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③有中度肝受损患者（2.4）

当被患者耐受时，每2至4周加倍ENTRESTO的剂量至目标维持剂量97/103mg（sacubitril/缬沙坦）每天2次。

（2.2，2.3，2.4）

剂型和规格

膜-包衣片（sacubitril/缬沙坦）：

24/26mg;

49/51mg;

97/103mg（3）

禁忌证

⑴对任何组分超敏性。

（4）

⑵与以前ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂[ARB]治疗相关的血管水肿病史。

⑶与ACE抑制剂同时使用。

（4，7.1）

⑷在有糖尿病患者中同时使用与阿利吉仑[aliskiren]。

警告和注意事项

⑴观察对血管水肿和低血压的体征和症状。

（5.2，5.3）

⑵在易感患者中监视肾功能和钾。

（5.4，5.5）

不良反应

发生≥5%不良反应是低血压，高钾血症，咳嗽，眩晕，和肾衰竭。

（6.1）

报告怀疑不良反应，联系Novartis制药公司电话1-888-669-6682或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用

⑴肾素-血管紧张素系统的双重阻断：

不要与一种ACEi使用，在患者有糖尿病不要与阿利吉仑使用，和避免与一种血管紧张素II受体阻断剂[ARB]使用。

⑵保钾利尿剂：

可能导致血清钾增加。

（7.2）

⑶NSAIDs：

可能导致肾受损的风险增加。

（7.3）

⑷锂：

增加锂毒性的风险。

（7.4）

在特殊人群中使用

⑴哺乳：

应终止哺乳喂养或药物。

（8.2）

⑵严重肝受损：

建议不使用。

（2.4，8.6）

完整处方资料

1适应证和用途

1.1心力衰竭

ENTRESTO适用于对有慢性心力衰竭（NYHA类别II-IV）患者心力衰竭减低心血管死亡及住院的风险和减低射血分数。

ENTRESTO通常与其他心力衰竭治疗结合，替代一种ACE抑制剂或其他ARB。

2剂量和给药方法

2.1给药

ENTRESTO是禁忌与一种血管紧张素-转化酶（ACE）抑制剂同时使用。

如从一种ACE抑制剂转换至ENTRESTO允许这两种药物给药间一个36小时冲洗期[见禁忌证（4）和药物相互作用（7.1）]。

ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51mg每天2次。

当2至4周后患者耐受时加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103mg每天2次。

2.2对没有用一种ACE抑制剂或ARB或以前用这些药物低剂量患者剂量调整

对当前没有用一种ACE抑制剂或一种血管紧张素II受体阻断剂（ARB）和对患者以前用这些药物低剂量患者建议24/26mg每天2次的起始剂量。

当患者耐受时每2至4周加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103mg每天2次。

2.3对严重肾受损剂量调整

建议对有严重肾受损（eGFR<

30mL/min/1.73m2）患者的起始剂量24/26mg每天2次。

对轻度或中度肾受损无需起始剂量调整。

2.4对肝受损剂量调整

建议对有中度肝受损（Child-PughB分类）患者的起始剂量24/26mg每天2次。

对轻度肝受损无需起始剂量调整。

建议有严重肝受损患者不使用。

3剂型和规格

ENTRESTO以无刻痕[unscored]，椭圆形，膜包衣片以下列规格供应：

ENTRESTO24/26mg，（sacubitril24mg和缬沙坦26mg）为紫白色和在一侧凹陷有“NVR”和另一侧“LZ”。

ENTRESTO49/51mg，（sacubitril49mg和缬沙坦51mg）是淡黄色和一侧凹陷有“NVR”和另一侧“L1”。

ENTRESTO97/103mg，（sacubitril97mg和缬沙坦103mg）是浅粉红色和一侧凹陷有“NVR”和另侧“L11”。

4禁忌证

以下患者禁忌ENTRESTO：

●在对任何组分超敏性患者

●有与以前ACE抑制剂或ARB治疗相关血管水肿病史患者[见警告和注意事项（5.2）]

●与ACE抑制剂的同时使用。

转换从或至一个ACE抑制剂36小时内不要给予[见药物相互作用（7.1）]

●在有糖尿病患者中同时使用阿利吉仑[见药物相互作用（7.1）].

