[3]。
手性药物具有光学活性。
（一个物质旋转偏振光振动平面的能力称为光学活性，而该物质被称为光学活性物质。
只有含有手性碳的分子才具有光学活性[4]。
）长期以来人们只能通过一般的化学方法来获得手性药物，得到的产物光学性（e·e%）不高，产物的途径。
在众多的不对称合成中反应中，人类获取具有生物活性光学纯化合物的最有了展前途的是不对称催化法[5]。
而在这一领域中，硫醚的不对称氧化反应一直爱到广泛的关注。
通过对潜手性硫醚的不对称氧化反应是制备手性亚砜的最直接方法，手性亚砜是一种具有弧电子对，结构是呈锥形结构的物质（图1）[6]。
人们早已知道手性亚砜的消旋化能量和消旋温度较高（分别为146～176KJ/mol和200℃），所以其在化学反应过程中是比较稳定的。
手性亚砜可以作为手性辅剂和中间体用于合成复杂的手性天然物；作为手配体或手性催化剂用于多种不对称催化反应；作为手性药物用于治疗胃溃疡的质子泵抑制剂（如esomeprazole）等[7]。
图
（1）
而离子液体作为一种高效的共溶剂和溶剂，由于其在反应中表现出来的良好性质，不容易挥发、强极性、疏水性等。
本文主要就在离子液体中通过对潜手性的硫醚进行不对称氧化生成手性亚砜进行实验，通过其与传统的有机不对称反应的对比对其反应规律作出一些初步的研究。
1.1离子液体的发展历史和概念
1.1.1离子液体的发展历史
离子液体可以看作是新型溶剂，也可以看作是具有一定应用历史的功能材料。
正是因为如此，对离子液体的称谓比较多，如室温离子液体、室温溶盐、离子液体、室温有机盐等。
随着人们对离子液体的深入研究，人们认为把熔点定义在室温附近太狭窄，有些离子化合物的熔点高于室温但低于水的沸点。
因此，最近人们把溶点低于100摄氏度的离子化合物称为离子液体[8]。
1914年首先发现的离子液体是乙胺硝酸盐（EtNH3·NO3）。
20世纪40年代，Hurey等在寻找一种温和的混合物电解Al2O3时，把N-甲基吡啶加入AlCl3中，两个固体的混合物在加热后变成了无色透明的液体，这一偶然的发现构成了当今离子液体的原型，即第一代离子液体[8]。
但其遇水表现得非常不稳定，寻找稳定的离子液体一直是人们的愿望。
直到1986年Seddon等在Nature上发表论文，报道采用N,N-二烷基咪唑鎓与三氯化铝给成的离子液体作为非水溶剂，研究过渡金属配合物的电子吸收光谱[9]。
20世纪80年代早期，英国BP公司和法国的IFP等研究机构开始较系统地探索离子液体作为溶剂和催化剂的可能性。
在1992年，当Wilkings和Zaworotko合成四氟硼酸盐离子液体时，才意味着第二代离子液体的产生，同时也是离子液体方法的诞生[10]。
后来合成出的六氟磷酸盐离子液体和四氟硼酸盐离子液体成为离子液体的主力军[8]。
再到1996年，Gratzel等发表了有关含—CF3和其它氟代烷基离子液体合成和性能的研究。
这类离子液体对水稳定，不发生水解反应，即使将[BMIM][（CF3SO2）2N]与过量水于100℃反应24H小时也未发现分解现象。
同时这类离子液体具有低的黏度、高的电导率、高的热稳定性等优良性能[8]。
在这以后离子液体才得以被广泛开发和利用。
随着绿色化学概念的产生，这方面的研究更趋于活跃。
北大本洋化约组织（NATO）于2000年召开了有关离子液体的会议[11]；欧盟制定了离子液体的研究计划[12]；日本有关离子液体的研究也很活跃[13]。
目前离子液体不再只是实验室用样品，默克（Merk）等许多公司已经工业化生产离子液体作为商品出售，Merk公司的产品多达150种。
据报道2000年离子液体的产值约为100万美元，到2005年已达2.5亿美元。
时至今日离子液体作为一种强势商品必然有着可观的经济规模和效益。
1.1.2离子液体的概念
离子液体（Ionicliquids）是由有机阳离子和无机或有机阴离子构成的、在室温或较低温（<100℃）下呈液态的盐类，通常称为室温离子液体（Room-temperatureionicliquids）。
1.2离子液体的理化性质
