FDA清洁验证检查指南.docx
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FDA清洁验证检查指南
ValidationofCleaningProcesses（7/93）清洁工艺验证
清洁工艺验证检查指南
注：
此指南是FDA检查官和其工作人员的参考资料。
此文件不约束FDA，也不给予任
何人任何权利，特权，利益或宽免权。
介绍
自从FDA的各文件，包括化学原料药检查指南和生物技术检查指南简单地提出了清洁
验证那个话题以后，关于清洁工艺的验证已经引发了相当多的讨论。
这些官方的文件，
都清楚地确信了关于清洁工艺需要被验证的期望。
通过讨论那些已被以为可同意的（或不可同意的）实际情形，此指南是为了成立检查
的连贯一致性。
同时，必需意识到，与其他工艺验证一样，清洁验证的方式也不止一种。
最后，所有进程验证的检查标准是，检查其科学数据可否证明该系统始终如一地达到预
期目的，结果稳固地符合预先制定的标准。
本指南仅适用于设备的化学残留物的清洁验证。
背景
1963年GMP法规（节）要求如下“设备需要被维持在一个清洁、有序的状态”。
还有一个很相似的关于设备清洁的章节是在1978年GMP法规（节）。
同这些
法规相较，FDA关于设备在利用前应被清洁的要求并非是什么新要求。
固然，关于设备
清洁的总的原那么是为了幸免产品污染或搀杂其它物质。
从历史事件看来，FDA检查官发
现了一些明显的不卫生是由于设备的清洁和爱惜不到位，或防尘操纵系统不妥。
过去
FDA更多的关注于非青霉素类产品和青霉素类产品，或药品与甾类产品和激素类产品之
间的交叉污染问题。
在过去的十年中，有大量的产品召回事件都是由于实际的或潜在的
青霉故旧叉污染。
1988年的召回消胆胺树脂事件，使FDA关于潜在交叉污染的问题日趋重视。
那次召回
的缘故是用于生产制剂的原料药被农业杀虫剂生产中低剂量的中间体和降解物给污染
了。
造成这次交叉污染的缘故是由于重复利用了回收溶剂引发的。
而回收溶剂被污染的
缘故是由于对重复利用的溶剂桶缺乏操纵。
这些桶之前是用于贮存杀虫剂生产线产生的
回收溶剂，以后又被重复地用于树脂生产线利用的回收溶剂贮存。
该公司关于这些溶剂
桶缺乏有效的操纵，关于贮存的溶剂缺少适当的检测，关于溶剂桶的清洁进程也没有进
行验证。
一部份被杀虫剂污染的原料药被供给了在另一地址的厂进行最后的制剂生产，这就致使
2
了该厂的流化床干燥机的袋子被杀虫剂污染了。
转而致使此厂生产的众多批次产品被污
染，尽管该厂并非生产杀虫剂。
1992年，FDA对一家海外原料药生产商发出了入口警告。
该厂利用相同设备生产强效
甾类产品和非甾类产品。
因此公司是多品种原料药生产厂家，FDA以为潜在交叉污染的
可能性专门大，对公众健康造成了严峻的要挟。
该公司只是在FDA检查的近期才开展了
清洁验证工作，而FDA以为该清洁验证工作是不妥的。
理由之一是，工厂仅寻觅没有
前一种物质存在的证据。
可是用薄层法检测洗涤水后，找到了设备中还残留了前一产品
生产进程中反映副产物和降解产物的残留物。
大体要求
FDA期望公司成立书面的程序（SOPs）用于详细描述设备各部件的清洁的进程。
假设是
公司用同一程序进行相同产品不同批次之间的清洗，而利用不同程序进行转产之间的清
洗，公司的书面程序应明确说明这些不同的情形。
一样，假设水溶性残留物与非水溶性残
留物的清洗方式不同，那么公司的书面程序也应说明两种情形，并清楚地规定在何种情形
下执行哪个程序。
关于化学原料药生产中会产生柏油状或粘胶状残留物的生产工序，因
