接种纽莫法10年临床观察.docx
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接种纽莫法10年临床观察
《HumanVaccine》7:
9,919-928;2011年9月;©2011LandesBloscience研究论文
23价肺炎球菌多糖疫苗在老年人群中接种第1剂和第2剂后抗体持续10年，及接种第2剂和第3剂后的免疫原性和安全性
DanielM.Musher,1,2,*SusanB.Manoff,3RichardD.McFetridge,3CharlesLiss,3RocioD.Marchese,3JenniferRaab,4AdrianaM.Rueda,1,2MonicaL.Walker3,PatriciaA.Hoover3
1MichaelE.DeBakeyVAMedicalCenter;2BaylorCollegeofMedicine;Houston,TXUSA;3MerckResearchLaboratories;NorthWales,PAUSA;4PPDVaccinesandBiologics;Wayne,PAUSA
关键词：
肺炎球菌多糖疫苗，疫苗再接种，免疫原性，抗体持久性，纽莫法TM23
在一项对老年人群的研究中，接种第1剂和第2剂23价肺炎球菌多糖疫苗（纽莫法®）后，在所测的全部8种血清型中都可诱导出高的IgG抗体几何滴度水平。
受试者（n=143，平均年龄76岁）在10年后被重新招募进行了抗体水平的研究，以及再次接种纽莫法®后的安全性和免疫原性的观察。
接种第1剂或第2剂纽莫法®10年后，所测的8个血清型中有7个血清型的抗体几何平均滴度仍高于接种前的水平。
在此次试验中，接种第2剂和第3剂纽莫法®后产生普遍良好的耐受性和免疫原性，并且可诱导出与首剂接种相似的抗体水平。
该试验表明，接种每一剂次之后提供了充足的保护时间，可观察到在多次接种纽莫法®后持续的免疫原性，没有证据显示有低于预期的免疫应答（如，无应答不足）。
简介
肺炎球菌多糖疫苗（纽莫法®）用于预防疫苗所含肺炎球菌血清型引起的肺炎球菌疾病。
美国免疫接种咨询委员会（USAdvisoryCommitteeonImmunizationPractices）建议所有2岁以上、肺炎球菌疾病高危人群：
包括免疫功能低下者（如HIV感染者和恶性肿瘤患者）、功能性或解剖性无脾的个体以及所有65岁以上的成年人都应该接种纽莫法®1。
该委员会也建议高危人群再接种一剂，包括距接种第1剂已超过5年的65岁以上和接种第1剂时年龄小于65岁的成年人1。
我们已经对首次接种纽莫法®的有效性、免疫原性和安全性进行了大量的研究1-3。
虽然对于纽莫法®再接种的有效性还没有得出具体数据，但对于在老年人群中再接种获得的免疫原性进行了深入的研究。
一项对有行动能力的老年人所做的临床试验表明，接种第1剂和第2剂纽莫法®均可诱导IgG和功能性抗体显著增加；随着时间的推移，抗体水平一般从初始峰值开始下降，但对大多数血清型而言，接种后5年内的抗体水平持续高于接种前的抗体水平4,5。
这些结果最近被另一项研究所证实，作者的结论是，接种纽莫法®6年或6年以后重复接种，有免疫原性，无证据显示应答不足6。
有几项研究也表明，有行走能力老年人普遍对纽莫法®再接种耐受性良好4,6-9。
而对比接种第1剂，第2剂的接种部位反应次数更多或程度更剧烈，这些反应一般为自限性的，在1周之内消失4,7。
其他研究证明，第3剂或之后的接种与第1剂或第2剂的接种相比，医学不良事件发生率相近8,9。
肺炎球菌多糖疫苗引起的抗体反应为T细胞非依赖性，说明其持续时间短，与T细胞介导的免疫记忆的建立无关。
