PTSD临床药物治疗指南最新版.docx

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PTSD临床药物治疗指南最新版

PTSD临床药物治疗指南

基础研究的发现揭示了生物学治疗在PTSD治疗中的重要性，以SSRIs为代表的药物治疗已成为目前PTSD的标准治疗，而近期研究对此提出了质疑。

本文重点关注了SSRIs等药物的PTSD疗效证据，探讨了PTSD的药物治疗策略，对哈佛南岸计划PTSD临床药物治疗指南做了更新。

本文遵循PAPHSS框架以研究证据为基础，用一系列与诊断治疗史相关的问题对PTSD药物治疗策略进行了结构化、流程化加工;文中依据最佳证据甄选药物，如证据不足或矛盾，则建议采用更灵活和探索性的策略;案例越难治，治疗路径经过的节点就越多，治疗策略就越加具有不确定性、关注残留症状和重视主治医生的个人经验。

PAPHSS重视科学证据在临床决策中的核心价值，但也关注主治医生的经验。

本文回顾了有关的药物治疗规范，利用PubMed检索出103篇1999年后发表的文献，并在此基础上成文。

DSM-IV的PTSD症状标准包括闯入性再体验、回避和警觉性增高三组症状，而不同症状群对药物的反应各有不同，目前尚不清楚这是否是由于创伤性质、性别、受创年龄、赔偿等因素的不同导致的，现有证据还无法给出依据这些因素选择药物的线索，儿童青少年的PTSD药物治疗选择同样缺乏证据支撑。

PTSD药物治疗流程

PTSD药物治疗流程中数字标识着治疗过程中的决策节点，下文将对每个决策节点处的药物选择展开分析讨论。

节点

（1）:

患者是否符合PTSD的DSM-IV诊断标准?

首先，要明确患者是否是PTSD，同时应当记录其重要的伴发症状和共病，药物的选择要考虑到各种伴随因素的影响，如物质滥用、抑郁、双相、分离症状、愤怒、冲动行为、精神病和妊娠等。

节点

（2）:

是否有睡眠紊乱?

越来越多的证据提示睡眠损害是PTSD的核心症状、是患者应激与功能失调的主要根源，研究也发现睡眠剥夺会恶化PTSD核心症状，而睡眠改善后这些症状也会好转。

许多因素都可以导致PTSD入睡困难，SSRIs有时也会加重睡眠紊乱。

脑内NE活动亢进被认为是PTSD睡眠紊乱的重要生化机制，α-1受体拮抗剂哌唑嗪则能有效改善PTSD睡眠紊乱，对PTSD疗效也优于通常认为有效的SSRIs和SNRIs。

故本文认为，应首先评估和治疗睡眠紊乱，而且睡眠评估应当贯穿整个治疗进程，只要有睡眠问题，疗效又不满意，就应当进行睡眠再评估。

节点（2a）:

若患者有噩梦或易醒，建议哌唑嗪作为一线用药。

Murray等推测α受体拮抗剂对PTSD警觉增强症状有效。

其中哌唑嗪在理论上最有可能起作用，因为它是目前能通过血脑屏障的唯一商用α-1受体拮抗剂。

试验也证明了这一点，哌唑嗪确实能显著改善PTSD噩梦和睡眠质量，对PTSD一般症状也有效，哌唑嗪在试验中表现出良好的耐受性，其剂量缓慢滴定的用药方法也值得临床用药参考。

此外，哌唑嗪可以单一用药长期维持治疗PTSD。

至于其他α-1受体拮抗剂也有报道，但尚无法得出结论。

尽管哌唑嗪的PTSD疗效证据并非十分充分，其用法剂量也尚待明确，但若患者睡眠紊乱突出，我们仍建议首选哌唑嗪。

原因有三:

①哌唑嗪的改善睡眠的疗效突出，其研究效应值接近1，远优于包括SSRIs在内的所有其他药物;②睡眠紊乱是PTSD的核心病理因素，不处理会增加医疗风险。

③哌唑嗪的性功能影响和脱落率明显低于SSRIs。

当然哌唑嗪的PTSD全症状谱疗效仍需更多研究支持，但就目前而言，作为PTSD一线用药其研究证据已足够。

若哌唑嗪无效，或噩梦/易醒改善了而仍有入睡困难，或有干扰因素影响疗效，推荐根据具体情况加用或直接换用小剂量曲唑酮。

近年来被誉为“理想催眠剂”的曲唑酮可能是通过5-HT2a、α-1、H1三种受体的途径发挥催眠作用的，它半衰期短、成瘾风险低，对PTSD入睡困难有一定疗效，其催眠效果与唑吡坦相当而副作用更少。

曲唑酮起始剂量通常为50mg/睡前，若镇静太强可减至25mg，用于改善睡眠的剂量范围是12.5-300mg。

应用曲唑酮要注意其阴茎异常勃起反应，尤其与昔多芬（伟哥）等磷酸二酯酶抑制剂合用时，要格外小心。

曲唑酮与哌唑嗪合用要当心低血压风险。

节点（2b）:

若患者仅是单纯的入睡困难，推荐曲唑酮治疗。

哌唑嗪无镇静作用不适合于单纯的入睡困难，此时推荐使用曲唑酮。

此外，曲唑酮能有效改善SSRIs引起的失眠和噩梦，故对PTSD治疗药物（如SSRIs）起效前的失眠和用药后无改善的及复现的失眠/噩梦推荐合并使用曲唑酮。

其他催眠药物?

