清洁验证方案.docx

资源描述

清洁验证方案.docx

《清洁验证方案.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《清洁验证方案.docx（57页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

清洁验证方案.docx

清洁验证方案

TSY-SCQ-002-01

文件名称

颗粒剂生产设备清洁验证方案

文件编码

TSY-SCQ-002-01

人

员

制定人

审核人

批准人

部

门

质量管理部

生产车间

（一）

质量管理部

质量负责人

签

名

日

期

年月日

颁发部门

质量管理部

生效日期

年月日

颁发数量

02份

分发部门

质量管理部、生产车间

（一）

目的：

通过对颗粒剂生产设备清洁效果的验证，证实各设备按其清洁操

作规程操作能够有效地除去残留物，达到预先规定的限度，从而

达到对下批产品无影响。

适用范围：

适用生产车间

（一）生产设备的清洁方法和储存有效期的确定。

制定依据：

依据《中国药典（2010年版）》、《药品生产质量管理规范（2010

年修订）》、《药品生产验证指南（2003年版）》、设备相应清洁规

程操作文件，制订本验证方案。

内容：

1.验证组织及职责

1.1验证组织见《验证总规划》，由清洁验证小组执行本验证方案。

1.2职责

分工

部门

姓名

职责

工作组

质量

1）负责验证草案及报告的批准

陈菊

2）负责对验证中出现问题提出指导意见、执行偏差

组长

负责人

调查、批准变更等

1）起草验证方案

小组

生产部

牟秀梅

2）负责对相关人员进行培训，确保验证工作按草案

组长

进行

3）负责公用系统保障

第1页共20页

TSY-SCQ-002-01

组员

质量

王建国

管理部

（验证协调人）

质量

杨雪红

组员

（验证管理员）

管理部

制剂

组员唐淑玲车间

质量

组员保证戴学慧

（QA）

4）负责设备正常运行

5）负责仪器仪表的校验

1）参与审核验证方案

2）组织协调验证实施

3）协调验证中可能出现的偏差的调查、变更控制

1）参与起草验证方案

2）负责验证数据的收集及数据分析

3）负责编制验证报告

4）负责验证资料的管理

1）负责安排具有资格的操作人员开展验证工作

2）负责设备的清洁、安装、生产等工作并提供原始记录

3）负责向验证管理小组及时报告验证中出现的问题

4）协助验证协调人完成验证报告负责验证现场执行的监控

车间操作人员负责按照草案设计的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中

完成

2.概述

2.1根据GMP要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清

洁规程，对设备、容器、生产场地进行清洁，以避免造成不同批号或不同品

种产品之间的污染和交叉污染，有效地保证药品质量。

2.2设备清洁在制药生产中有特殊地位，生产设备的清洗是指从设备表面去除

可见及不可见物质的过程。

这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁

剂、环境污染物质、水冲洗残留物及设备运行过程中释放出的异物。

为正确

评估清洗程度的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。

3.颗粒剂生产设备

3.1颗粒剂生产设备清单

序号

设备编码

设备名称

备注

YDLCJSP-5-001

30B

吸尘粉碎机组

YDLCJSP-5-002

40B

吸尘粉碎机组

第2页共20页

TSY-SCQ-002-01

YDLCJSP-5-004

YK-160摇摆式制粒机

YDLCJSP-5-005

YK-160A摇摆式制粒机

YDLCJSP-5-007

PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机

YDLCJSP-5-008

PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机

YDLCJSP-5-009

PGL-40C喷雾干燥制粒机

YDLCJSP-5-011

JPH-4M

3三偏心混合机

YDLCJSP-5-012

JSH-800三维运动混合机

YDLCJSP-5-013

DXDK40Ⅱ颗粒包装机

YDLCJSP-5-016

JTF-800固定提升转料机

YDLCJSP-5-017

JCG-100配液罐

YDLCJSP-5-018

JCG-100配液罐

YDLCJSP-5-019

100低压容器配液罐

YDLCJSP-5-020

JCT-C-1热风循环烘箱

YDLCJSP-5-029

DPL-300多功能制粒机

新增

YDLCJSP-5-030

DPL-300多功能制粒机

新增

YDLCJSP-5-031

DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机

新增

YDLCJSP-5-032

DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机

新增

YDLCJSP-5-033

DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机

