医学免疫学研究生教材编写提纲Word文件下载.docx

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TNF是一类在体内外能直接杀伤肿瘤细胞的细胞因子。

其家族成员有30多个，主要成员为TNF-α和TNF-β。

4.集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）

CSF是指能刺激不同的造血干细胞增殖、分化并在半固体培养基中形成某一谱系细胞集落的细胞因子。

包括粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF，G-CSF），巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，M-CSF），粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage-CSF，GM-CSF）、多集落刺激因子（multi-CSF，又称IL-3）、干细胞生长因子（stemcellfactor，SCF）和红细胞生成素（erythropoietin，EPO）等。

5.生长因子（growthfactor,GF）

GF是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。

包括转化生长因子β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、神经生长因子（nervegrowthfactor，NGF）、表皮生长因子（epidermalgrowthfactor，EGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor，FGF）、血小板衍生生长因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）和血管内皮细胞生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）等。

6.趋化性细胞因子（chemokine）

趋化性细胞因子是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族，已发现有50多个成员，该家族成员依据其分子N端半胱氨酸残基的数目及其间隔，分为CC、CXC、C、CX3C四个亚家族，分别趋化和激活不同类型免疫细胞。

二、细胞因子的共同特征

每种细胞因子均有其独特的分子结构、理化特性和生物学活性，但细胞因子具有以下共同的特性：

（一）理化特性

细胞因子一般为8～80kD的多肽或糖蛋白。

多数CK以单体的形式存在，少数CK以二聚体（如IL-5、IL-12、M-CSF、TGF-β）或三聚体（如TNF）形式存在。

（二）分泌特点

1.自限性分泌

通常情况下，细胞因子极少储存，即不以前体形式贮存在细胞内，而是经过适当刺激后迅速合成，一旦合成后便分泌至细胞外以发挥生物学作用，刺激消失后合成亦较快地停止并被迅速降解。

2.多细胞来源

一种细胞因子可由不同类型细胞产生，一种细胞可产生多种细胞因子，如抗原、丝裂原、病毒感染等可使同一种细胞分泌多种细胞因子。

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（三）生物学作用特点

1．作用方式

大多数细胞因子通过自分泌（autocrine）和旁分泌（paracrine）的形式发挥效应，即作用于自身产生细胞或邻近细胞，多在局部发挥作用。

但在一定条件下，某些细胞因子如IL-1也可以内分泌（endocrine）形式作用于远处靶细胞，介导全身性反应。

此外某些细胞因子可通过细胞内分泌（intracrine），直接与细胞内受体结合，或以内化的细胞因子-细胞因子受体（cytokinereceptor，CKR）复合物形式在细胞内发挥效应。

2.通过细胞因子受体发挥效应

细胞因子需与靶细胞上的相应受体特异结合后才发挥其效应，细胞因子在pM（10-12M）水平就能发挥作用，这与细胞因子与靶细胞表面特异性受体之间亲和力极高有关。

3.生物学作用的多样性

细胞因子参与免疫应答的调节、免疫细胞分化发育、介导炎症反应、刺激造血功能、组织修复等多种生理过程，涉及到感染免疫、肿瘤免疫、自身免疫、移植免疫等诸多方面。

4.生物学效应的复杂性

（1）多效性

一种细胞因子可作用于多种不同类型的靶细胞，介导多种生物学效应。

如IFN-γ可诱导多种细胞表达MHC分子，激活巨噬细胞。

（2）重叠性

几种不同的细胞因子可作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应。

如IL-6和IL-13均可刺激B细胞增殖。

（3）拮抗性

不同细胞因子对同一种靶细胞功能的影响可相互拮抗。

如IL-4抑制IFN-γ的诱导Th0细胞向Th1细胞分化的功能。

（4）协同性

一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能。

如IL-3和IL-11共同刺激造血干细胞的分化成熟。

（5）双向性

适量细胞因子具有生理性调节功能，过量细胞因子则可能对机体造成损伤。

（6）网络性

细胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络。

第一节细胞因子受体

一、CKR超家族

根据CKR胞外区氨基酸序列的同源性和结构特征，可将CKR分为Ⅰ～Ⅴ5种类型，分别为造血细胞因子受体超家族、干扰素受体超家族、神经生长因子受体/肿瘤坏死因子受体超家族、免疫球蛋白超家族（IGSF）和趋化性细胞因子受体超家族，见图6-1。