为这些物质不容易被清除，公司能够决定利用专用设备。
流化床干燥机的袋子，作为一
种不容易被清洗的设备，也通常只被专用于某一特定产品的生产。
关于清洁进程本身留
下的残留物（清洁剂，溶剂等），也必需被去除。
FDA期望公司成立书面的清洁工艺验证通那么。
FDA期望那个清洁工艺验证通那么规定，验证执行的负责人，批准验证工作的负责人，接
受标准，再验证时刻。
FDA期望关于每一个生产系统或每一个设备，公司应预先制订具体的书面验证方案，其
中应明确规定如取样方式、分析方式（包括方式灵敏度）等方面的问题。
FDA期望公司依照方案进行验证工作，并记录归档验证的结果。
FDA期望形成一个最终的验证报告，报告应通过治理层的批准，并说明该清洗方式是不是
有效。
数据应该能够支持如下结论，残留物质已经被降低到一个“可同意的水平”。
清洁验证的评估
第一步是明确验证目的。
咱们曾觉察有一些公司没有成立验证目的。
如常见一些生产商，
在清洁以后进行了大量的取样和检测程序，而没有真正去评估各步清洗操作的有效性。
在评估清洁工序时，有一系列的问题需要被关注。
比如，抵达哪个点/程度，一个设备
或系统算是清洁了？
是不是必然要用手擦洗？
用手擦洗达到了什么成效，而只用一种
溶剂清洗是达不到的？
批和批之间或产品和产品之间，人工清洗的不同有多大？
这些
问题的答案，关于检查和评估清洁进程来讲是超级重要的，因为检查官必需要全面评估
该进程的有效性。
而且这些问题的答案也有助于省去多余的步骤，能更有效地工作，从
而为公司节约资源。
检查每一个设备有几种清洗方式。
理想的情形是一个设备或系统拥有一套清洗工艺。
可是，
这也取决于生产的品种，和同一产品的不同批次之间（如大量生产）或不同产品的
转产之间是不是需要清洗。
当清洗方式只用于同一产品的不同批次之间（或同一中间体的
不同批次之间），公司仅需要成立“目视清洁”的标准。
诸如此类的批与批之间的清洁
工艺，不需要被验证。
设备的设计
检查设备的设计，尤其是利用了半自动或全自动在场清洗系统的大型生产系统，需要重
点关注。
比如，应利用没有球阀的卫生型管道系统。
当利用了那些非卫生型的球阀（这
在原料药工业中是普遍的），清洁工序就变的更困难。
假设在现场检查中觉察利用了上述类型的设备系统，执行清洁程序的操作人员必需了解问
题的所在，并已进行了关于系统和阀门清洁的特殊培训。
检查该操作人员是不是了解系统，
培训的水平和清洁操作的体会。
并检查书面的已验证过的清洁程序，判定系统是不是已经
被适当的确认和验证过。
关于大型系统，比如利用了很长的转移/输送管道的，要检查流程图和管道图纸从而确认
需要清洗的阀门，和是不是有书面清洁规程。
管道和阀门应标记，以便操作人员识别。
有
时，阀门标识不妥，不管在打印图纸上和实物上，都会致使不正确的清洁操作。
在清洁工序的相关文件中，必需检查是不是包括了关键因素；确认并操纵每次生产终止后
至清洁开始的时刻距离。
这关于局部用药物，悬浮剂和原料药的生产尤其重要的。
因为
残留物干燥后，会直接阻碍清洁的成效。
不管是不是利用了在线清洁系统，都应考虑设备清洁的微生物情形。
这包括大量的预防性
的方法，而不只是在染菌以后再除菌。
应有证明，常规清洁和设备保留可不能有微生物的
繁衍。
比如，设备在保留之前应该干燥，清洁后不许诺有任何积水残留其中。
关于无菌工艺的设备，或非无菌的但有助于微生物增加的产品，清洁以后还可能需灭
菌或消毒。
尽管灭菌或消毒程序已超出了本指南的范围，但要注意的是，通过适当的清
洁和设备保留来操纵微生物，是对接下来的灭菌/消毒工序能够达到无菌水平的保证。
从