一项在成年人中开展的重要的病例对照研究表明，接种疫苗后，随着年龄的增大和时间的推移，对肺炎球菌疾病的预防作用下降10。
因此，有些作者11建议，严重肺炎球菌疾病高危人群，比如接受过脾切除手术的人，每隔5-7年再接种1剂疫苗。
但是，对于免疫应答的长期持久性和免疫原性12，以及重复接种的耐受性仍存有疑问。
在全球性人类寿命普遍延长的情况下，这些疑问犹为重要。
目前试验的主要目的是，经过对有行动能力的老年人群受试组的充分研究，提出有关接种第1剂和第2剂纽莫法®10年后抗体持久性，以及此次接种第2剂或第3剂后的免疫原性和安全性方面的数据。
结果
研究人群。
在7个参与初始研究的研究中心里，5个可以参加扩展研究，研究的内容就是此论文的主题。
共143名受试者参加了扩展研究：
72名受试者接种了第2剂纽莫法®，71名受试者接种了第3剂纽莫法®。
入组到扩展研究时，接种第2剂和第3剂纽莫法®的受试者在以下方面相似，平均年龄［分别为75岁（60-93岁）和77岁（60-88岁）］，性别（女性分别占62%和63%），民族/种族（自认为是白人的分别占96%和99%），以及伴有常见慢性病的程度（患慢性心血管疾病的≥1，慢性肺病和糖尿病分别为66%和69%）。
除了年龄以外，总的来说，扩展研究受试者的人口统计学特征与初始人群是一致的，因为参加扩展研究的受试者老了10岁。
所有143名受试者都纳入初始研究安全性数据分析；142名受试者纳入扩展研究安全性数据分析，有1名受试者在扩展研究期间接种纽莫法®后失访。
总共有134名受试者（每组67人）按照研究方案完成了扩展研究。
在接种第3剂纽莫法®组，有1名受试者在初始研究期间没有采集基线血清数据，导致只有总共133名受试者纳入免疫原性分析。
接种第1剂或第2剂纽莫法®10年后的抗体水平。
初始试验入组时，71名3-5年前接种过第1剂纽莫法®的受试者的所有受检8种血清型的基线IgG抗体几何平均数浓度（GMCs），明显高于72名没有接种过纽莫法®受试者的GMCs（表1和图1；所有对比p＜0.05）。
接种第1剂或第2剂纽莫法®后，两组受试者的所有8种血清型的IgG抗体GMCs从0天到第30天一直增加。
所有8种血清型在接种第1剂纽莫法®后以及8种血清型中有3种血清型在接种第2剂后，GMCs的增加具有统计学意义。
所有8种血清型在接种第1剂或第2剂后，第30天的平均抗体水平≥1.0μg/ml,而8种血清型中有6种血清型≥5.0μg/ml。
抗体水平≥1.0μg/ml和≥5.0μg/ml只是选定为参照点而并不对应于血清保护浓度，因为在成年人中还没有建立起这样的对应关系。
初次免疫应答后GMCs下降（表1和图1）。
然而，在接种第1剂纽莫法®10年后，除了血清型3以外，所有荚膜多糖（CPS）的IgGGMCs一直高于接种前浓度（这种差异只对血清型6B有意义，p＜0.05）；第2年，血清型3的IgGGMCs回到基线水平。
对于接种第2剂的受试者而言，10年后所有血清型的IgGGMCs低于其基线时接种第1剂3-5年后的水平（p＜0.05，仅血清型3）；但是，第10年时的水平仍高于受试者接种前的基线水平（p＜0.05，仅血清型4，6B，9V和12F）。
接种10年后，就所有8种血清型而言，第2剂接种组的IgGGMCs高于第1剂接种组，但这种差异均无意义（所有血清型p＞0.05）。
接种10年后进行第2剂或第3剂接种纽莫法®的抗体应答。
第10年时，受试者接种第2剂或第3剂纽莫法®30天后，两组受试者的平均IgG水平升高（表1和图1）。
接种第2剂或第3剂纽莫法®后，血清型特异性IgGGMCs非常接近。
