HydrogenPeroxideSensingandSignaling过氧化氢信号与感应.docx

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HydrogenPeroxideSensingandSignaling过氧化氢信号与感应

HydrogenPeroxideSensingandSignaling

摘要：

现在氧化应激反响是许多疾病起始和进展相关的细胞损伤的重要原因。

因此，所有生物体含有通过解毒活性氧物质来限制氧化应激的抗氧化酶，包括过氧化氢。

然而，在真核生物中，过氧化氢作为信号分子在多种生物过程的调节中也具有重要作用。

在这里，我们将讨论感应过氧化氢的分子机制。

因为越来越多的证据说明，抗氧化酶扮演多个关键角色-作为响应过氧化氢的信号转导的传感器和调节器。

Introduction：

尽管过氧化氢因其细胞毒性效应而更为人所知，但近年来已经被确定为真核信号转导的重要调节剂。

过氧化氢是响应于各种刺激〔包括细胞因子和生长因子〕而产生的〔图1〕，并且参与调节各种生物学过程，如哺乳动物中的免疫细胞活化和血管重塑〔参见Geiszt和Leto[2004]和气孔闭合和根生长〔Foreman等人，2003;Laloi等人，2004〕。

使用细胞毒性化学品作为信号分子显然具有潜在的风险，所以缺乏为奇的是过氧化氢的产生被严格控制〔综述参见Ushio-Fukai[2006a]〕。

类似地，过氧化氢解毒抗氧化酶的定位、表达和活性也是被高度调控的。

事实上，抗氧化活性的调控不仅在适应环境，而且在调节过氧化物信号转导中也是至关重要的。

此外，最近的研究已经确定了几种过氧化物信号传导机制，其中抗氧化酶作为过氧化物传感器是必需的。

因此，抗氧化酶作为响应过氧化氢的多种途径的关键调节剂而出现。

在这里，我们将讨论传感过氧化氢的各种分子机制，重点关注抗氧化酶在过氧化氢信号转导的作用。

在原核生物和酵母中的研究中识别分子机制特别重要，以便〔1〕感应过氧化氢〔2〕调整适当的反响。

我们将讨论这些研究对多细胞真核生物过氧化物信号传导的影响。

过氧化氢的生物源

大多数过氧化氢的生物源涉及超氧化物阴离子〔O2-〕的自发或催化分解，其通过在有氧呼吸期间和在细胞暴露于各种物理、化学和生物制剂之后局部复原氧产生〔图1〕。

例如，长期以来已经确定在吞噬微生物期间，吞噬免疫细胞激活NADPH氧化酶复合物产生超氧化物，然后产生过氧化氢作为细胞毒性剂。

然而最近的研究说明NADPH氧化酶不限于吞噬免疫细胞，在各种不同的细胞和组织类型中也被发现。

事实上，非免疫细胞NADPH氧化酶的Nox家族已经与作为血管生成、内耳发育和胰岛素信号传导中的重要信号分子的活性氧〔ROS〕的生成有关联〔参见Geiszt和Leto[2004]〕。

实际上，越来越多的证据说明各种生长因子和细胞因子，包括PDGF、EGF、胰岛素、血管紧张素II和TNFα，能通过刺激NADPH氧化酶的活化在靶细胞中产生过氧化氢〔Geiszt和Leto，2004;Park等，2004〕。

过氧化氢也通过NADPH氧化酶非依赖性机制作为信号分子产生〔Fay等人，2006;Ali等人，2006;Chiarugi等人，2003;DeYulia等人，2005〕〔图1〕。

图1.真核细胞暴露于不同来源的过氧化氢

过氧化氢可以在细胞外产生，例如通过免疫球蛋白G催化的水氧化，受体/配体相互作用和吞噬免疫细胞。

通过线粒体中的细胞色素c氧化酶、膜结合的NADPH氧化酶或细胞质中的50-脂氧合酶局部复原氧而产生的超氧化物阴离子通过细胞质和线粒体超氧化物歧化酶的作用迅速转化为过氧化氢。