图6-1细胞因子受体示意图

（一）Ⅰ型CKR超家族

该受体超家族包括绝大多数CKR，如IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R、IL-9R、IL-11R、IL-12R、EPOR、G-CSFR、GM-CSFR、LIFR、CNTFR、gp130等，其共同特征是胞外区存在一个约由210个氨基酸残基组成的与配体结合的特征性同源区域，主要特点是：

①同源区靠近N端有4个高度保守的半胱氨酸残基Cys1、Cys2、Cys3、Cys4和1个保守的色氨酸，Cys1与Cys2之间、Cys3与Cys4之间形成两个二硫键；

②同源区靠近细胞膜处，约在细胞膜外18～22氨基酸基处有一个色氨酸-丝氨酸-X-色氨酸-丝氨酸基序，即WSXWS基序。

这些受体在功能上与血细胞增殖和分化有关，又称造血细胞因子受体超家族（haemopoieticcytokinereceptorsuperfamily）。

（二）Ⅱ型CKR超家族

又称干扰素受体家族（interferonreceptorfamily），该家族成员包括IFN-α/βR、IFN-γR、IL-10R、IL-22R、M-CSFR和组织因子（TF）受体，其分子结构与Ⅰ型CKR超家族相似，但N端只含有两个保守性的Cys，两个Cys之间有7个氨基酸，近膜处也有两个保守的Cys,两个Cys之间间隔有20～22个氨基酸。

（三）Ⅲ型CKR超家族

又称神经生长因子受体超家族或TNF受体超家族。

该家族成员包括NGFR、TNF-RⅠ、TNF-RⅡ、CD40、Fas蛋白等。

NGFR超家族的结构特点是其胞膜外有3～6个约由40个氨基酸组成的富含Cys区域，如NGFR、TNF-RⅠ、TNF-RⅡ有4个结构域，CD95有3个结构域，CD40有6个结构域。

所有成员N端第一个区域中均含6个保守的Cys以及Tyr、Gly、Thr残基各一个，其它区域亦含4～6个Cys。

（四）Ⅳ型CKR超家族

又称免疫球蛋白超家族，该家族成员包括IL-1RⅠ、IL-1RⅡ、IL-6R、PDGFR、FGFR、G-CSFR、M-CSFR和SCFR等，该家族受体的结构特点是其胞膜外部分均具有一个或数个免疫球蛋白（Ig）样功能结构域，并可分为几种不同的结构类型，不同IGSF结构类型的受体其信号转导途径也有差别。

（五）趋化性细胞因子受体超家族

此类受体都属于G蛋白偶联受体超家族（GTP-bindingproteincoupledreceptorsuperfamily），其成员包括CCR1~11、CXCR1~6、CR1和CX3CR1。

此类受体有7个跨膜α螺旋区，又称7个穿膜区受体超家族（sevenpredicatedtransmembranedomainreceptorsuperfamily,STRsuperfamily）。