新增

YDLCJSP-5-034

DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机

新增

YDLCJSP-5-035

DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机

新增

YDLCJSP-5-036

DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机

新增

YDLCJSP-5-038

S49-120型三元旋振筛

新增

3.2本次验证设备的主要材质为304不锈钢。

3.3本次验证设备及与产品接触面积

序号

设备编码

设备名称

与产品接触面积（cm2）

YDLCJSP-5-002

40B吸尘粉碎机组

18000

YDLCJSP-5-007

PGL-120B流化床喷雾干燥制粒机

221000

YDLCJSP-5-011

JPH-4M3三偏心混合机

68600

第3页共20页

TSY-SCQ-002-01

YDLCJSP-5-013

DXDK40Ⅱ颗粒包装机

15790

YDLCJSP-5-029

DPL-300多功能制粒机

225000

YDLCJSP-5-031

DXDK40Ⅵ自动颗粒包装机

15790

YDLCJSP-5-038

S49-120型三元旋振筛

7100

与产品接触面积总和（cm2）

571280

4.验证周期

为了验证清洁方法的稳定性和可靠性，三批生产后，分别进行清洁验证。

5.清洁验证准备工作

5.1进行生产设备清洁验证前，所有与清洁验证有关的仪器、设备应进行过校

验或确认。

仪表、计量器具等应校验合格，仪器、设备等应建立相应的操作、

维护保养规程，对清洁验证的样品应建立相应的检验操作规程。

本次清洁验

证中所使用设备的确认情况及QC检验过程中所使用的仪器、设备、仪表、

计量器具等确认或校验情况见附表。

5.2设备清洁规程及文件编号

序号

文件名称

文件编码

粉碎机组清洁规程

SOP-SCKQ-002-00

XZS800-3旋涡振动式筛分机清洁规程

SOP-SCKQ-009-00

DXDK40II型自动颗粒包装机清洁规程

SOP-SCKQ-010-00

PGL-120喷雾制粒机清洁规程

SOP-SCKQ-014-00

JPH-4M3三偏心混合机清洁规程

SOP-SCKQ-015-00

DPL-300喷雾干燥制粒机清洁操作规程

SOP-SCKQ-017-00

DXDK40Ⅵ颗粒包装机清洁规程

SOP-SCKQ-018-00

5.3清洁介质及用品

清洁介质：

饮用水、纯化水、压缩空气、75%乙醇

清洁用品：

清洁布、一次性清洁布

第4页共20页

TSY-SCQ-002-01

5.4清洁方式及取样部位

5.4.1清洁方式：

生产设备的清洁方式为手工清洁方式，由操作工持清洁工具，

按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程序，直至清洁完成。

清洁后，

进行物理外观检查，在其最难清洁部位取样进行微生物残留检测、残留物限

度检测。

5.4.2设备关键部位清洁部位及取样方法

设备清洁的关键部位为设备的边角，即最容易为固体残留物、液体玷污

的地方。

序号设备名称

140B粉碎机组

PGL-120流化床

喷雾干燥制粒机

100低压容器配液罐

JPH-4M3三偏心

混合机

DXDK40II型自

动颗粒包装机

DPL-300多功能

制粒机

DXDK40Ⅵ自动

最难清洁部位

取样点编号

取样面积

取样方法

加料斗上表面

1-1

25cm2

擦拭法

加料斗下表面

1-2

25cm2

擦拭法

齿轮盘内表面

1-3

25cm2

擦拭法

出料口内表面

1-4

25cm2

擦拭法

底板筛孔表面

2-1

25cm2

擦拭法

上盖内表面

2-2

25cm2

擦拭法

容器室内表面

2-3

25cm2

擦拭法

密封圈内表面

2-4

25cm2

擦拭法

容器内表面

2-5

25cm2

淋洗水

硅胶管

2-6

——

淋洗水

喷枪

2-7

——

淋洗水

混合仓内壁

3-1

——

淋洗水

出料口内表面

3-2

25cm2

擦拭法

加料口边缘

3-3

25cm2

淋洗水

料斗内壁

4-1

25cm2

擦拭法

量怀内壁

4-2

25cm2

擦拭法

料盘内壁

4-3

25cm2

擦拭法

制袋导槽内壁

4-4

25cm2

擦拭法

底板筛孔表面

5-1

25cm2

擦拭法

上盖内表面

5-2

25cm2

擦拭法

容器室内表面

5-3

25cm2

擦拭法

密封圈内表面

5-4

25cm2

擦拭法

料斗内壁

6-1

25cm2

擦拭法

量怀内壁

6-2

25cm2

擦拭法

颗粒包装机

料盘内壁

6-3

25cm2

擦拭法

制袋导槽内壁

6-4

25cm2

擦拭法

第5页共20页

TSY-SCQ-002-01

S49-120型三元

上盖内表面

7-1

25cm2

擦拭法

筛盘

7-2

25cm2

擦拭法

旋振筛

出料口内表面

7-3

25cm2

擦拭法

6.验证项目及合格标准

6.1物理外观检查

每个生产工序生产结束后，按每个设备清洁标准操作规程进行清洁，目

测。

6.1.1取样：

清洁结束后，在设备的关键部位用含乙醇的白洁净布擦拭取样.