生长因子、细胞因子和整联蛋白刺激NADPH氧化酶和/或50脂氧合酶的活化。

过氧化氢可以跨膜扩散，如细箭头所示。

过氧化氢诱导不同的生物反响

在单细胞生物体中，对过氧化氢水平增加的一个重要应激反响是增加抗氧化剂的产生和修复蛋白质，用来适应这些氧化条件〔Jamieson，1998;Storz和Tartaglia，1992〕。

类似地，在多细胞生物体中的某些细胞类型中抗氧化剂基因表达被过氧化物活化〔An和Blackwell，2003;Inoue等，2005;Sablina等，2005〕。

然而，在多细胞生物体中，过氧化氢也可以通过激活信号通路来刺激细胞增殖〔Foreman等人，2003;Geiszt和Leto，2004〕，分化〔Li等人，2006;Sauer等人，2000〕〔综述于UshioFukai[2006b]〕或凋亡〔Cai，2005;Gechev和Hille，2005〕。

一个重要的问题是，到底是什么决定任何给定细胞中过氧化氢引发的生物反响？

在引发特定生物反响所需的外源性过氧化氢浓度方面，细胞之间存在相当大的变化。

例如，引起哺乳动物细胞的凋亡性细胞死亡所需的过氧化氢的浓度可以根据细胞类型变化多达20倍〔Chen等人，2005;Choi等人，2006;Sablina等人，2005〕。

此外，已经观察到不同水平的过氧化氢可以在细胞内诱导不同的反响。

例如，在裂殖酵母中，响应于低和高水平的过氧化氢诱导不同的转录反响〔Quinn等人，2002〕〔参见下文〕。

类似地，最近在哺乳动物细胞中的研究已经显示对过氧化氢的浓度特异性应答。

例如，不同模式的p53调节的基因表达起始响应于不同水平的过氧化氢;抗氧化剂是响应低水平的过氧化氢而诱导的，其中它们降低ROS水平，并因此保护细胞免受DNA损伤，而较高ROS水平也刺激参与凋亡的促氧化剂的表达〔Sablina等人，2005〕〔图2〕。

图2.过氧化氢对哺乳动物信号传导的浓度依赖效应

在哺乳动物中，几种信号传导过程受到增加浓度的过氧化氢的不同影响。

例如，蛋白质的sumoylation水平由过氧化氢的水平决定〔Bossis和Melchior，2006〕。

此外，p53转录因子在低、亚致死浓度下激活抗氧化基因，但是额外的促氧化剂靶基因也随着过氧化氢水平增加而激活〔Sablina等人，2005〕。

过氧化氢对于哺乳动物蛋白与SUMO泛素样修饰物的共轭也具有浓度依赖性效应。

而过氧化氢的浓度〔例如由活化的巨噬细胞产生的那些〕抑制SUMO的共轭并因此降低了SUMO化，在更高浓度〔例如100mM〕下，SUMO的解离被抑制，导致SUMO化水平的增加〔Bossis和Melchior，2006;Manza等人，2004;Saitoh和Hinchey，2000;Zhou等人，2004〕〔图2〕。

Sumoylation〔类泛素化〕是许多蛋白质的定位、活性和稳定性的重要调节剂，因此该蛋白质修饰的浓度依赖性调节可能是重要的，以确保对过氧化氢水平增加的生物学响应。

目前，在大多数情况下，调节过氧化氢的浓度依赖性和细胞类型特异性作用的机制不清楚。

然而，在这里我们将讨论这些证据〔说明细胞抗氧化剂的水平、定位和活性〕在确定响应过氧化物起始过程的哪些生物学反响是重要的。

图3.涉及通过谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白过氧化物酶系统催化除去过氧化氢的氧化复原循环反响

谷胱甘肽过氧化物酶〔Gpx〕和硫氧还蛋白过氧化物酶对过氧化氢的催化复原涉及硫氧还蛋白过氧化物酶/过氧化复原酶中谷胱甘肽过氧化物酶中的硒代半胱氨酸〔SeH〕或半胱氨酸〔SH〕残基上的催化巯基和半胱氨酸残基的氧化。