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无菌工艺应操纵热原的观点来讲，这一点也专门重要。
因为设备灭菌工艺没必要然能够取
得显著的灭活或去除热原的成效。
书面清洗程序
程序和文件
要检查验证后的清洗方式是不是具体、详细，检查需要记录的项目。
咱们曾见过很多通用
性的SOP，同时也见过其它利用批生产记录或记录表格系统的，其要求对每一步操作
做出专门的文件记录。
依照系统的复杂程度、清洗方式和操作人员培训程度和能力的
不同，各类清洗工作或规程所需的文件数量也会有所不同。
当需要进行更为复杂的清洗进程时，必需对关键的清洗工序做出记录（如某些原料药合
成工序）。
在这点上，应有专门的设备记录，包括清洗人员姓名、评估时刻。
可是，对
于相对简单的清洗工作，仅记录“全数清洗工作已经被执行”就足够了。
其他因素，诸如清洗历史、清洗后测出的残留物水平、查验结果的可变性等有时也要记
录。
例如，清洗以后的残留物水平具可变性，而又认定该清洗方式是可同意的，那么必需
证明清洗进程和工人操作的有效性。
必需对清洗方式做出适当的评判，尤其是当以为工
人操作有问题时，就要求有更为普遍的文件（指导）和记录，并进行更多的培训。
分析方式
应确信誉于残留物或污染物检测的分析方式的专属性和灵敏度。
借助于先进的分析技
术，清洗和生产进程中极少的残留物或污染物也能够被检测出来。
即便检测不出污染物
或残留物水平，也并非能说明清洗以后不存在残留污染物，而只说明样品中没有超过该
分析方式灵敏度或查验限之外的污染物。
公司应付分析方式进行挑战性实验，即证明取
样方式能够从设备表面取回污染物，其收率是多少，如50%,90%等。
依照取样结果再做
出结论是必需的。
取样技术不妥也可能得出相反的结论（见下文）。
取样
可同意的通用取样方式有两种。
最好是直接从设备表面取样，另一种方式是取漂洗水样。
a.表面直接取样法
检查取样器材的类型，和其对检测数据的阻碍，因为取样器材可能会干扰检测。
例如，
取样拭子上的粘胶会干扰样品的分析。
因此，在验证初期，必需确保利用适当的取样介
质和溶媒（用于从取样介质中提取样品），而且方便利用。
直接取样法的优势在于：
能够对最难清洗、能够抵达的表面清洁程度进行评判，从而建
立单位面积上残留物/污染物的同意水平。
另外，还能够取到“干的”或不溶性残留物
样品。
b.漂洗液样品
漂洗液取样法具有两点优势：
能够对较大表面进行取样；能够对抵达不到的系统或日常
无法拆卸的部位进行取样并做出评判。
其缺点是：
残留物或污染物可能是不溶性或吸藏在设备中的。
此刻，可利用“脏点”类
推法进行评判。
关于“脏点”清洗的评估，专门是有干的残留物的，不能只检测漂洗水
样，而要检查“脏点”，从而确信清洗是不是干净。
当直接检测漂洗水样用于清洗方式验证时，应检查是不是直接检测了漂洗水样中的残留物
或污染物。
如假设仅检测漂洗水样的水质情形（即便符合药典检测方式），而意外定其可
能存在的污染物，这种做法是不能同意的。
常规生产的中控
c.日常生产的中间操纵
监测：
一旦某清洁方式取得验证以后，日常监测可利用间接检测法，如电导率检测。
对
于原料药生产商来讲，利用的反映罐和离心机，大型设备之间的管道连接，只能对其漂
洗液取样。
这种情形下，必需说明间接检测法与设备状况的相关性。
验证进程中，也应
有书面证明：
用间接法检测未清洗设备时，查验结果能够证明该设备不能利用和未清
洗。
即该检测结果能够得出不能够同意当前设备状况的结论。
（反证法）
限度的成立
关于清洁方式是不是取得了验证，FDA不打算成立统一的同意标准和方式。
这也不切实际，