离子液体的理化性质对以其为反应介质进行的生物、化学反应有着重要的影响，其熔点、热稳定性、溶解性能、粘度、密度、极性等与反应温度、反应速度、反应的选择性、反应器的形式及产品与离子液体的分离等密切相关。
1）极性0.6~0.7,与短链醇的极性相似
2）溶解性化合物，水，超临界CO2
3）粘度高
4）酸碱度偏酸性，与合成、分离纯化方法有关
5）稳定性300oC以上非常稳定
6）熔点高，与阴阳离子密切相关
7）密度与阴阳离子组成密切相关[14]
目前，常用的离子液体主要是由咪唑类或吡啶类阳离子和一系列阴离子如四氟硼酸、六氟磷酸等组成的，如1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸。
1.3离子液体的分类
离子液体的种类分为：
常规离子液体、手性离子液体、功能化离子液体[15]。
1.3.1常规离子液体
AlCl3是最早研究的常规离子液体，但由于其不稳定一直不是研究的重点，所以在此一般不包括其。
常规离子液体的阳离子一般为含有N或P的有机大离子，其中季铵类离子包括[16]：
1）咪唑离子[im]+及其取代衍生物。
咪唑离子的两个N原子是相同的，如N,N/（或1，3）-取代的咪唑离子记为[R1R3im]+，N-乙基-N/-甲基咪唑离子记为[emim]+,若2-位上还有取代基则记为[R1R2R3im]+。
2）吡啶离子键[Py]及其衍生物。
吡啶离子的N原子上有取代基R则记为[Rpy]+。
3）季铵离子[R4N]+。
R4表示N原子上的四个取代基，如二甲基乙基丁基铵可简记为[N1124]。
其中最稳定的、最常见的是烷基取代的咪唑阳离子，而且能通过调整烷基取代基的长度和对称性可以形容低熔点的咪唑类离子液体。
下表
（1）为一些常见的研究得较多的的常规阳、阴离子液体组成：
表
（1）[16]
1.3.2手性离子液体
大家都知道手性的研究在生命科学、制药以及材料科学中起着极为生要的作用。
手性离子除具有一般手性物体的功能特征外，还具有一般液体材料没有的优异特性，如：
[15]
1）较低的挥发性和在常温下几乎观察不到的蒸汽压；
2）非易燃性；
3）对许多有机和无机手有良好的溶解性；
4）是一类极性的、非配位的溶剂；
5）有非常宽的液态范围；
6）可通过选择阴、阳离子对其理化性质进行调控。
离子液体在许多的化学反应中取代了传统的有机溶剂，避免了有毒物质的产生，对环境表示了友好。
因此手性离子液体是名符其实的“绿色溶液”，同时其也被广泛用到各个科学领域。
1.3.3功能化离子液体
离子液体被称为“设计者的溶剂”[17]，原因就是离子液体是一类特殊的液体熔融盐，具有优良的物理化学性质以及可以可修饰、调变的阴阳离子结构，这种离子液体经过设计而满足特定需求的专一的离子液体就是功能化的了。
其的物理和化学性质都会因人们的需要而进行调整和改变。
调变化学性质的功能化离子近年来受到高度重视[18]，不同官能团的引入实现了离子液体特定的功能化要求，含质子酸的离子液体[19]、含手性中心的离子液体[20]、具有配体性质的离子液体[21]都已见报道。
功能离子液体大体包括：
含羟基的功能化离子液体、含醚基的功能化离子液体、含巯基的功能化离子液体、含酯基的功能化离子液体、Bronsted酸性离子液体、含配位基的功能化离子液体。
[22]
1.3.4离子液体的重复利用问题
离子液体的价格比有机溶剂昂贵得多。
因此，欲将离子液体应用于工业化生产，除了降低离子液体的生产成本，还必须很好地解决离子液体的回收及循环使用这一重要问题。
目前，分离产物、回收离子液体的主要方法有萃取法、蒸馏法、柱层析法和超临界二氧化碳法。
高效回收离子液体新技术的问世将极大地加速与离子液体相关的研究和应用的进程。
1.4离子液体发展的瓶颈
离子液体虽然作为一种新式的反应介质被上重视起来，但在离子液体中发生的化学反应过程非常复杂，很多的机理还没被很好的搞清楚。
在生物催化不对称氧化反应方面，还是缺少研究离子液体与酶分子的相互作用，阐明离子液体对酶分子构象的影响规律,进而揭示离子液体对酶反应特性影响之分子基础的报道。
这无疑将极大地阻碍相关的研究和应用。