6.1.2检验方法：

目视检查法。

6.1.3可接受标准：

目视检查设备表面应干净、无可见污物、无残留药粉，无

可见污迹，擦拭后的白洁净布应无可见污迹及残留物痕迹，表面见本色。

6.2微生物限度检查

6.2.1取样：

清洁结束后，在设备最难清洁部位等处接触碟取样或在设备管路

最下方取最终冲洗水。

在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样。

6.2.2检验方法：

菌落计数法。

6.2.3可接受标准

接触碟取样：

≤20CFU/25cm2。

擦拭取样：

≤20CFU/TOC棉签（25cm2）。

最终冲洗水取样：

≤25CFU/ml。

6.3残留物限度检查

6.3.1取样：

清洁结束后，在设备最难清洁部位等处用TOC棉签擦拭取样；

清洁结束后，用纯化水最终洗出液取样。

6.3.2检验方法：

TOC检查法。

第6页共20页

TSY-SCQ-002-01

6.3.3目标化合物的选择

我公司颗粒剂生产线生产品种为复方一枝蒿颗粒、祖卡木颗粒、寒喘祖

帕颗粒，复方一枝蒿提取物与祖卡木提取物经过醇沉，寒喘提取物不经过醇

沉，浸膏粘性大，制粒过程中浸膏易沾附在捕集袋和设备容器仓上，为清洁

难度最大的品种，所以参照产品为寒喘祖帕颗粒。

6.3.4残留物限度标准

残留物限度检测标准制定的原则有二个：

浓度限度（10mg/kg，即10ppm）

和生物活性限度（最低日治疗剂量的1/1000），选择最严格的标准作为清洁

验证合格标准。

6.3.1残留物浓度限度

6.3.1.1一般水溶性较好，易于清洁的，可取淋洗水样品进行测定，残留物限

度为小于10ppm。

6.3.1.2用TOC棉签取样的样品

以残留物最大浓度限度10×10-6（10ppm）计算，则公式为：

表面残留物限度（

L）

（mg/cm）

式中：

B为生产最小批量；

S为产品之间共用设备表面积；

F为安全因子（一般为

10）

例：

验证品种寒喘祖帕颗粒，

B为720kg，S为571280cm2

计算结果：

表面残留物限度（

L）

72010（mg/cm2）

571280

=1.26ug/25cm2

第7页共20页

TSY-SCQ-002-01

6.3.2生物活性限度（最低日治疗剂量的1/1000）

6.3.2.1最小日治疗剂量计算公式

MTDD=每次给药片数×每片有效成分含量×每日最少给药次数

最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000

百癣夏塔热片

备注

每日2次，每次12g；

最低日剂量1/1000计算：

每袋含甘草酸（C426216）不得少于40mg；

40mg/袋×2袋/天×1/1000=80ug

最低日剂量：

2×40×2=160mg

6.3.2.2单位面积残留物限度计算公式：

Ld=MTDD/1000×1000B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）

=MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）

其中：

MTDD（mg）为最低日剂量；B（kg）为最小生产批量；Uw（g）单个制剂质量；

Dd为每日最多使用制剂数；

SA（cm2）为设备内表面积

最终，单位面积残留物限度计算结果：