氧化的过氧化物酶的再循环包括复原型谷胱甘肽〔GSH〕或硫氧还蛋白〔Trx〕的氧化。

氧化型谷胱甘肽和硫氧还蛋白的复原分别通过谷胱甘肽复原酶或硫氧还蛋白复原酶与NADPH偶联。

磷酸戊糖途径提供NADPH复原，因此抗氧化能力也与细胞代谢相关。

一类过氧化物氧还蛋白〔典型的2-CysPrx〔Prx〕〕含有两个高度保守的半胱氨酸残基，其参与硫氧还蛋白偶联的过氧化氢的催化复原。

在第一步中，过氧化的半胱氨酸残基被氧化成亚磺酸〔SOH〕，然后与同二聚体中的配偶体蛋白上的分辨半胱氨酸残基形成二硫键，防止进一步氧化。

然而，在真核的2-CysPrx二硫键形成是缓慢的，结果是过氧化半胱氨酸残基的SOH形式对进一步氧化为亚磺酸〔SOOH〕衍生物敏感，其可以通过硫氧还蛋白或sestrin酶被复原。

通过调控抗氧化酶的表达和定位调节对过氧化氢的反响

尽管作为非极性分子，过氧化氢能够跨膜扩散，但已有证据显示外源添加的过氧化氢在引发信号响应方面比内源性产生的过氧化氢效果更差〔Choi等人，2005〕。

事实上，NADPH氧化酶以高度调节的方式组装和定位，说明过氧化氢信号仅能传输相对短的距离〔综述参见Ushio-Fukai[2006a]〕。

与此一致，Bossis和Melchior〔2006〕报道了过氧化氢对SUMO共轭酶的区室化效应，其中位于细胞质中的酶比在细胞核中的酶更易于被过氧化氢失活。

如我们将在下面讨论的，可能存在丰富的酶和非酶细胞抗氧化剂限制过氧化氢接近其产生位点的作用。

除了非酶抗氧化剂如维生素C和E、以及类胡萝卜素，细胞含有抗氧化酶组合，其活性针对减少过氧化氢产生。

这些酶可以通过其催化机制、细胞定位和调控来区分。

参与过氧化物催化分解的主要抗氧化剂是过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白过氧化物酶〔过氧化物氧还蛋白〕。

过氧化氢酶是一种在过氧化物酶体中广泛表达的高效酶，其中ROS水平高，但也可在胞质溶胶或线粒体中发现。

虽然过氧化氢酶利用血红素辅基，但硫氧还蛋白过氧化物酶对过氧化氢的催化复原涉及催化性半胱氨酸残基的氧化〔图3〕。

谷胱甘肽过氧化物酶的催化机制涉及催化性半胱氨酸或硒代半胱氨酸残基的环氧化/复原。

过氧化物氧还蛋白已经基于蛋白质相似性和氧化蛋白质复原的机制被细分为类别〔参见Wood等人[2003c]〕。

例如，典型的2-半胱氨酸过氧化物氧还蛋白〔2-CysPrx〕含有两个高度保守的半胱氨酸残基，其都参与硫氧还蛋白偶联的过氧化氢的催化复原〔图3〕。

已经在各种细胞位置鉴定到了具有谷胱甘肽或硫氧还蛋白过氧化物酶活性的酶。

例如，真核细胞表达编码线粒体和细胞质硫氧还蛋白，硫氧还蛋白复原酶和硫氧还蛋白过氧化物酶的不同基因〔Park等人，2000b;Wood等人，2003c〕，并且脊椎动物细胞表达编码胞质或分泌的谷胱甘肽过氧化物酶的不同基因〔综述参见BrigeliusFlohe[1999]〕。