接种第2剂或第3剂后第30天，所有8种血清型的平均抗体水平≥1.0μg/ml，而接种第2剂或第3剂后，分别只有3种和5种血清型的平均抗体水平≥5.0μg/ml。
接种第2剂的受试者中，所有8种血清型的IgG抗体水平显著升高。
在第10年时接种前抗体水平略高的第3剂接种受试者中，有6种血清型的IgG抗体水平升高具有统计学意义（除6B和12F以外）。
对所有8种研究血清型而言，接种第3剂和第2剂30天后GMC的比率在0.84-1.26之间，说明在上一次接种后10年间没有出现对肺炎球菌多糖的应答不足（定义为低于预期的免疫应答）。
接种第2剂或第3剂后，受试者的所有8种血清型的IgG抗体水平也都升高，与年龄无关（如，在年龄段60-74岁和75-93岁；未提供数据）。
如表1和图1所示，接种30天以后，初始研究中抗体水平趋于高于扩展研究期（此时受试者已经老了10岁），只有血清型8例外。
为确定是否因为年龄导致该结果，而与接种无关，我们根据受试者的年龄对数据进行分组；由于每个受试者要么在初始研究，要么在扩
展研究中接受第2剂接种，我们在接种第2剂后对＜65岁组，≥65岁而＜70岁组和≥75岁组计算接种第30天血清型特异性抗体的GMCs。
对于所有8种血清型而言，IgG应答随着年龄增长而下降（表2）。
平均来说，第2剂接种后，＞75岁组受试者的第30天IgG水平比＜65岁组受试者低36%（范围从11%到66%）。
为了分析接种的独立影响，保持年龄不变，计算每次接种（第1剂，第2剂和第3剂）第30天的GMCs，而年龄固定在65岁-75岁。
固定好年龄后，与之前接种（没有提供数据）时相比，接种第2剂或第3剂纽莫法®与第30天的抗体水平更低的结果无关。
不良反应。
接种第1剂或第2剂纽莫法®10年后再接种与许多接种部位和全身的不良事件（AEs）有关，这些不良事件一般较轻微，在1周内消失。
没有发生严重不良事件，没有因不良事件而中断接种，也没有死亡事件发生。
表3列出了扩展研究受试者按研究分组的接种部位和全身不良事件的发生率。
接种第3剂的受试者报告接种部位不良事件多于接种第2剂的受试者（分别为83%与62%，p＜0.05）。
第3剂的受试者（分别
表1.第1剂或第2剂肺炎球菌多糖疫苗接种10年后，及第10后再接种第30天的IgGGMCs情况a
1997年第1剂接种，2007年第2剂接种
（n=67）
1997年第2剂接种，2007年第3剂接种
（n=66）
血清型
时点
GMCb
95%置信区间c
GMCb
95%置信区间c
3
1997年
第0天
0.7
0.5,0.8
1.1
0.9,1.3
第30天
1,7
1.4,2.1
1.7
1.4,2.1
第2年g
0.5
0.4,0.7
0.8
0.6,1.0
第5年
0.5
0.4,0.6
0.7
0.6,0.8
2007年
第10年
0.6
0.5,0.8
0.7d
0.5,0.8
10年后第30天
1.4f
1.1,1.8
1.2f
0.9,1.6
4
1997年
第0天
0.7
0.5,0.9
2.6
1.9,3.4
第30天
6.8
5.0,9.2
5.0
4.0,6.2
第2年g
1.9
1.4,2.7
2.5
1.8,3.4
第5年
1.7
1.3,2.3
2.0
1.5,2.6
2007年
第10年
1.1
0.8,1.5
1.7e
1.4,2.2
10年后第30天
3.0f
2.2,3.9
3.0f
2.2,4.0
a1997年为≥50岁的成年人接种23价肺炎球菌多糖疫苗，这些人过去从来没有接种过这种疫苗（第1剂接种）或者3-5年前接种过1次这种疫苗（第2剂接种）。
2007年，受试者第2剂或第3剂再接种纽莫法®。