若哌唑嗪和曲唑酮无效或不能耐受，可考虑其他催眠药物，但有关研究证据不多，在此予以简要评价:

①三环类（TCA）治疗PTSD显然安全风险过高，但有证据显示小剂量多虑平对失眠有效，2010年美国FDA已批准它用作催眠药，然而其机制可能与H1受体阻滞有关，易耐受不宜长期应用。

②苯二氮类（BZs）是PTSD失眠的临床常用药，但研究提示BZs对PTSD核心症状可能无效且会增加滥用风险。

临床应用BZs似乎见效快，但无法排除其安慰剂效应，本指南不赞同临床习惯用法，建议若明确无滥用史可使用BZs，否则应先予小剂量BZs试验，再决定用否。

（小编:

根据《2013WHO创伤后心理疾病治疗指南》，BZs被认为不宜在创伤事件后1月内用于缓解急性应激症状及睡眠问题。

）

③喹硫平也被广泛用于PTSD睡眠治疗，但风险不容忽视，其体重增加作用与剂量无关，耐受性差于哌唑嗪，不宜作为PTSD失眠一线用药。

④其他药物证据太少，不宜作为首选。

节点（3）:

有无尝试一种SSRIs药物?

若患者无睡眠问题、或不能耐受哌唑嗪和曲唑酮、或经节点

（2）后PTSD症状残留明显，建议尝试SSRIs。

SSRIs放于此处而非流程顶端的原因是:

其PTSD疗效证据微弱，对PTSD失眠无效甚或加重失眠，有令人无法耐受的性功能副作用。

近期有几篇关于SSRIs的PTSD疗效的综述颇为人关注，在此简要回顾:

1）Stein在他的综述中提出多数SSRIs研究都存在缺陷，如样本太小、效应值过低、观察期过短，脱落率太高、人群抽样偏倚等，导致证据说服力不足。

2）美国国家科学院医学研究所分析了1991~2007间的14项SSRIs治疗PTSD研究数据，最终得出结论“SSRIs治疗PTSD的疗效证据不足”。

3）英国卫生部国家临床高标准研究所（NICE）对西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、阿米替林、溴法罗明、丙咪嗪、米氮平、奥氮平、苯乙肼、利培酮和文拉法辛等的PTSD疗效研究数据（包含制药商未公开的数据）进行了Meta分析7，结论认为SSRIs的PTSD实际疗效可能远低于通常的评价，NICE的研究以药物组相对安慰剂组经治疗后减分≥0.5个标准差为“有临床意义”疗效、减分≥0.8个标准差为“有显著临床意义”疗效作为标准，结果所有SSRIs均未达到“有临床意义的”疗效水平，即SSRIs治疗PTSD不具有临床意义的疗效。

其中NICE纳入四项有关帕罗西汀的RCT疗效研究，其中两项认为帕罗西汀能有效改善PTSD特征症状群，NICE分析认为帕罗西汀的疗效接近“有临床意义”水平，但未发表的研究显示帕罗西汀在12周后的维持治疗中类似于安慰剂。

NICE纳入的四项舍曲林大样本RCT结论相互矛盾，其中一项阴性结果的研究被制药商扣押了近10年才被迫发表，另一项则未获发表，NICE认为舍曲林对PTSD可能无效或“无法定论”，但美国已批准舍曲林用于PTSD治疗而英国仅限于治疗女性。

NICE分析了氟西汀疗效研究认为“尚不足以得出结论”。

西酞普兰获得了一项RCT和几项小样本开放性研究的部分支持，其疗效尚未定论。

SSRIs替代药物

若患者因性功能副作用无法耐受SSRIs，可用安非他酮、米氮平或喹硫平替代。

安非他酮的PTSD疗效尚需进一步研究;米氮平虽有体重增加影响，但多项研究结果均显示它有良好耐受性且对PTSD有效，还可作为维持治疗;喹硫平的支持证据不多，但不少医生仍首选喹硫平单一治疗PTSD，故喹硫平也可作为一种SSRIs替代选择，但要注意副作用。

节点（3）小结

FDA批准用于PTSD的SSRIs只有舍曲林和帕罗西汀，其中帕罗西汀支持证据较多，但其性功能障碍等副作用也较多，且其妊娠风险为D级，而舍曲林尽管证据不足，但副作用少。

也可选择西酞普兰，它是副作用最少的SSRIs，但要警惕延长QTc风险，日剂量不宜超过40mg。

充分的SSRIs治疗需要4至6周时间，故已部分起效且正在好转的患者应继续观察，在到达疗效平台2、3周后可加大剂量或调整治疗方案（见节点4），若确信疗效不足，可扩大化治疗（见节点3a和5a），但应谨慎对SSRIs疗效的过高预期，应警惕增加药品引起的“扩大化”安慰剂效应、副作用累加、药物相互作用风险、治疗复杂化带来的依从性下降和医疗费用增加问题。

节点（3a）:

患者是否伴有PTSD相关的精神病症状?

