第14章抗精神失常药Word下载.docx
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（2）脑内多巴胺能神经通路的分布及要紧功能
黑质-纹状体系统：
该通路所含有的DA占全脑含量的70%以上，是锥体外系。
运动功能的高级中枢，要紧调控锥体外系运动功能。
中脑-边缘系统：
调控情绪和感情表达活动。
中脑-皮层系统：
调剂认知、思想、感受、明白得和推理能力。
结节-漏斗系统：
调控垂体激素的分泌和体温调剂。
延髄化学感受区：
调控呕吐反应。
中脑-边缘系统和中脑-皮层系统要紧调控人类的精神活动。
精神分裂症（专门是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体功能亢进所致。
（3）氯丙嗪药理作用
Ⅰ、对中枢神经系统的作用：
①神经安定作用，即抗精神病作用。
氯丙嗪对中枢神经系统有较强的抑制作用，称为神经安定作用。
氯丙嗪与中枢抑制药合用时，后者应适当减量。
机理：
要紧通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体而发挥抗精神病作用。
②镇吐作用
特点：
除对晕动性呕吐（前庭刺激所致）无效外，对诸如妊娠、中毒、化学物质和疾病引起的呕吐均有效。
小剂量抑制催吐化学感受区，大剂量直截了当抑制呕吐中枢部位的D2受体。
③对体温调剂的作用
不但能够降温，在环境温度高的情形下可使机体温度升高。
在外界温度低时，不仅降低发热者体温还使正常人体温下降。
抑制下丘脑体温调剂中枢，使体温调剂失灵，机体随环境温度变化而升降。
对体温调剂的作用注意与解热镇痛药比较。
④对锥体外系的作用
氯丙嗪在发挥抗精神病作用时，会引起锥体外系反应，这是由于阻断黑质－纹状体系统的D2样受体所致。
Ⅱ、对植物神经系统的作用
①阻断相应受体：
血管扩张、血压下降。
②阻断M胆碱受体：
引起口干、便秘、视力模糊等副作用。
Ⅲ、对内分泌系统的阻碍
结节－漏斗系统中的D2亚型受体可调控下丘脑分泌多种激素。
氯丙嗪阻断该系统的D2亚型受体，可抑制多种激素的分泌。
（4）氯丙嗪体内过程
吸取：
口服吸取慢而不规则、肌注吸取迅速。
分布：
90％以上与血浆蛋白结合。
高亲脂性，脑内浓度可达血浆浓度的十倍。
代谢：
肝脏代谢。
排泄：
经肾排泄。
脂溶性高，易蓄积于脂肪组织，停药后数周乃至半年后，尿中仍可检出其代谢物。
不同个体口服相同剂量的氯丙嗪后血药浓度可差10倍以上，故给药剂量应个体化。
（5）氯丙嗪临床应用
①治疗精神病
要紧用于I型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉妄图为主）的治疗，专门对急性患者成效显著。
不能根治，需长期用药，甚至终生治疗。
慢性精神分裂症患者疗效较差。
对II型精神分裂症患者无效甚至加重病情。
②治疗神经官能症
小剂量对焦虑、紧张、不安、失眠有效，剂量过大反而会加重病情。
③呕吐和顽固性呃逆
氯丙嗪对多种药物（如洋地黄、吗啡四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。
对顽固性呃逆也有显著疗效。
氯丙嗪对晕动症所致呕吐无效。
晕动症（晕车晕船所致的呕吐）由前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕。
④人工冬眠
氯丙嗪与其他中枢抑制药（度冷丁、异丙嗪）合用，则可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对损害性刺激的反应，并可使植物神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低，机体处于这种状态，称为“人工冬眠”，有利于机体度过危险的缺氧缺能时期，为进行其他有效的对因治疗争得时刻。
冬眠合剂组成：
氯丙嗪、异丙嗪、度冷丁。
适应证：
严峻创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。
（6）氯丙嗪不良反应