Ld=MTDD×B/Uw×1/Dd×1/SA×1000（ug/cm2）

=80mg×720kg/12g×1/2×1/571280cm2×1000

=11.0ug/cm2=275ug/25cm2

6.3.2.3根据上述两个结果，选择结果最严格的一项

本次清洁验证残留物限度标准为浓度限度（10mg/kg，即10ppm），擦拭

法残留物限度为6.8ug/25cm2。

第8页共20页

TSY-SCQ-002-01

7.取样程序和取样方法

7.1取样程序

生产人员清洁结束后，通知取样人员取样。

取样应在清洁完成2小时内

取样。

取样时，取样人员首先对生产设备进行目检，可接受标准为：

目视无

可见残留，表明见设备本色。

目检合格后方可取样。

取样时先进行微生物残

留取样，再进行化学残留取样。

7.2取样方法

7.2.1微生物残留检测样品取样

7.2.1.1接触法取样

若取样点位置光滑平整，面积大于25cm2，使用表面积为25cm2的接触

碟以接触法取样，取样方法为：

在靠近取样点的位置打开接触碟上盖，轻压

接触碟使其与取样表面完全接触，5s~10s后，移开接触碟，立即盖上平皿并

做好标识。

取样完毕，用一次性清洁布蘸75%的乙醇擦拭被取样点表面。

7.2.1.2擦拭法取样

若取样点位置凸凹不平或者面积小于25cm2，可使用取样棉签擦拭法取样，取样完毕，用一次性清洁布蘸75%的乙醇擦拭被取样点表面。

7.2.2残留物限度检测取样

7.2.2.1取样流程：

取一个烧杯，导入适量的超纯水，将取样用TOC棉签浸湿，在杯壁上挤掉棉签上多余的超纯水，将TOC棉签按在取样点表面上，用力使TOC棉签杆稍弯曲，以使TOC棉签一面与取样点表面弯曲接触，平稳而缓慢的按图一所示方向各均匀擦拭一遍，然后，翻转TOC棉签，用另一面按图二所示方向进行第二次擦拭。

擦拭完毕，将TOC棉签置于具塞TOC检测瓶

第9页共20页

TSY-SCQ-002-01

中。

对每个取样点，用两根TOC棉签重复取样三次，并分别将三个TOC棉签头置于具塞TOC检测瓶中。

取样完毕，用一次性清洁布蘸75%的乙醇擦拭被取样点表面。

7.2.2.2取样面积：

取样表面积不小于25cm2

图一图二

7.3TOC棉签取样方法回收率试验

7.3.1取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现

性。

7.3.2可接受标准：

平均回收率一般不低于70％，多次取样回收率的相对标准

偏差应不大于20％。

7.3.3设备和物料

7.3.3.1设备：

取相同材质的不锈钢板一块；TOC棉签；TOC检测瓶；防护手

套；清洁钳子。

7.3.3.2物料：

用于TOC检查的蔗糖标准溶液；清洁剂用75％乙醇溶液；产

品中残留成分被清洁验证。

7.3.4残留物成分限度取样方法

取表面光滑的不锈钢平板一块，划出25cm2的区域。

用在TOC检查用水

第10页共20页

TSY-SCQ-002-01

中清洗过的TOC棉签擦拭25cm2的表面，置100mlTOC检查用水中，超生处理5分钟，精密量取10ml，加TOC检查用水中稀释至100ml，得擦拭法取样回收率空白样品溶液；取1ml含碳量分别5，10，20mg/L的蔗糖标准溶液，均匀涂敷在划出的25cm2区域，晾干，用在TOC检查用水中清洗过的TOC棉签擦拭该25cm2的区域，置100mlTOC检查用水中，超生处理5分钟，得