5警告和注意事项

5.1胎儿毒性

当给予妊娠妇女ENTRESTO可能致胎儿危害。

在妊娠的第二和第三个三个月期间使用作用在肾素-血管紧张素系统药物减低胎儿肾功能和增加胎儿和新生儿患病率和死亡。

当检测到妊娠，考虑另外药物治疗和终止ENTRESTO。

但是，如对治疗没有适当替代影响肾素-血管紧张素系统药物，和如考虑药物挽救母亲生命，忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险[见在特殊人群中使用（8.1）]。

5.2血管水肿

ENTRESTO可能致血管水肿.。

在PARADIGM-HF试验双盲期，用ENTRESTO治疗患者0.5%和用依那普利治疗患者[enalapril]0.2%有血管水肿[见不良反应（6.1）]。

如发生血管水肿，立即终止ENTRESTO，提供适当治疗，和监视对气道损害。

ENTRESTO必须不再给予。

确证的血管水肿情况中其中肿胀曾被局限于面和唇，情况一般地无治疗，虽然抗组胺药在缓解症状中曾有用。

血管水肿伴随喉头水肿可能是致命的。

其中牵连舌，声门或咽喉，可能致气道阻塞，给予适当治疗，如，皮下肾上腺素[epinephrine/adrenaline]溶液1:

1000（0.3mL至0.5mL）和需要采取措施确保患者气道的维持。

在黑种人中比非黑种人患者ENTRESTO曾伴随较高血管水肿发生率。

有既往血管水肿病史患者用ENTRESTO可能处于血管水肿的风险增高[见不良反应（6.1）]。

在有已知与既往ACE抑制剂或ARB治疗相关血管水肿病史患者不应使用ENTRESTO[见禁忌证（4）]。

5.3低血压

ENTRESTO降低血压和可能致症状性低血压。

有一个活化的肾素-血管紧张素系统患者，例如容积-和/或盐-耗竭患者（如，那些正在用高剂量利尿剂治疗），是处于更大风险。

在PARADIGM-HF的双盲期，18%的用ENTRESTO治疗患者和12%的用依那普利治疗患者报道低血压作为一种不良事件[见不良反应（6.1）]，在两个治疗臂报道约1.5%患者低血压为严重不良事件。

ENTRESTO给药前或在一个较低剂量开始时纠正容积或盐耗竭。

如发生低血压，考虑利尿剂，同时抗高血压药的剂量调整，和治疗低血压的其他原因（如，低血容量）。

如尽管这类措施低血压持续，减低剂量或暂时地终止ENTRESTO。

通常不需要永久终止治疗。

5.4受损的肾功能

作为抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的后果，在易感个体用ENTRESTO治疗可以预期肾功能减低。

在PARADIGM-HF试验的双盲期中，在ENTRESTO和依那普利组都有5%的患者报道肾衰竭作为一种不良事件[见不良反应（6.1）]。

在患者其肾功能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性（如，患者有严重充血性心力衰竭），用ACE抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂治疗曾伴随少尿，渐进氮质血症和，罕见地，急性肾衰竭和死亡。

严密监视血清肌酐，和在患者发生临床上显著肾功能减低滴定下调整或中断ENTRESTO[见在特殊人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3）]。

如同所有影响RAAS药物，在有双侧或单侧肾动脉狭窄患者ENTRESTO可能增加血尿素和血清肌酐水平。

在有肾动脉狭窄患者，监视肾功能。

5.5高钾血症

通过其对RAAS的作用，用ENTRESTO可能发生高钾血症。

PARADIGM-HF试验的双盲期中，12%的用ENTRESTO治疗患者和14%的用依那普利治疗患者报道高钾血症作为一个不良事件[见不良反应（6.1）]。

定期地监视血清钾和适当地治疗，尤其是在在有对高钾血症风险因子患者例如严重肾受损，糖尿病，醛固酮减少症，或一个高钾膳食。

可能需要剂量减少或中断ENTRESTO[见剂量和给药方法（2.1）]。

6不良反应

在说明书的其他节中出现临床上显著不良反应包括：

●血管水肿[见警告和注意事项（5.2）]

●低血压[见警告和注意事项（5.3）]

●受损的肾功能[见警告和注意事项（5.4）]

●高钾血症[见警告和注意事项（5.5）]

6.1临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在PARADIGM-HF试验中，进入随机化双盲期比较ENTRESTO和依那普利前，受试者被要求分别完成顺序依那普利和ENTRESTO磨合期（中位）15和29天。

依那普利磨合期时，1,102例患者（10.5%）被永久地从研究终止，5.6%因为一种不良事件，大多数常是肾功能不全（1.7%），高钾血症（1.7%）和低血压（1.4%）。