因为在医药工业中，原料药、制剂产品和设备种类太多。
公司应依照自身对该药品的
了解成立合理的、实际可测的残留限度。
为了成立合理的限度，确信分析方式的灵敏度
十分重要。
已有工业界代表在文献或公布演讲上提出一些检测限标准，如10ppm；生物
活性检测限标准，如正常医治剂量的1/1000；或感官标准，如“无可视残留物”等。
要检查成立残留限量标准的方式。
不同于制剂产品是已知残留物的化学成份（如来自于
活性成份、非活性成份、洗涤剂等），原料药可能会有部份反映物和其他副产物不能得
知。
在成立残留限度时，仅关注要紧反映物的残留限是不够的，因为其它化学变量可能
更难以除去。
此刻，除化学分析之外，可能还需要薄层等其它方式。
在原料药生产中，
尤其是强效化学物质，如某些甾类物质，假设不利用专用设备，就必需考虑副产物残留的
问题。
检查的目的是确保成立任何限度的依据都是科学合理的。
其它问题
安慰剂
为了评估和验证清洁方式，有些工厂在相同设备、相同操作参数下生产安慰剂（无效对
照剂）。
然后检测分析该批安慰剂是不是受到了残留物的污染。
可是，咱们已记录了利用
安慰剂进行清洁验证的几个问题。
第一，无法确信污染物是不是均匀散布于生产系统内。
如出料阀或混料机泄槽受到了污染，
散布于安慰剂中的污染物可能不均匀，通常会集中在出料最初时期的安慰剂中。
另外，
假设是污染物或残留物的粒度较大，在安慰剂中的散布也可能不均匀。
有些工厂假定残留物会均匀地损耗于设备表面，这也是无效的结论。
最终，任何分析手
段的能力都会因污染物的稀释而受到减弱。
由于这些问题的存在，安慰剂验证法应与漂
洗液检测或直接取样检测结合利用。
清洁剂
reonlyaddedtofacilitatecleaningduringthecleaning
process.Thus,theyshouldbeeasilyremovable.Otherwise,adifferentdetergent
shouldbeselected.
假设利用清洁剂或香皂清洁，应考虑检测残留物质时可能会碰着的困难。
一个常见问题是
清洁剂的组成成份。
许多清洁剂供给商可不能提供详细的配方，利用户无法评估其残留物。
与药品残留物一样，工厂也应评估该清洁进程关于去除残留清洁剂的有效性，这十分重
要。
可是，与药品残留物要求不同的是，清洗以后不得有任何浓度的清洁剂残留（或对
于高灵敏度的分析方式而言，其残留浓度必需极低）。
清洁剂不是生产工序中的物质，
而仅仅是用于帮忙清洗而加入的物质。
因此，清洁剂应易于清除。
不然，应选择另一种
类型的清洁剂。
检测直到清洁
有些工厂的做法是，自清洗开始就一直重复地检测和评估多次检测结果，直到干净为止。
他们对设备和系统进行取样、检测，再取样、复测，直至取得一个“可同意”的残留水
平。
关于采纳通过验证的清洁方式对设备或系统进行清洗时，不该采取这种重复取样的
做法。
这种做法只有在极少数情形下能够同意。
不断地检测和取样只能说明，所采纳的
清洁方式没有取得验证。
因为不断的复测事实上反映并记录了如此一个事实，即进行低
效的清洗以后，仍有超量的残留物/污染物存在。
Chank实例解读：
作为清洗验证（事实上是任何研究活动），其实最核心的仍是回答以下的问题：
Why?
为何要做清洗操作？
Howtoclean?
怎么清洗？
清洗的方式是什么?
Whatisthecriteria?
清洗到什么程度？
怎么判定已经清洗干净？
Whatistheanalysismethod?
清洗的检测方式是什么？
用什么方式判定已经清洗好？
Whenandwheretosample?