可见，加强离子液体中生物催化的基础理论研究具有重要的意义。
手性亚砜和不对称氧化反应
1.6手性亚砜
1.6.1手性亚砜的概念
手性亚砜是可以作为手性辅助剂和中间体用于合成复杂的手性天然化合物；作为手性配体或手性催化剂用于多种不对称催化反应；作为手性药物用于治疗胃溃疡的质子泵（如esomeprazole）等[23]。
1.6.2手性亚砜的性质
1）手性亚砜具有光学活性。
手性亚砜具有高度的光学稳定性，由大多数亚砜的热力学常数计算表明，亚砜的两个异构体要在200℃左右才能发生转化或消旋化。
光学活性的亚砜已广泛被用于手性药手的合成以及其它不对称合成中,因此，选择性制备手性亚砜具有较大的理论意义和应用前景[24]。
2）手性亚砜具有较好的手性传递性。
引言中提到手性亚砜是一种具有弧电子对，结构是呈锥形结构的物质，与其它手性基团相比，它至少有三个具有明显位阻和电子差异的取代基，即氧原子，孤对电子，两个烷基或芳基。
当两个烷基或芳基不同时，亚砜就具有光学活性。
手性亚砜基团能使邻近的甚至远端的反应中心发生不对称反应。
3）两种构型的对映体都能够得到。
通过选用不同的反应条件，可分别合成出两种构型的对映体[25]。
1.6.3手性亚砜的用途
由于手性亚砜具有高度的光学活性、较好的手性传递性，所以其在手性药物和其它手性物质具有很大的作用和用途：
1）手性辅助试剂和手性中间体。
在过去的20年中，手性亚砜化合物作为手性辅助试剂在不对称合成领域中的应用呈指数级的增长，确立了手性亚砜官能团在碳碳键和碳杂键的形成过程中是有效的、最通用的手性控制因素之一[26]。
手性亚砜除了作为手性辅助剂在不对称合成中的用途，作为手性中间体也是其很重要的一个方面，其良好的手性传递性引起了很多科学工作者的关注。
我国黄量、周维善、李焰、白东鲁、曾志宏等课题组在这方面已经做了不少工作[27]。
2）手性配体和手性催化剂。
手性亚砜及其衍生物近年来迅速发展为一类新型手性催化剂和配体，用于不对称烯丙基化、（杂）Diels-Alder环加成和氢化等反应。
例如，对甲苯基甲基亚砜首次被作为催化剂（或者称促进剂）促进烯丙基三氯硅烷与亚胺的加成反应，尽管需要3倍于亚胺的量的手性亚砜来催化。
亚磺酰基亚胺已经被发展成易制和高效的手性配体，例如双亚磺酰基亚胺BISOX2（图1.1）在杂Diels-Alder反应取得98%ee。
随着这类配体合成方法的不断改进，这类配体将进一步得到发展。
3）手性药物。
Esomeprazole3（图1.1）为代表的一系列质子泵抑制剂，都是手性杂环基亚砜类化合物。
Esomeprazole是S构型的奥美拉唑，比消旋体具有更佳的疗效和更小的个体差异性，以其卓著的品质名列2004年全球畅销药物第5位，销售额高达43亿美元。
其它一些手性亚砜正不断被开发成新药,因此亚砜类的手性药物具有极大的经济学意义。
图1.1部份手性亚砜[28]
Fig.1.1Somechiralsulfoxides
1.7不对称氧化反应和离子液体中反应的影响因素
1.7.1不对称氧化反应
随着有机化学的发展，特别是医药化学、农药化学、制药工业、农业及环境保护等对具有高度光学活性的单一异构分子的要求越来越强烈，催化不对称氧化反应在近二、三十年中得到热切的关注，实现了突飞猛进的发展，并已广泛用到生产实践中[29]。
因此,Sharpless在不对称氧化领域中的卓越贡献分享了2001年诺贝尔化学奖[30]。
但对于不对称氧化的研究一直集中在有机化学方学方面，而在离子液体中进行不对称氧化反应的相关研究和反应规律却不多。
这与当今社会倡导的绿色科学、环保有点不相称，因为在传统的不对称氧化反应中所用到的试剂和氧化剂一般会产生相应对环境有害的残渣和废物等。
而离子液体作为一种新型的“绿色”共溶剂和试剂，其有着优良的性质如不容易挥发、强极性等，反应后可以通过萃取法、蒸馏法、柱层析法和超临界二氧化碳法等进行回收重复利用。
虽然目前可能对离子液体的回收问题也是需要面对的问题之一，但这个方向将会得到更多的关注。
本文也将就在离子液体中对硫醚的不对称氧化生成手性亚砜的反应作一些验证性的实验和探究。