整个过程中入组的133名受试者与扩展阶段（2007年）入组免疫原性研究分析的受试者是相同的。
第2剂或第3剂接种组的1名受试者在初始研究阶段没有检测结果。
bGMC，抗体几何平均数浓度（μg/ml）；c95%C.I.，c95%置信区间。
d组内比较（p＜0.05）第10年与第0天比较。
e组间比较（p＜0.05）第10年第2剂接种组与第3剂接种组比较。
f组内比较（p＜0.05）第10年接种30天后与第10年比较。
注意：
在第10年或第10年接种疫苗后30天，没有明显的组间差别（p＜0.05）。
1997年第2剂接种疫苗受试者在第2年时gn=39。
表1.第1剂或第2剂肺炎球菌多糖疫苗接种10年后，以及10年后再接种的IgGGMCs情况a
1997年第1剂接种，2007年第2剂接种
（n=67）
1997年第2剂接种，2007年第3剂接种
（n=66）
血清型
时点
GMCb
95%置信区间c
GMCb
95%置信区间c
6B
1997年
第0天
1.0
0.7,1.4
5.3
3.6,7.9
第30天
9.1
6.6,12.7
8.2
5.7,11.8
第2年g
2.8
2.0,3.8
4.9
3.1,7.7
第5年
2.1
1.6,2.9
3.8
2.7,5.2
2007年
第10年
2.0d
1.5,2.7
3.0e
2.2,4.2
10年后第30天
4.6f
3.3,6.4
5.2
3.6,7.5
8
1997年
第0天
2.1
1.5,2.8
4.2
3.3,5.3
第30天
9.4
7.5,11.8
7.4
6.0,9.1
第2年g
4.2
3.3,5.2
5.6
4.2,7.5
第5年
3.5
2.8,4.4
4.0
3.1,5.0
2007年
第10年
3.0
2.4,3.7
3.4
2.7,4.4
10年后第30天
9.3f
7.4,11.8
7.4f
5.8,9.3
9V
1997年
第0天
1.4
0.9,2.0
6.6
4.7,9.2
第30天
12.4
8.8,17.5
8.5
6.4,11.3
第2年g
4.5
3.3,6.1
5.9
4.3,8.3
第5年
3.8
2.8,5.1
5.3
4.1,6.8
2007年
第10年
2.7
2.0,3.6
4.1e
3.2,5.4
10年后第30天
7.2f
5.7,9.1
8.0f
6.0,10.7
12F
1997年
第0天
0.2
0.2,0.3
1.1
0.7,1.7
第30天
2.4
1.8,3.4
2.0
1.4,2.8
第2年g
0.6
0.4,0.9
1.2
0.7,2.0
第5年
0.5
0.4,0.7
0.9
0.6,1.2
2007年
第10年
0.4
0.3,0.6
0.8e
0.6,1.2
10年后第30天
1.5f
1.0,2.1
1.5
1.0,2.2
14
1997年
第0天
6.9
4.9,9.8
17.1
12.8,22.9
第30天
27.3
19.9,37.3
17.7
13.6,23.1
第2年g
11.5
8.5,15.5
12.2
9.0,16.4
第5年
10.9
8.2,14.6
13.1
10.5,16.3
2007年
第10年
9.2
6.9,12.2
10.3
8.2,13.0
10年后第30天
18.0f
13.4,24.0
17.2f
13.3,22.2
表1.第1剂或第2剂肺炎球菌多糖疫苗接种10年后，以及10年后再接种的IgGGMCs情况a
1997年第1剂接种，2007年第2剂接种
（n=67）
1997年第2剂接种，2007年第3剂接种
（n=66）
血清型
时点
GMCb
95%置信区间c
GMCb
95%置信区间c
23F