PTSD的精神病症状并不少见。

伴精神病症状的PTSD可看作一个PTSD亚型，宜尽早扩大化治疗，建议选用非典型抗精神病药。

研究证据更倾向于首选利培酮，喹硫平和奥氮平也可作为扩大治疗的备选。

若抗精神病药治疗效果明显，应视SSRIs的疗效斟酌继续SSRIs治疗的必要性。

节点（4）:

有无曾尝试应用第二种SSRIs、SNRIs或者米氮平?

若患者不伴精神病症状，对SSRIs无反应，可尝试另一种SSRIs、米氮平或SNRI（文拉法辛）。

一度被认为对PTSD无效的文拉法辛后来得到了两项大样本RCT试验的部分支持。

文拉法辛对PTSD警觉性增高症状和睡眠紊乱无效，而其心血管风险则可能会影响易感患者，故文拉法辛只适宜作为PTSD的二线药物。

节点（5）:

有无尝试下列药物作为第三种药物:

SSRIs、SNRIs、米氮平或萘法唑酮?

若病情在节点4仍无好转，应做第三次尝试，此处萘法唑酮可作备选。

萘法唑酮有罕见的肝脏毒性风险，但它无体重增加和性功能副作用，镇静作用弱于曲唑酮，除其肝毒性风险，萘法唑酮是一种相当不错的选择。

节点（5a）:

若仍无反应或部分反应，考虑扩大治疗或尝试更多的单一治疗。

若患者对此前的干预均无反应，或疗效不满意，可依据残留症状加用以下药物扩大治疗:

情感稳定剂（加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、硫加宾、托吡酯和丙戊酸盐），抗精神病药（阿立哌唑、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮），抗肾上腺素能制剂（α-1受体拮抗剂、α-2受体阻断剂、β受体阻断剂）和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）。

这些药的疗效证据参差不齐。

应遵循少合并用药的一般原则，严格评估疗效，排除非特异反应和环境效应的影响，否则应换药而非扩大治疗。

不过，也应意识到，PTSD的不同症状可能对药物有不同反应，联用或优于单药治疗。

抗惊厥药:

有证据显示托吡酯对PTSD有效，拉莫三嗪有希望能改善PTSD，而丙戊酸盐无论单用还是合用对PTSD的疗效仍不明确，左乙拉西坦和硫加宾则证据不足。

抗精神病药:

研究证据倾向于支持利培酮，RCT试验显示利培酮或能辅助改善PTSD闯入和高警觉症状而对回避症状无效，但其疗效效应值不大。

喹硫平也获得了部分研究支持，但其PTSD的辅助疗效尚不能定论。

阿立哌唑的疗效证据力微弱，奥氮平和齐拉西酮则证据不足。

应用非典型抗精神病药一定慎重，尤其注意体重增加、代谢综合征和心源性死亡风险，代谢综合征者应用抗精神病药其猝死风险将翻倍，且呈剂量相关性，机制可能与QTc延长有关，故应“尽可能少地”应用疗效证据不足的抗精神病药，如有更安全的同效替代药，应使用替代药而不用抗精神病药。

中枢NE调节药物:

α-1受体拮抗剂哌唑嗪的PTSD疗效是肯定的，前文已讨论。

α-2受体激动剂中可乐定对PTSD尤其警觉症状的疗效获得一些研究的支持，胍法辛则没有肯定的证据。

β受体拮抗剂能否用于PTSD尚待观察。

单胺氧化酶抑制剂:

苯乙肼的PTSD疗效证据不足，溴法罗明尚未见到支持证据。

与其他PTSD药物治疗指南的比较

本文有诸多不同于其他指南之处:

本指南1999年版本推荐首选曲唑酮治疗睡眠、小剂量多虑平为二线用药，强调在抗抑郁药介入前首先解决睡眠问题;NICE指南则推荐帕罗西汀和米氮平为一线用药，不鼓励用舍曲林;国际精神药理学指南（2005）和APA实践指南（2004）[主张SSRIs为一线治疗，但APA《指南瞭望》（2009）曾提及“不推荐SSRIs治疗战争PTSD”，认为哌唑嗪是最有希望的PTSD治疗药物。

美国国家科学院（2008）认为回顾的药物皆“不足以确定疗效”而未做推荐。