不同区室化甚至分泌的〔Haridas等人，1998〕过氧化物分解酶的存在说明，重要的是这些酶被适当定位于蛋白质以防止过氧化氢产生。

然而，这种区室化也对过氧化氢信号传导具有重要的作用;因为过氧化氢通过膜扩散，抗氧化剂酶的区室化提供了限制过氧化氢增加到特定细胞区室的机制。

实际上，越来越多的证据说明，特定抗氧化剂的定位通过控制局部水平影响对过氧化氢的细胞应答。

例如，降低线粒体特异性典型的2-CysPrx、PrxIII的水平，其去除响应于TNFα或星形孢菌素而在线粒体中产生的过氧化氢，增加了细胞对TNFα或星形孢菌素诱导凋亡的敏感性〔Chang等人，2004〕。

相反，在造血生长因子GMCSF与其细胞外表受体相互作用后产生的过氧化氢促生长作用的增加，受过氧氧化复原酶或过氧化氢酶在细胞外表超量表达的抑制〔DeYulia等人，2005〕。

在酵母中，有证据说明抗氧化酶的定位可能受到生长条件或不同生长程序实施的影响〔Petrova等人，2004;Urban等人，2005;Shin等人，2005〕。

潜在地，这可能对响应过氧化氢的这些细胞具有重要影响。

在哺乳动物中，典型的2-CysPrx，PrxII与活化的PDGF受体〔Choi等人，2005〕或磷脂酶D1〔Xiao等人，2005〕共定位的再分布说明将PrxII定位于过氧化物产生的细胞内位点对于关闭过氧化物信号事件是十分重要的〔Choi等人，2005〕。

在细菌和单细胞真核生物中，响应于过氧化氢解毒酶的诱导表达在保护细胞免受氧化损伤方面起重要作用〔Gasch等人，2000;Chen等人，2003;Smith等人，2004;Zheng等，2001〕。

实际上，响应于过氧化氢亚致死剂量的抗氧化剂的诱导允许细胞能够适应，随后暴露于更大剂量中并也能存活〔Jamieson，1998〕。

在哺乳动物中，抗氧化剂的根底水平在维持稳态条件和保护细胞免受氧化应激的破坏作用方面无疑是重要的〔Neumann等人，2003;Lee等人，2003,2005〕。

然而，在多细胞生物体中，抗氧化酶表达的增加不是所有细胞对过氧化氢的普遍应答〔An和Blackwell，2003;Desaint等，2004〕。

这说明在一些细胞中可能更重要的是，抗氧化剂水平为了过氧化氢被适当地设置为细胞分裂、凋亡、分化或迁移的信号，而不是靠其增加用于损伤水平下的存活。

图4.细胞抗氧化活性的翻译后调控机制的实例

几种真核抗氧化酶如2-Cys过氧氧化复原酶〔PRX〕、硫氧还蛋白、谷胱甘肽过氧化物酶〔GPX〕和过氧化氢酶的活性受氧化、磷酸化〔P〕、泛素化〔Ub〕和/或蛋白质相互作用〔例如，硫氧还蛋白与TXNIP〕。

通过翻译后调节抗氧化酶调节过氧化氢信号

几种抗氧化酶经历翻译后修饰，即调节酶的过氧化物解毒活性〔图4〕。

调节细胞抗氧化活性的机制的演变说明过氧化氢信号事件在控制生物过程中的关键重要性。

在这里，我们将描述一些例子，其中抗氧化活性的翻译后修饰已经显示对过氧化氢调控的信号通路具有重要的影响。

有趣的是，已经有证据说明过氧化氢酶的酪氨酸磷酸化修饰启动对低和高水平的过氧化物的不同响应的机制〔Cao等人，2003c〕。

特别地是已经有人提出通过低水平的过氧化物活化c-Abl和Arg酪氨酸激酶导致过氧化氢酶的磷酸化水平增加，从而增加其活性，进而保护细胞免受过氧化物的影响。

然而，在较高水平的过氧化物下，c-Abl和Arg从过氧化氢酶中解离，并且通过去磷酸化或通过泛素化和磷酸化过氧化氢酶的降解来降低过氧化氢酶活性，从而引发凋亡〔Cao等人，2003a，2003b，2003c〕〔图4〕。