取样的位置是什么？
什么时刻去取样？
频率和方式？
围绕这几个核心的问题，就能够够够把握清洗确认或是清洗验证的关键了。
为了说明那个问题，咱们先举一个最简单的例子。
假设一个化学反映是A+B生成C，其中的A+B的反映介质是乙醇，A，B,都在乙醇中
易溶（溶解度为一毫升乙醇能够溶解10克以上的A,.B）。
可是C不能溶于乙醇在乙醇
中不溶，一毫升乙醇只能溶解克C。
可是C在丙酮中能够溶解，一毫升丙酮能够
溶解10克以上的C）反映还有一个已知的杂质D（在乙醇中不溶，一毫升乙醇只能溶
解克D，可是D在丙酮中能够微溶，一毫升丙酮能够溶解克的D）。
反映中使
用300千克的A，加上240千克的B，反映用的溶剂乙醇大约1000升。
取得530千克
的C，和大约10千克的D。
一样来讲每批反映会投入过量的A，可能330千克，因此
最后混合物中还有残留的A大约30千克。
这是那个反映的简单描述和背景介绍。
咱们先假设那个反映罐（2000升的塘玻璃罐，假设表面积达到平方米）是专用于
这一步反映的，那么咱们来看看怎么回答之前的那些问题：
Why?
为何要做清洗操作？
咱们为何要进行清洗呢？
假设是咱们不对那个罐进行清洗，反映后，残留在系统中的物
质就有：
A,B,C,D,和乙醇，这些物质关于后续批号的反映（因为是专用，就做这一步反
应）来讲，都是潜在的污染物。
考虑到反映中利用的溶媒介质是有机溶媒（乙醇）。
因此第一能够排除考虑微生物的污
染可能（因为微生物可不能再那个系统中生存。
一样只有存在水的系统才考虑微生物的污
染可能性）。
你看看，A可能残留的是最大量为330-300=30千克，C,D由于在乙醇中的溶解度很低，
大体上都会析出固体，而被转移出去。
如此会有在容器壁上残留的可能。
B由于用量低，
且极易溶解于反映液中，而且不是过量的物质，即便有少量残留，确信也就在反映后残
留的母液中去了，能够不考虑了。
关于下一个批号（02批）的生产来讲，这些残留的A，
C，D确实是要紧的污染物。
考虑到母液1000升，能够溶解至少10000千克的A或B，残
留的30千克A，大体上也都会溶解在母液系统中去了，因此能够排除A的残留可能性。
就只需要考虑C和D了。
由于C是易溶解于丙酮的，因此即便530千克的C都残留下来，最多需要53升的丙酮
就能够够够完全溶解了。
D假设是全数残留，10千克的D需要的丙酮可能是100升。
比较这
两个物质在丙酮的溶解性质，咱们明白至少需要153升丙酮才能够全数溶解530千克的
C和10千克的D。
可是逻辑上分析，不可能有这么多的C和D残留（不然就不要生产
了,都被残留下来污染下一批的生产了）。
咱们假设由于转运和操作的不方便，残留的物
质占全数物质的10%，那么事实上就残留了53千克的C和1千克D，那么只需要
升的丙酮就能够够够完全清洗设备了。
可是常识也告知咱们，关于一个表面积10。
5平米的
设备来讲，一个2000L的大罐，升的溶剂量连反映罐的底部才勉强能够覆盖怎么可
能去洗涤呢？
因此，咱们仍是会选择反映罐1/5-1/3的量的溶剂去洗涤,也确实是最少400
升的丙酮。
咱们能够觉察如此的话。
400升的丙酮大体能够完全洗涤干净残留的东西了。
到此刻咱们其实尚未回答为何要清洗。
其实你想假设是咱们不清洗，最直接的后果就
是残留的53千克的C和1千克的D会留到下个批号530千克的C（02批）中去。
咱们
为了降低如此的高达10%的上个批号的残留，因此咱们必需去清洗。
假设是那个真的确实是一个专用设备，你想，假设是咱们选用了400升的丙酮清洗了。
53千克
那么可能残留下去的C（01批号）确实是0了，而01批号C中的杂质D，依照之前的计
算，也是可不能存在的了。
如此的一个专用设备你还需要验证吗？
显然是不需要了。
你最
多要做的确实是，用400升的丙酮清洗后，在用点丙酮冲洗一下设备表面，分析以下冲洗
液来确认那个冲洗液中不含D就能够够够了（那个地址由于D和C在丙酮中的溶解度差100被，
而他们的残留量就差53倍，因此杂质D变成了最差的考虑对象，只要D没有了，C自
然就没有了。
大多数的情形下，C，D的溶解度可不能差距这么大，假设是有尽可能考虑C,D
都易溶的溶剂来清洗，如此C就能够够够作为考虑的对象了）。
你完成那个部份的讨论和有
一个如此的冲洗液的检测数据，就能够够够终止清洗确认的活了，没有FDA会要求你再去
做加倍验证的活了。
假设是你感觉风险已经收到操纵了，关于专用设备，清洗方面要干的
活就终止了，下面的文字你能够不看了。
好了，假设是你实在是没有信心，必然要验证，咱们就继续回答下面的问题。
Howtoclean?