G蛋白偶联受体与GTP结合蛋白偶联，其作用的发挥依赖于G蛋白。

除了趋化性细胞因子受体外，某些氨基酸、乙酰胆硷、单胺受体和经典的趋化剂（C5a、fMLP、PAF）受体等都属于G蛋白偶联受体。

二、细胞因子受体的组成及共有链

（一）细胞因子受体组成的类型

1.单链模式

此类受体仅由一条链组成，如EPOR、G-CSF等。

2.双链模式

此类受体由两条异源多肽链组成，如IL-3、IL-5、GM-CSF等。

3.多链模式

此类受体由多条肽链组成，如高亲和力的IL-2受体由α、β、γ三条链组成。

（二）细胞因子受体的共有链

多数CKR由两条或两条以上的异源多肽链组成。

某些CKR的亚基可参与若干其他CKR的组成，称为共有链，主要与信号传导有关。

如IL-3R、IL-5R、GM-CSFR具有共有的β链；

IL-6R、IL-11R、LIFR、OSMR、CNTFR具有共有的gp130链；

IL-10R、IL-22R、IL-28R具有共有的IL-10Rβ链；

IL-12R和IL-23R具有共有的IL-12Rβ2链。

（三）共用CKR

多数细胞因子有相应的特异性受体，但许多趋化性细胞因子常共用受体，另外TNF-α和TNF-β共用TNFR；

IL-19、IL-20和IL-24共用IL-20RⅠ；

IL-28A、IL-28B和IL-29共用IL-28R等。

三、可溶性细胞因子受体

可溶性细胞因子受体（solubleCKR，sCKR）是CKR的一种特殊形式。

sCKR的氨基酸序列与膜结合型（membranebindingCKR，mCKR）的胞外区同源，仅缺少跨膜区和胞质区。

sCKR可与相应的配体特异性结合，但其亲和力一般比mCKR低。

（一）sCKR的产生机制

1.蛋白水平

膜受体脱落是形成sCKR的主要途径，这是一个主动过程并受各种因素的调节。

膜受体脱落是经蛋白酶的水解作用而实现的。

2.基因水平

通过受体mRNA的不同剪接，或阅读框架后移，使可溶性受体mRNA翻译后，如同分泌型CK一样直接分泌至胞外。

如sIL-7R的产生就是通过这种机制。

（二）sCKR的生物学作用

多数sCKR与相应细胞因子结合的亲和力较mCKR为低，可能与sCKR为单链结构或缺少某些结构区域有关；

也有的sCKR如sIL-4R和mIL-4R与相应配体结合的亲和力是相同的，即使低剂量sIL-4R也可特异地抑制IL-4诱导的细胞增殖反应。

sCKR以多种方式发挥其独特的免疫学功能。

①作为细胞因子转运蛋白，将细胞因子运至机体有关部位，造成局部细胞因子高浓度区以充分发挥细胞因子的生物学效应。

②作为膜受体正常代谢途径，有利于处于活化状态细胞恢复至正常水平。

③竞争性地结合mCKR相应配体，抑制mCKR所介导的生物学作用。

④上调细胞因子效应，如sIL-6与IL-6R结合后可被靶细胞表面gp130蛋白识别并传递刺激信号。

（三）sCKR的临床意义

1.检测sCKR水平在疾病诊断和预后评估中的意义

检测某些sCKR水平可辅助临床对某些疾病的早期诊断，了解病程的发展与转归，并可对患者免疫功能状态及预后进行评估，对临床治疗也有一定指导意义。

如血清及其他体液中sIL-2R水平的变化与临床多种疾病如器官移植排异反应、病毒性感染、恶性肿瘤、创伤及自身免疫性疾病等的病情、病程密切相关。

2.sCKR在治疗中的意义

大多数sCKR与细胞因子结合后阻断细胞因子与膜受体结合，从而抑制细胞因子的生物学活性，为防治细胞因子过量所致的疾病提供了新的治疗途径。

动物实验结果表明，局部注射sIL-1R可抑制IL-1介导的炎症反应。

sIL-1R可降低小鼠同种异体心脏移植的排异反应以及大鼠实验性关节炎和过敏性大脑炎的症状。

在体外sIL-1R可明显抑制急性髓样白血病患者骨髓细胞的增殖。

动物体内注射sIL-4R可延长同种异体移植物的存活，抑制GVHR，降低Ⅰ型超敏反应。

应用sTNFR可减轻TNF在自身免疫性疾病中所介导的病理损害，并可减轻败血症休克。

第二节细胞因子的生物学作用

一、参与免疫应答和免疫调节

免疫应答的过程是免疫细胞之间相互作用的结果，细胞因子参与免疫应答的整个过程并起着一定的调节作用。

在免疫应答的识别阶段，IFN-γ等可诱导APC表达MHCⅡ类分子，促进抗原提呈。

在免疫应答反应阶段，T细胞产生IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等细胞因子刺激B细胞的分化、增殖和抗体产生，而B细胞又可产生IL-12调节Th1细胞活性和Tc细胞活性。

单核巨噬细胞产生IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-α、TNF-α等细胞因子促进或抑制T、B、NK等细胞功能，而淋巴细胞又产生IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ，GM-CSF、巨噬细胞移动抑制因子（MIF）等细胞因子调节单核巨噬细胞的功能。

在免疫应答效应阶段，细胞因子是其中重要的效应分子之一。

例如TNF-α和TNF-β可直接使肿瘤细胞发生凋亡；

IFN-α、IFN-β可干扰各种病毒在细胞内的复制，从而防止病毒扩散；

白血病抑制因子（LIF）可直接作用于某些髓性白血病细胞，使其分化为单核细胞，丧失恶性增殖特性。

另有一些细胞因子通过激活效应细胞而发挥其功能，如IL-2和IL-12刺激NK细胞与CTL细胞的杀肿瘤细胞活性。

因此细胞因子在抗肿瘤、抗细胞内感染、移植排斥等功能中起重要作用。

许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生调节作用。

例如T细胞产生的IL-2可刺激T细胞的IL-2R表达和进一步的IL-2分泌，Th1细胞通过产生IFN-γ抑制Th2细胞产生细胞因子，而Th2细胞又通过IL-10、IL-4和IL-13抑制Th1细胞分泌细胞因子。