相反，哺乳动物典型的2-CysPrx的硫氧还蛋白过氧化物酶活性在有丝分裂期间被Cdc2细胞周期蛋白依赖性激酶〔Cdk〕的直接磷酸化抑制〔Chang等人，2002〕〔图4〕。

然而，Cdk依赖性磷酸化在细胞周期控制中确实切作用仍不清楚，但有趣的是，它说明过氧化氢的瞬时增加可能是有丝分裂所需的。

通过催化性半胱氨酸的氧化调节的典型2-CysPrx的失活也作为调节真核细胞响应过氧化氢的重要机制而出现。

尽管它们的催化效率低于过氧化氢酶，但这些普遍存在的酶是非常丰富的〔在一些细胞中高达总蛋白的〜1％〕，并且对于过氧化氢具有非常高的亲和力〔通常约10mM〕，它们对过氧化氢提供重要的保护屏障。

然而在真核生物典型的2-CysPrx的生物化学研究中，揭示了它们的硫氧还蛋白过氧化物酶活性通过在相对低浓度的过氧化氢下，过氧化的半胱氨酸到亚磺酸的“过度氧化〞而失活〔Rabilloud等人，2002;Wagner等人。

，2002;Kooetal。

，2002〕。

这种对过氧化的增加的易感性与插入C末端附近的特定氨基酸的存在相关，上述氨基酸减缓了典型2-CysPrx的过氧化物和拆分半胱氨酸之间的二硫化物的形成速率，从而增加了进一步氧化的亚磺酸中间体〔Wood等人，2003b〕〔图3和图4〕。

真核典型的2-CysPrx对明显不可逆的过氧化事件的易感性是十分有趣的，并且提出了关于它们在对过氧化氢响应中的作用的重要问题。

然而同时Rhee和其同事的研究中发现了过氧化半胱氨酸的过氧化实际上是可逆的〔Woo等人，2003〕。

事实上，在芽殖酵母中的研究鉴定了保守的酶，即硫氧还蛋白，能逆转这种过氧化〔Biteau等人，2003〕〔图3和4〕。

哺乳动物还含有与硫氧还蛋白无关的sestrin蛋白，其能够逆转典型的2-CysPrx的过氧化〔Budanov等人，2004〕〔图3和4〕。

有趣的是，硫氧还蛋白和sestrin基因表达由于响应于氧化应激而被调节〔Biteau等人，2003;Bozonet等人，2005;Budanov等人，2002;Vivancos等人，2005〕，更深层次调节2-CysPrx的硫氧还蛋白过氧化物酶活性。

图5.在粟酒中应激诱导的基因表达响应不同水平的过氧化氢的调节

在这个模型中，2-CysPrxTpx1被建议作为传感器和水闸，允许激活Pap1低水平的过氧化氢和增加激活的Sty1〔和Atf1〕在增加水平的过氧化氢。

Tpx1的硫氧还蛋白过氧化物酶活性是过氧化氢诱导氧化和Pap1的核积累所必需的。

在高浓度的过氧化氢下，Tpx1的硫氧还蛋白过氧化物酶活性被抑制，阻止了Pap1的活化，但允许增加的Sty1/Atf1的活化。

硫氧还蛋白〔Srx1〕恢复硫氧还蛋白过氧化物酶活性的Tpx1，允许Tpx1依赖去除过氧化氢和激活Pap1。

红色箭头表示氧化反响，蓝色箭头表示复原反响。

一些真核细胞类型中典型的2-CysPrx的高丰度说明过氧化半胱氨酸的过氧化可能是抗氧化能力与对过氧化氢水平升高的响应整合的重要机制〔Wood等人，2003b〕。

实际上，最近在粟酒裂殖酵母中的研究揭示了2-CysPrx、Tpx1对其硫氧还蛋白过氧化物酶活性的氧化和失活的敏感性〔Koo等人，2002〕作为分子开关，在低和高水平的过氧化氢时不同的转录反响〔Bozonet等人，2005;Vivancos等人，2005〕〔图5〕。