1997年
第0天
1.4
0.9,2.0
5.1
3.7,6.8
第30天
9.6
6.4,14.5
7.9
5.7,11.0
第2年g
3.2
2.3,4.5
4.0
2.7,5.7
第5年
2.4
1.7,3.4
3.8
2.9,4.9
2007年
第10年
1.8
1.2,2.6
2.8
2.0,3.8
10年后第30天
4.7f
3.1,7.1
5.6f
3.8,8.2
a1997年为≥50岁的成年人接种23价肺炎球菌多糖疫苗，这些人过去从来没有接种过这种纽莫法®（第1剂接种）或者3-5年前接种过1次这种纽莫法®（第2剂接种）。
2007年，受试者第2剂或第3剂再接种纽莫法®。
整个过程中入组的133名受试者与扩展阶段（2007年）入组免疫原性研究分析的受试者是相同的。
第2剂或第3剂接种组的1名受试者在初始研究阶段没有检测结果。
bGMC，抗体几何平均数浓度（μg/ml）；c95%C.I.，c95%置信区间。
d组内比较（p＜0.05）第10年与第0天比较。
e组间比较（p＜0.05）第10年第2剂接种组与第3剂接种组比较。
f组内比较（p＜0.05）第10年接种30天后与第10年比较。
注意：
在第10年或第10年接种纽莫法®后30天，没有明显的组间差别（p＜0.05）。
1997年第2剂接种纽莫法®受试者在第2年时gn=39。
为73%，38%和28%）在接种部位的疼痛，肿胀和红斑比第2剂的受试者（分别为62%，20%和20%；仅肿胀p＜0.05）更常见。
每组各有≤4名受试者分别报告严重疼痛，肿胀和红斑情况，第2剂或第3剂接种受试者报告的次数相同。
总体而言，第2剂或第3剂接种受试者报告全身不良事件的次数类似（分别为55%与45%，p=0.04）。
最常报告的全身不良事件为疲劳、肌肉痛和头疼；发生于第3剂受试者（分别为38%，30%和25%）的这些不良事件趋向多过发生于第2剂的受试者（分别为27%，24%和18%；所有对比p＞0.05）。
受试者很少报告严重疲劳，肌肉痛和头疼（分别为3%，1%和3%，发生于第3剂受试组，相比之下，第2剂受试组没有发生这些情况）。
第3剂受试者中有4人口腔测量温度升高［全部≤100.2°F（37.9℃）］，相比之下，第2剂的受试者无人体温升高。
表3也列出了那些后来入组到扩展研究的受试者在初始研究期间报告接种部位和全身不良事件的发生率。
就注射部位的不良事件而言（全部的，个别的事件和严重事件），初始研究期间第2剂受试者（5年前接种过纽莫法®）报告的次数最多。
相反，在扩展研究期间，过去10年只接种过1次纽莫法®的第2剂受试者所报告的这类不良事件与初始研究期间第1剂受试者所报告的注射部位不良事件是一致的。
就全身不良事件而言（全部的和个别的事件），扩展研究期间第3剂受试者报告的次数最多。
但是，在初始研究和扩展研究期间，严重全身性不良事件并不常见。
图1.接种肺炎球菌多糖疫苗后通过ELISA检测IgGGMCs。
原始试验方案要求每年只能从第1剂受试者中采集血液样本。
修改后的方案允许每年从第2剂的受试者中采集血液样本，并从第2年开始执行。
CPS为荚膜多糖。
表2.接种第2剂肺炎球菌多糖疫苗30天后对荚膜多糖的IgG抗体水平，应答按年龄分组a
第30天的GMC（μg/ml）
年龄＜65岁
年龄在
65-75岁之间
年龄＞75岁
血清型
（n=34）
（n=61）
（n=38）
3
2.3
1.5
1.2
4
5.1
4.3
2.5
6B
7.2
7.0
4.3
8
10.1
7.4
8.5
9V
9.5
8.2
6.0
12F
1.8
1.7
1.6
14
21.9
17.0
16.1
23F
8.3
8.3