ENTRESTO磨合期时，另外10.4%患者永久终止治疗，5.9%因为一个不良事件，大多数常是肾功能不全（1.8%），低血压（1.7%）和高钾血症（1.3%）。

因为这个磨合设计，下面所述不良反应率是较低于实践。

在双盲期中，在4,203例用ENTRESTO治疗患者和4,229例用依那普利治疗患者被评价安全性。

在PARADIGM-HF试验中，随机化至ENTRESTO患者接受治疗共至4.3年，有中位暴露时间24个月；

3,271患者被治疗共超过一年。

双盲期时ENTRESTO治疗患者因为一个不良事件终止治疗450（10.7%）而接受依那普利患者为516（12.2%）。

在表1中显示在双盲期中用ENTRESTO治疗患者以≥5%发生率发生的不良反应。

在PARADIGM-HF试验中，依那普利和ENTRESTO磨合期血管水肿的发生率两者是0.1%。

在双盲期，用ENTRESTO治疗患者血管水肿的发生率是较高于依那普利（分别0.5%和0.2%）。

在黑种人患者用ENTRESTO血管水肿的发生率是2.4%和用依那普利0.5%[见警告和注意事项（5.2）]。

PARADIGM-HF的双盲期期间用ENTRESTO治疗患者2.1%报道姿势性昏厥[Orthostasis]，与之比较用依那普利治疗患者为1.1%。

用ENTRESTO治疗患者报道跌交1.9%相比较用依那普利治疗患者为1.3%。

实验室异常

血红蛋白和红细胞压积

在PARADIGM-HF试验双盲期观察到约5%ENTRESTO-和依那普利治疗患者在血红蛋白/红细胞压积都减低>

20%。

血清肌酐

在依那普利磨合期观察到1.4%患者中血清肌酐增加>

50%和在ENTRESTO磨合期中有2.2%患者。

双盲期时，ENTRESTO-和依那普利-治疗患者均有约16%患者有血清肌酐增加>

50%。

血清钾

在依那普利和ENTRESTO磨合期都观察到约4%患者的钾浓度>

5.5mEq/L。

在双盲期时，ENTRESTO-和依那普利治疗两者均有约16%患者钾浓度>

7药物相互作用

7.1肾素-血管紧张素-醛固酮系统[Renin-Angiotensin-Aldosterone系统]的双重阻断

禁忌ENTRESTO与一种ACE抑制剂同时使用因为增加血管水肿的风险[见禁忌证（4）]。

避免ENTRESTO与一个ARB使用，因为ENTRESTO含血管紧张素II受体阻断剂缬沙坦。

在有糖尿病患者中禁忌ENTRESTO与阿利吉仑的同时使用[见禁忌证（4）]。

在有肾受损（eGFR<

60mL/min/1.73m²

）患者避免使用阿利吉仑。

7.2保钾利尿剂

如同用阻断血管紧张素II或其作用其他药物，保钾利尿剂的同时使用（如,螺甾内酯[spironolactone]，氨苯蝶啶[triamterene]，阿米洛利[amiloride]），钾补充剂，或含钾盐替代品可能导致血清钾增高[见警告和注意事项（5.5）].

7.3非甾体抗炎药物（NSAIDs）包括选择性环氧化酶-2抑制剂（COX-2抑制剂）

在老年患者中，容积耗竭（包括那些用利尿药治疗），或有损害肾功能，NSAIDs的同时使用，包括COX-2抑制剂，用ENTRESTO可能导致肾功能恶化，包括可能急性肾衰竭。

这些作用寻常是可逆的。

定期监视肾功能。

7.4锂

锂与血管紧张素II受体拮抗剂的同时给药时曾报道血清锂浓度增加和锂毒性。

与ENTRESTO同时使用时监视血清锂水平。

8在特殊人群中使用

8.1妊娠

风险总结

当给予一位妊娠妇女时ENTRESTO可能致胎儿危害。

妊娠的第二和低三个三个月时使用作用在肾素-血管紧张素系统药物减低胎儿肾功能和增加胎儿和新生儿患病率和死亡。

大多数流行病学研究检查胎儿异常在第一个三个月降压使用暴露后不能区分影响肾素-血管紧张素系统药物和其他抗高血压药物。

在动物生殖研究中，在大鼠和兔器官形成期时ENTRESTO治疗导致胚胎-胎儿致死率增加和在兔中致畸胎性。

当检测到妊娠，考虑另药治疗和终止ENTRESTO。

但是，如对治疗没有适当影响肾素血管紧张素系统替代，和如药物被认为挽救母亲生命，忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。