在粟酒裂殖酵母中，细胞对低水平过氧化氢的转录反响依赖于AP-1样转录因子Pap1，而Sty1〔也称为Spc1和Phh1〕应激活化蛋白激酶〔SAPK〕调节转录因子Atf1在较高水平的过氧化氢中起更重要的作用〔Quinn等，2002〕〔图5〕。

Pap1通过特异性半胱氨酸残基的氧化而活化，这导致蛋白质的核积累。

重要的是，过氧化氢诱导的Pap1的氧化依赖于硫氧还蛋白过氧化物酶活性形式的Tpx1〔图5〕。

因此，这些数据说明当Tpx1在高浓度的过氧化氢氧化时，防止了Pap1的氧化但允许过氧化氢积累，其中它刺激Sty1/Atf1的激活和Atf1依赖性基因的表达〔图5〕。

因此，受Tpx1、Srx1硫氧还蛋白和过氧化氢水平影响的Tpx1的氧化/复原状态决定了激活两种独立途径的精确平衡〔Bozonet等人，2005;Vivancos等人，2005〕〔图5〕。

有趣的是，已经从细胞中别离出对硫氧还蛋白过氧化物酶活性的氧化失活不太敏感的Tpx1〔Koo等人，2002〕，并且从体外红细胞钙蛋白酶别离的对蛋白水解消化敏感的典型2-CysPrx〔Schro¨deretal。

，1998〕。

这些研究说明蛋白水解加工的2-CysPrx可能增加了另一层过氧化氢信号的调控方式。

最近发现说明p53参与引发不同水平的过氧化氢的不同转录反响〔图2〕〔Sablina等人，2005〕，使人想起在粟酒裂殖酵母中观察到的不同水平的过氧化氢的2-CysPrx调节的反响〔图5〕〔Quinn等人，2002;Bozonet等人，2005;Vivancos等人，2005〕。

此外如上所述，不同水平的过氧化氢在蛋白质sumoylation的模式引起不同的变化〔Bossis和Melchior，2006〕〔图2〕。

因此，推测典型的2-CysPrx对过氧化氢水平增加的敏感性也可能涉及确定哺乳动物中p53依赖性基因表达和蛋白质sumoylation的适当水平〔图2〕。

实际上，在哺乳动物细胞中的研究已经说明2-CysPrx在确定参与激活特异性途径的过氧化氢的阈值中起重要作用。

例如，PrxII的抑制增强了过氧化氢介导的JNK和p38SAPK途径的激活，并延长了PDGF受体的激活，但减少了ERK有丝分裂激活蛋白激酶〔MAPK〕的激活〔Choi等人，2005;Kang等人etal。

，2004〕。

然而仍然不清楚其具体作用，如果有的话，可能是过氧化和抑制PrxII的硫氧还蛋白过氧化物酶活性在这些反响的调节。

尽管已经在暴露于TNFα的细胞中检测到PrxII的亚磺酸衍生物，这说明可以产生足够的过氧化氢作为信号分子以引起2-CysPrx的体内氧化〔Rabilloud等人，2002〕，但是没有证据说明2-CysPrx通过响应有丝分裂刺激的过氧化而失活〔Choi等人，2005;Phalen等人，2006〕。

然而，仍然可能的是位于接近过氧化氢源的2-CysPrx的一局部瞬时失活，但在2-CysPrx的大细胞群中难以检测。

事实上，2-CysPrx和sulfiredoxin/sestrin蛋白的细胞内水平和相对定位也将潜在地产生更敏感/抗性的2-CysPrx库。

因此，过氧化2-CysPrx的作用和其过氧化物信号传递中的硫氧还蛋白的调节作用需要进一步研究。

硫氧还蛋白是涉及许多蛋白质复原的氧化复原酶，包括硫氧还蛋白过氧化物酶。

通过硫氧还蛋白催化复原底物包括在两个催化半胱氨酸〔哺乳动物中的位置32和35〕之间形成二硫键，其随后被NADPH复原〔图2〕。

哺乳动物硫氧还蛋白的氧化复原酶活性通过两个其它半胱氨酸的氧化修饰和与抑制剂蛋白TXNIP〔也称为VDUP-1或TBP-2〕的相互作用来调节〔Nishiyama等人，1999;Casagrande等人，2002;Haendeleretal。