怎么清洗？
清洗的方式是什么?
上面的讨论也能够看出来了，400升的丙酮自然就能够够够清洗干净系统了。
可是一次就够
了的情形是不是，能够再多做几回？
那固然了。
你喜爱自然能够继续。
最差的情形确实是你
做一次400升的丙酮，把罐子关闭后，搅拌丙酮，尽可能的让丙酮接触到那个罐子的所
有面积，如此只要残留的物料一接触那个溶剂就会溶解进去了。
你是不是需要做其他的呢？
固然了。
假设是你情愿，你能够分几回操作（比如每次少点，每
次用200升，洗2-3次？
依照之前的计算都是能够的也是足够的），也能够采纳加热和
回流的方式来增加溶解度和清洗的覆盖面（温度越高，溶解度越大）。
这些都是你爱怎
么做就怎么做的了。
可是不管如何，那个地址你需要定一个方式出来，一个固定的清洗方式
出来，那个方式会在后续的验证取样，和最好的操作SOP中变成一个固定的操作规
程。
比如咱们选择的清洗方式是，第一次采纳300升的丙酮搅拌均匀30分钟后放料，然后
第二次采纳100升的丙酮冲洗罐表面。
然后咱们回答下一个问题
Whatisthecriteria?
清洗到什么程度？
怎么判定已经清洗干净？
你既然洗了，你怎么明白洗到什么程度算是干净了？
是能够同意的呢？
咱们那个地址有几个
行业的标准能够用来参考。
一个确实是出名的%,确实是说洗到残留的01批物料占02
批物料不超过02批物料总量的%,那个是从ICHQ3的未知杂质标准来的。
那么如
果02批物料的批量是530千克，%确实是千克。
残留的01批的C不能超过
千克，当01批的C只有千克的时候，其中的01批的D就只有千克了。
那么
请问那个时候你需要考虑那个01批的D吗？
它是远远低于主成份02批C的%的含
量的，因此显然能够不考虑（这也是我一直说的，主成份的杂质D在后续批号的标准计
算的时候能够忽略不考虑的本质缘故）。
好了，千克的01批的C是咱们许诺的最大的残留量，那么在平米的表面上如
果这些物料时均匀分布的，他们每25平方厘米会残留多少量呢？
那就是
*1000g*25）/*10000）=0.128g=128mg.好，咱们先到那个地址，休息一下。
看看另一
个行业的标准。
一样来讲关于那些活性物质的，潜在毒性又大的物质，咱们可能会用10ppm作为清洗
已经干净的标准，也确实是说01批的C残留在02批的C中不能超过02批C的量的10ppm，
那确实是最多只能残留530kg*10ppm=克，一样每25平方厘米会残留多少量呢？
那就
是*1g*25）/*10000）=mg.也确实是和前面的数据差了100倍（其实专门好明白得，
%和10ppm确实是相差100倍）
假设是你不幸生产的物料是高活性的物料，比如抗肿瘤的东西，比如激素的东西，你明白
即即是2ppm它的毒性、活性就有了，那么你的标准就要比10ppm好要低了，确实是那个
数字的1/5,也确实是变成了mg.这确实是第三个标准，依照你的物质生物活性标准来
确认。
那么咱们一样用的目测标准有何等精细呢？
老外很较真，其实有那个数据的，听说是
4mg/cm2（参考以下文献.Fourmanand.Mullen,"DeterminingCleaningValidation
AcceptanceLimitsforPharmaceuticalManufacturingOperations,".17（4）,
54-60（1993）），那么也确实是100mg，你觉察没有那个和那个例子中的之前%的标准
很接近。
关于微生物呢？
你的标准怎么定呢？
等下再说。
因为那个地址没有还涉
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