不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的风险的估计背景。

在美国一般人群中，在临床上承认妊娠主要出生缺陷和流产的风险的估计背景分别是2-4%和15-20%。

临床考虑

胎儿/新生儿不良反应

在羊水过少妊娠妇女在妊娠的第二和低三个三个月使用药物影响肾素-血管紧张素系统可能导致以下：

减低胎儿肾功能导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不良，骨骼异常，包括颅骨发育不全，低血压，和死亡。

进行系列超声检查评估羊膜腔内环境。

胎儿测试可能是适当的，根据怀孕周数。

患者和医生应被认识到，但是，直至胎儿已持续不可逆地损伤羊水过少可能出现。

如观察到羊水过少考虑替代药物治疗。

密切观察有在子宫内暴露于ENTRESTO对低血压，少尿，和高钾血症史新生儿。

在有子宫内暴露至ENTRESTO病史新生儿，如发生少尿或低血压，支持血压和肾灌流。

可能需要交换输血或透析作为逆转低血压和置换肾功能的措施。

数据

动物数据

在大鼠在剂量≥49mgsacubitril/51mg缬沙坦/kg/day（≤0.14[LBQ657，活性代谢物]和在血浆药物浓度时间曲线下面积[AUC]）基础上最大推荐人用剂量[MRHD]97/103mg每天2次[缬沙坦]1.5-倍和兔在剂量≥5mgsacubitril/5mg缬沙坦/kg/day（缬沙坦和LBQ657AUC的基础上MRHD分别4-倍和0.06-倍时，器官形成期时ENTRESTO治疗导致胚胎-胎儿致死率增加。

根据一个胎儿脑积水低发生率，伴随母体毒性剂量，被观察到在兔中在ENTRESTO剂量≥5mgsacubitril/5mg缬沙坦/kg/dayENTRESTO是致畸胎的。

ENTRESTO的不良胚胎-胎儿效应是归咎于血管紧张素受体拮抗剂活性。

在大鼠中围产期发育研究在sacubitril剂量至750mg/kg/day（在LBQ657AUC的基础上MRHD4.5-倍）和缬沙坦在剂量至600mg/kg/day（在AUC基础上MRHD0.86-倍）表明器官形成期，怀孕和哺乳时用ENTRESTO治疗可能影响幼畜发育和生存。

8.2哺乳

没有关于在人乳中存在sacubitril/缬沙坦的资料，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生成影响。

Sacubitril/缬沙坦存在大鼠乳汁中。

因为在哺乳喂养中婴儿来自sacubitril/缬沙坦暴露对严重不良反应潜能，忠告一位哺乳妇女建议用ENTRESTO治疗时不要哺乳喂养。

对哺乳大鼠一个[14C]ENTRESTO口服剂量（15mgsacubitril/15mg缬沙坦/kg）后，观察到LBQ657的转运至乳汁。

一个单次口服给予3mg/kg[14C]缬沙坦至哺乳大鼠后，观察到缬沙坦转运至乳汁。

8.4儿童使用

尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。

8.5老年人使用

在老年人（≥65岁）或非常老年（≥75岁）患者与总体人群比较未曾观察到相关药代动力学差别[见临床药理学（12.3）]。

8.6肝受损

对有轻度肝受损（Child-PughA分类）患者当给予ENTRESTO时无需剂量调整。

在有中度肝受损（Child-PughB分类）患者推荐起始剂量为24/26mg每天2次。

建议在有严重肝受损（Child-PughC分类）患者不使用ENTRESTO，因为在这些患者未进行研究[见剂量和给药方法（2.4），临床药理学（12.3）]。

8.7肾受损

在有轻度（eGFR60至90mL/min/1.73m2）至中度（eGFR30至60mL/min/1.73m2）肾受损患者无需剂量调整。

在有严重肾受损（eGFR<

30mL/min/1.73m2）患者中推荐起始剂量是24/26mg每天2次[见剂量和给药方法（2.3），警告和注意事项（5.4）和临床药理学（12.3）]。

10药物过量

在人受试者用ENTRESTO药物过量可得到数据有限。

在健康志愿者中，曾研究一个单剂量ENTRESTO583mgsacubitril/617mg缬沙坦，和多次剂量437mgsacubitril/463mg缬沙坦（14天）和被很好耐受。