1.7.2离子液体中反应的影响因素
１）离子液体粘度和温度的影响。
与有机溶剂或水相比，离子液体的粘度过高[Forexample,BMIMBF4（19.6cP,25oC,water（0.9cPat25oC）,methanol（0.5cPat25oC）,toluene（0.6cPat25oC））],这不仅使底物和产物的传质受到一定程度的限制，降低反应速度。
在离子液体中加入能与之相溶的有机溶剂或水，可降低离子液体的粘度。
阳离子的结构对离子液体粘度的影响也是比较大的，这主要是由氢键和范得华力来决定的[31-36]。
如下图（1.2），从图中可以看出，随着烷基链长的增加，离子液体（阴离子为ＰＦ6-）的粘度也相应增大，2者基本上呈线性关系。
如[bmim]+中侧链短小，
图1.2不同温度下离子液体（阴离子均为ＰＦ6-）粘
度与阳离子之间的关系[32]
Fig.1.2Therelationshipbetweenviscosity
cationsforionicliquidswithantionPF6-[32]
活动性强，由其组成的离子液体粘度相应较底，而含更长烷基链或氟化烷基链的离子液体液体较大，这是因为更强的范得华力作用的结果。
同时，温度对离子液体粘度的影响也比较大，随着温度的升高，离子液体的粘度减小[33]。
所以可以通过提高温度来降低离子液体的粘度，但反应物的对映体选择性一般随之下降。
阴离子的大小和几何形状对离子液体的粘度也有很大的影响，阳离子为[C4min]+的离子液体粘度与阴离子的变化关系如下图（1.3）所示。
如[C4mim]+与[C4mim]+[Tf2N]-
图1.3离子液体粘度（阳离子均为[C4mim]+）与阴离子
与阴离子之间的关系[34]
Table.1.3Therelationshipbetweenviscosityandanyions
forionicliquidswithcation[C4mim]+[34]
相比，其粘度有很大的差别，这是由于Tf2N-具有很大的对称性，因而造成其粘度很低[35]。
所以可以通过添加不同的阴阳离子组分和比例调离子液体的粘度到合适的范围，再在反应物中作反应中介。
因为其性质是可调的，所以其也被称为“设计者”的溶剂。
２）离子液体表面张力的影响。
离子液体的表面张力一般比有机溶剂高，但比水的表面张力低，这样使用离子液体就可以加速分离的过程。
另外，阳离子对离子液体的表面张力也有一定的影响，随着烷基链的增长，离子液体的表面张力相应地降低[36]。
３）ＰＨ和水活度的影响。
在生物催化氧化中，作为反应介质的离子液体的pH和水活度对酶的反应有显著的影响。
离子液体中的pH过高或过低都将导致酶变性失活。
离子液体中的水活度过大，会降低酶的热稳定性，对诸如酯化、转酯、氨解或胺解反应，过高的水活度会加速副反应，降低产率及产物的对映体纯度。
当然，离子液体中水活度过低，酶将难以维持其活性构象、发挥催化作用。
因此，准确控制pH值和水活度对离子液体中酶反应的研究和应用具有重要的意义。
实际上，用碳酸钠溶液冲洗、纯化离子液体将对离子液体的pH值和水活度有一定的影响。
目前，一般采用饱和盐水溶液气相平衡方法来控制离子液体中的水活度，也有通过在反应体系中添加水合盐来控制离子液体中的水活度。
由于一些离子液体能溶解大量无机盐化合物，后一种方法难以被广泛地采用。
在线调控反应过程中离子液体的pH和水活度新方法的建立将有助于充分发挥酶在离子液体中的优良催化特性。
４）离子液体的纯度。
同样在生物催化氧化中，研究表明，离子液体中卤素离子含量低于0.1％（w/v）时，对酶活性没有影响，卤素离子含量过高会导致酶活显著下降。
获得高纯度的离子液体是离子液体用于生物催化的首要条件。
目前，提纯离子液体的方法主要有两种：
一）水不溶性的离子液体，先用蒸馏水冲洗，然后真空干燥。
二）水溶性的离子液体，先用碳酸钠溶液洗涤，然后硅胶过滤，真空干燥。
因此，开发高效、低成本的离子液体纯化新技术也必将大有可
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