擦拭法取样回收率样品溶液。

重复配制3份取样回收率样品溶液。

取TOC

检查用水中、取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液分别进样测定。

按下式计算回收率：

回收率=（T-K）/C×100%

T：

取样回收率样品溶液测量值；

K：

取样回收率空白样品溶液测量值；

100ml取样回收率样品溶液的理论值。

8.样品处理

8.1微生物残留检测样品：

取样人员将取样后的接触碟交给QC实验室微生物

检测员进行培养，培养温度为30-35℃，培养时间不少于3天。

8.2化学残留检测样品：

将TOC棉签放于40ml超纯水中，用超声波洗涤2

分钟，取洗涤水进行TOC检测，同时要做空白试验校正。

9.清洁规程适用性和清洁设备储存有效期的验证

9.1通过对最难清洁点取样，检测残留物、微生物残留指标，并根据检测结果

判定清洁规程设备的清洁，是否能达到预期的清洁效果。

9.2根据本次的验证活动和检测结果来确定设备的清洁储存有效期，设备的清洁有效期暂定120小时，每24个小时按照规定的取样和检测方案进行微生物

第11页共20页

TSY-SCQ-002-01

残留限度的检测，溶液剂（外用）和散剂的专用设备因为年度生产批量较少，

所以不考察清洁储存有效期，生产设备使用前进行清洁。

10.方案的执行

10.1质量管理部组织清洁验证相关部门进行清洁验证方案的培训并记录。

10.1记录填写要求

10.1.1所有清洁验证取样记录、检验结果应记录在批准过的方案和相应的记

录表格内。

10.1.2记录、数据的填写、计算应有审核并签字。

10.1.3QA应该检查清洁验证数据记录是否完整，是否符合规定。

10.2偏差处理和OOS/OOT调查

10.2.1在验证过程中应严格按照本方案规定的内容进行，在执行本方案的过

程中发生任何偏差均应有文件记录，并将所有偏差情况描述清楚，并列出偏

差纠正结果，说明引起偏差的原因。

实施责任人应保证结论正确无误。

验证

工作组应对本系统中所有偏差与纠正予以审核、认可。

10.2.2当检测结果异常时，按照《OOS/OOT分析调查管理规程》进行调查并

填写相应记录。

10.3方案改变的控制程序

当方案在执行的过程中，出现既定的内容或要求与实际执行情况或清洁

验证的目的不一致，需要对原批准方案进行改变，执行部门应按照公司文件

修订标准流程进行修订。

11.验证的结果评价及建议

11.1验证工作领导小组对验证结果进行综合评价，做出验证结论。

第12页共20页

TSY-SCQ-002-01

11.2对验证结果的评审应包括

11.2.1验证测试是否有遗漏；

11.2.2验证实施过程中对验证方案有无修改，修改原因、依据以及是否经过

批准；

11.2.3验证记录是否完整；

11.2.4验证试验结果是否符合标准要求，偏差及对偏差的说明是否合理，是

否需要进一步补充试验。

12.验证文件归档

验证工作结束后10天内，验证小组将整套验证文件交质量管理部验证管理员处存档。

13.附表

附表1：

厂房与公用设施验证的确认和检查情况表

附表2：

空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情况表附表3：

检验仪器设备检查情况表附表4：

清洁设备目测检查记录表

附表5：

残留物限度检查记录表

附表6：

微生物残留检测记录表

附表7：

清洁设备储存有效

展开阅读全文