，2002〕〔图4〕。

TXNIPmRNA具有非常短的半衰期，因此响应于各种信号〔包括高血糖〔诱导〕和PDGF和生物力学应激〔抑制〕〕对TXNIP基因表达的调节允许硫氧还蛋白活性的快速调节〔参见World等etal。

[2006]〕。

事实上，TXNIP水平的调节似乎已经演变为调节硫氧还蛋白和硫氧还蛋白依赖性信号的重要机制。

例如，高水平的TXNIP表达与增加的凋亡易感性相关，而TXNIP的下调通过相关的硫氧还蛋白活性增加具有保护作用〔Wang等人，2002;Yamawaki等人，2005〕。

事实上，已经提出生理性血流对内皮细胞的保护作用由TXNIP响应于流体剪切应力的相关下调介导〔Yamawaki等人，2005〕。

硫氧还蛋白活性的调节将影响硫氧还蛋白过氧化物酶去除过氧化氢的活性。

相反，作为硫氧还蛋白的氧化复原酶活性的最丰富的底物之一，硫氧还蛋白过氧化物酶活性的调节也可能在影响硫氧还蛋白对其它底物的活性中起重要作用。

例如，通过磷酸化或过氧化使2-CysPrx失活可能增加硫氧还蛋白调节其它靶蛋白的可用性。

因此未来对硫氧还蛋白、硫氧还蛋白过氧化物酶和硫氧还蛋白复原酶的调节之间复杂关系的研究，可能对于了解细胞如何引起对过氧化氢的适当生物反响是重要的。

过氧化氢信号的分子机制

过氧化氢表现为信号分子，它必须首先避开抗氧化剂的分解，然后影响过氧化氢敏感信号蛋白的活性。

蛋白质的某些特征使它们易于被过氧化氢氧化。

例如，含有去质子化半胱氨酸残基的任何蛋白质对过氧化氢的氧化敏感。

大多数胞质蛋白的半胱氨酸残基被质子化，这是由于胞质溶胶的低pH，因此不能与过氧化氢反响/感应过氧化氢。

这对于使用过氧化氢作为信号分子是至关重要的，因为其使得能够特异性靶向含有去质子化半胱氨酸残基的蛋白质。

因此，大多数过氧化氢传感器蛋白质的根本特征是它们含有具有低pKa的半胱氨酸残基。

在蛋白质易于被过氧化氢氧化的情况下，去质子化的半胱氨酸残基可以特异性地进化以允许检测过氧化氢和/或对于蛋白质的活性是必需的。

例如，去质子化的硫醇基团用作多种酶的催化机制中的反响性物质，因此使得许多酶易于通过氧化失活。

实际上，暴露于ROS导致许多蛋白质〔包括转录调节物、激酶、磷酸酶、结构蛋白、代谢酶和SUMO连接酶〕中的关键半胱氨酸残基的巯基的可逆氧化〔表1〕。

在许多情况下，这些氧化复原变化与改变的活性相关，并且已经描述了对信号传导途径或细胞过程的影响〔表1〕。

例如，在细菌中，过氧化氢感测和根底过氧化氢诱导的基因表达变化的信号转导的机制包含在响应于过氧化物而直接氧化的转录调节物中。

也许最好的特征是转录激活剂OxyR，其响应于过氧化氢被直接氧化。

虽然氧化和复原的OxyR都能够结合DNA，但只有氧化形式的OxyR可以激活抗氧化基因的转录〔Storz等，1990〕。

通过过氧化氢活化OxyR的关键事件似乎是半胱氨酸199氧化成亚磺酸衍生物〔Kim等人，2002;Storz等人，1990〕。

虽然亚磺酸衍生物的形成可能足以用于转录激活〔