2.8
an=133初始研究第1剂接种疫苗组受试者67名，初始研究第2剂接种疫苗组受试者66名，因为第2剂接种疫苗组受试者有一半人在初始研究期间没有基线结果值。
讨论
虽然成年人预防性IgG抗体水平还没有确定，但众所周知，抗肺炎球菌抗体可防止肺炎球菌疾病2,13-16。
当前的研究解答了3个有关老年人接种纽莫法®的重要问题：
接种以后抗体持续存在的时间有多长，重复接种后是否有持续的应答，以及间隔10年后再接种的耐受性如何。
研究结果表明，有行动能力的老年人在伴有常见老年疾病的情况下，接种第1剂和第2剂纽莫法®后可诱导出IgG抗体，抗体水平持续10年保持高于接种前的水平。
另外，10年后再接种，在过去接种过1-2次、年龄为60-93岁的人群中诱导出了与年龄相应的抗体应答，并且普遍耐受性良好，虽然第3剂接种纽莫法®的人群发生不良事件率多于第2剂接种的人群。
首次接种后的抗体持久性。
很少有研究解答了初次接种纽莫法®后抗荚膜抗体的持久性问题。
与此处发表的结果一致的是，有些研究中发现，年轻和年长
表3.扩展研究受试者在初始研究和扩展研究中接种纽莫法®后发生注射部位和全身不良事件的人数比例
初始研究
扩展阶段
不良事件
第1剂
接种
n=72
第2剂
接种
n=71
第1剂
接种
n=71
第2剂
接种
n=71
注射部位不良事件
任意
68%
92%
62%
83%
疼痛
63%
86%
62%
73%
肿胀
19%
56%
20%
38%
红斑
10%
55%
20%
28%
严重疼痛
1%
8%
6%
4%
严重肿胀
1%
20%
4%
4%
严重红斑
1%
20%
3%
1%
全身不良事件
任意
44%
45%
46%
55%
疲劳
11%
24%
27%
38%
肌痛
8%
24%
24%
30%
头疼
17%
15%
18%
28%
寒战
1%
6%
1%
10%
体温≥100°F
0%
1%
0%
6%
严重疲劳
1%
4%
0%
3%
严重肌痛
1%
4%
0%
1%
严重头疼
0%
4%
0%
3%
严重寒战
0%
0%
0%
0%
n为跟踪的受试者人数。
严重注射部位疼痛和严重全身不良事件，不能工作或不能进行正常活动；严重肿胀或红斑，最大直径≥4英寸。
6,7,17-20的健康成年人以及患慢性疾病和免疫功能低下的成年人接种第1剂后，抗体浓度升高持续时间≥5年7。
与此相反，其他研究显示，老年人在接种5年后或更早，其抗体水平下降到接种前的水平。
其中一个报告只限于15名健康老年受试者21，另一个研究从健康中心和护理之家招募了老年受试者22。
虽然长期卧床的人群被排除在后面一个研究之外，但来自护理之家的受试者可能比较虚弱，而体质虚弱可能意味着对多糖抗原产生免疫应答的能力下降23。
另外两个报告显示肺炎球菌疾病病史可能与疫苗诱导的抗体的持续时间缩短有关联24,25。
目前试验中见到的抗体持续时间更久些可能部分与排除了没有行动能力和有肺炎球
菌疾病病史的受试者有关。
再接种后抗体的持久性。
一份发表的研究报告对再接种肺炎球菌多糖疫苗后抗荚膜抗体的持久性进行了评估；该研究发现抗体在健康年轻受试者体内持续存在5-6年17。
与这个发现一致的是，在我们的初始试验4中，我们发现对有行动能力的老年受试者接种第1剂或第2剂纽莫法®刺激了IgG抗体应答率升高，大多数血清型的抗体水平在5年中持续高于接种前的抗体水平；对于功能性抗体也可以见到类似的现象5。
目前进行的研究显示，受试者在接种第1剂或第2剂纽莫法®后第10年的IgG抗体水平比起接种5年后的抗体稍
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