低血压是药物过量最可能结果由于ENTRESTO降低血压的作用。

应提供对症治疗。

因为高蛋白结合ENTRESTO不可能通过血液透析去除。

11一般描述

ENTRESTO（sacubitril和缬沙坦[valsartan]）是一种脑啡肽酶抑制剂和一种血管紧张素II受体阻断剂组合。

ENTRESTO含一种sacubitril的阴离子形式和缬沙坦，钠离子，和水分子分别以1:

1:

3:

2.5的摩尔比组成复合物。

口服给药后，复合物解离为sacubitril（它被进一步代谢至LBQ657）和缬沙坦。

复合物在化学上被描述为Octadecasodiumhexakis（4-{[（1S,3R）-1-（[1,1´

-biphenyl]-4-ylmethyl）-4-ethoxy-3-methyl-4-oxobutyl]amino}-4-oxobutanoate）hexakis（N-pentanoyl-N-{[2´

-（1H-tetrazol-1-id-5-yl）[1,1´

-biphenyl]-4-yl]methyl}-L-valinate）—水（1/15）。

它的经验式（半五水合物[hemipentahydrate]）是C48H55N6O8Na32.5H2O。

其分子质量为957.99和其原理结构式为：

可得到为口服给药ENTRESTO为薄膜包衣片，含24mg的sacubitril和26mg缬沙坦；

49mg的sacubitril和51mg缬沙坦；

和97mg的sacubitril和103mg缬沙坦。

片无活性成分为微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁（植物来源），滑石，和胶体二氧化硅。

薄膜包衣无活性成分为羟丙甲纤维素，二氧化钛（E171），聚乙二醇4000，滑石，和氧化铁红（E172）。

对24mg的sacubitril和26mg缬沙坦片和97mg的sacubitril和103mg缬沙坦片的薄膜包衣还含氧化铁黑（E172）。

对49mg的sacubitril和51mg缬沙坦片薄膜包衣含氧化铁黄（E172）。

12临床药理学

12.1作用机制

ENTRESTO含一种脑啡肽酶抑制剂，sacubitril，和一种血管紧张素受体阻断剂，缬沙坦。

ENTRESTO抑制脑啡肽酶（中性内肽酶；

NEP）通过LBQ657，前药sacubitril的活性代谢物，和通过缬沙坦阻断血管紧张素II类型-1（AT1）受体。

ENTRESTO在心力衰竭患者中心血管和肾效应是归咎于被脑啡肽酶降解多肽水平的增加，例如利钠肽被LBQ657，和同时被缬沙坦的血管紧张素II抑制作用。

缬沙坦抑制通过血管紧张素II选择性阻断AT1受体效应，和还抑制血管紧张素II-依赖的醛固酮释放。

12.2药效动力学

在健康受试者和在有心力衰竭患者中单次和多次剂量给药后评价ENTRESTO的药效动力学效应，和是与同时脑啡肽酶抑制作用和肾素-血管紧张素系统阻断一致。

在一项7-天缬沙坦-对照研究在有减低射血分数（HFrEF）患者中，ENTRESTO的给药与缬沙坦比较导致一个显著非-持续尿钠排泄增加，尿cGMP增加，和血浆MR-proANP和NT-proBNP减低。

.

在一项在HFrEF患者21-天研究中，ENTRESTO显著增加尿ANP和cGMP和血浆cGMP，和减低血浆NT-proBNP，醛固酮和内皮素-1。

ENTRESTO还阻断AT1-受体如证据evidencedby血浆肾素活性和血浆肾素浓度增加。

在PARADIGM-HF试验中，与依那普利比较ENTRESTO减低血浆NTproBNP（不是一种脑啡肽酶底物）和增加血浆BNP（一种脑啡肽酶底物）和尿cGMP。

QT延长：

在健康男性受试者中一项彻底的QTc临床研究，单剂量ENTRESTO194mgsacubitril/206mg缬沙坦和583mgsacubitril/617mg缬沙坦对心脏复极化无影响。

淀粉样蛋白-β：

脑啡肽酶是涉及从脑和脑脊液（CSF）淀粉样蛋白-β（Aβ）清除多种酶之一。

健康受试者给予ENTRESTO194mgsacubitril/206mg缬沙坦每天1次共2周与安慰剂比较在SF中Aβ1-38增加；

CSF