二、刺激造血功能

从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育过程中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。

目前已知GM-CSF、G-CSF、M-CSF可刺激骨髓生成各类髓样细胞，GM-CSF是树突状细胞分化因子，IL-7刺激未成熟前体T、B细胞的生长和分化，EPO作用于红系造血细胞，IL-6、IL-11和TPO作用于骨髓巨核细胞等，构成了细胞因子对造血系统的调节和控制网络。

目前多种刺激造血的细胞因子已成功地用于临床血液病，有非常好的发展前景。

三、其它生物学功能

许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外，还参与非免疫系统的一些功能。

例如IL-8具有促进新生血管形成的作用；

M-CSF可降低血胆固醇；

IL-1刺激破骨细胞、软骨细胞的生长；

IL-6促进肝细胞产生急性期蛋白；

IL-1、IL-6、TNF-α等可促进星形胶质细胞有丝分裂；

bFGF可参与神经元分化、存活和再生，刺激神经胶质细胞移行；

IL-1、TNF-α、IFN-γ、PAF等可诱导下丘脑合成和释放促皮质素释放因子，诱导垂体释放ACTH，进而促进皮质激素释放，这些作用促进了免疫系统与神经、内分泌系统之间的相互调节。

三、细胞因子与疾病的治疗

目前，利用基因工程技术生产的重组细胞因子作为生物应答调节剂（BRM）治疗肿瘤、造血障碍、感染等已收到良好的疗效，成为新一代的药物。

重组细胞因子作为药物具有很多优越之处。

例如细胞因子为人体自身成分，可调节机体的生理过程和提高免疫功能，低剂量即可发挥作用，因而疗效显著，副作用小，是一种全新的生物制剂，已成为某些疑难病症不可缺少的治疗药物。

目前已批准生产的细胞因子药物包括干扰素α、β、γ，EPO，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在进行临床试验的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-β等。

这些细胞因子的主要适应症包括肿瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障碍、创伤、炎症等。

细胞因子疗法（cytokinetherapy）基本上可分为两种，即细胞因子补充和添加疗法及细胞因子阻断和拮抗疗法。

（一）细胞因子补充和添加疗法

通过各种途径使患者体内细胞因子水平增加，充分发挥细胞因子的生物学作用，从而抗御和治疗疾病。

目前已有多种细胞因子用于临床治疗，如IFN-α对于病毒性肝炎（主要是慢性活动性肝炎）、疱疹性角膜炎、带状疱疹、慢性宫颈炎等有较好疗效。

IFN-α对于血液系统恶性疾病如毛细胞白血病（有效率达80%以上）等疗效较显著，但对实体肿瘤的疗效较差。

虽然IFN-γ的免疫调节作用强于IFN-α，但其治疗肿瘤的效果弱于IFN-α，目前有人应用IFN-γ治疗类风湿关节炎、慢性肉芽肿取得了一定疗效。

经大量临床资料验证，以下几种细胞因子的临床适应症比较明确，疗效比较肯定：

将IL-2与LAK/TIL合用治疗实体肿瘤，对肾细胞癌、黑素瘤、非何杰金淋巴瘤、结肠直肠癌有较显著的疗效。

应用IL-2（或与IFN合用）治疗感染疾病亦取得了一定疗效。

应用GM-CSF和G-CSF治疗各种粒细胞低下患者，例如与化疗药物合用治疗肿瘤可以降低化疗后粒细胞减少程度，使粒细胞的数量和功能能尽快回升，并能提高机体对化疗药物的耐受剂量，从而提高治疗肿瘤的效果；

对再生障碍性贫血和AIDS亦有肯定疗效；

用于骨髓移植后可使中性粒细胞尽快恢复，降低感染率。

此外，应用EPO治疗肾性贫血取得了非常显著的疗效。

（二）细胞因子阻断和拮抗疗法

其基本原理是抑制细胞因子的产生和阻断细胞因子与其相应受体的结合以及受体后信号传导过程，使细胞因子的病理性作用难以发挥。

该疗法适用于自身免疫病、移植排斥反应、感染性休克等的治疗。

例如抗TNF单克隆抗体可以减轻甚至阻断感染性休克的发生，IL-1受体拮抗剂对于炎症、自身免疫病如类风湿性关节炎和SLE等具有较好的治疗效果。