①常见不良反应
中枢抑制症状：
嗜睡、淡漠、无力。
植物神经系统：
M受体阻断症状（视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等）。
α受体阻断症状（鼻塞、血压下降、体位性低血压及反射性心悸等）。
内分泌系统：
乳房肿大、闭经、生长减慢。
②锥体外系反应
帕金森综合征（Parkinsonism）、静坐不能（akathisia）、急性肌张力障碍（acutedystonia）。
以上三种反应是由于氯丙嗪阻断了黑质-纹状体通路的D2样受体，使纹状体中的DA功能减弱、ACh的功能增强而引起的，可用减少药量、停药来减轻或排除，也可用抗胆碱药以缓解。
迟发性运动障碍（tardivedyskinesia），表现为口-面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消逝。
可能是因DA受体长期被阻断、受体敏锐性增加或反馈性促进突触前膜DA开释增加所致。
此反应难以治疗，用抗胆碱药反使症状加重，抗DA药使此反应减轻。
③药源性精神专门
④惊厥与癫痫
⑤过敏反应
⑥急性中毒
3．其它吩噻嗪类抗精神病药
（四）硫杂蒽类
差不多结构与吩噻嗪类相似，但在吩噻嗪环上第10位的氮原子被碳原子取代。
因此此类药物的差不多药理作用与吩噻嗪类也十分相似。
氯普噻吨（chlorprothixene）
又名泰尔登（tardan），结构与三环类抗抑郁药相似，故有较弱的抗抑郁作用。
调整情绪、操纵焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强。
抗幻觉妄图作用不如氯丙嗪，抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻，锥体外系症状也较少。
适用于：
带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神分裂症患者、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症。
（五）丁酰苯类
氟哌啶醇（haloperidol）
能选择性阻断D2样受体，有专门强的抗精神病作用。
有明显操纵各种精神运动兴奋的作用，同时对慢性症状有较好疗效
不良反应：
锥体外系副作用发生率高、程度严峻，对心血管系统的副作用较轻、对肝功能阻碍小。
（六）其他抗精神病药物
1．五氟利多（penfluridol）
是较好的口服长效抗精神分裂症药（贮存于脂肪组织，缓慢开释入血），能阻断D2受体，有较强的抗精神病作用，锥体外系副反应最常见。
2．舒必利（sulpiride）
苯甲酰胺类，选择性地阻断中脑－边缘系统D2受体。
紧张型精神分裂症疗效高，奏效也较快，有药物电休克之称。
锥体外系不良反应较少（对中脑-边缘系统的D2受体有高度亲和力，对纹状体的亲和力较低）。
3．氯氮平（clozepine）
苯二氮卓类新型抗精神病药。
特异性阻断中脑－皮质，中脑－边缘系统的5-HT、DA受体。
和谐5HT与DA系统的相互作用和平稳。
对精神分裂症的疗效与氯丙嗪接近，见效快，多在一周内见效。
也可用于长期给予氯丙嗪等抗精神病药物引起的迟发运动障碍，可获明显改善，原有精神疾病也得到操纵。
优点：
抗精神病作用强而几无锥体外系反应。
粒细胞缺乏（应用时应检测血象）
4．利培酮（risperidone）
对精神分裂症病人的认知功能障碍和继发性抑郁亦具治疗作用。
用药方便、见效快，锥外系统反应轻，且抗胆碱样作用及冷静作用小，易被病人耐受，治疗依从性优于其他抗精神病药。
三、抗躁狂抑郁症药
（一）概述
躁狂抑郁症又称情感抑郁障碍，是一种以情感病态变化为要紧症状的精神病。
躁狂抑郁症表现为躁狂或抑郁两者之一的反复发作（单相型），或两者交替发作的（双相型）。
病因可能与脑内单胺类功能失衡有关。
（二）抗抑郁药
能排除抑郁症病人的情绪低落，并防止复发，却可不能使正常人兴奋。
但可诱发双相情感障碍病人显现躁狂发作。
1．抗抑郁药进展史
1950s年代末始应用，此前，要紧电抽搐治疗。
1960s～80年代末，要紧应用三环类抗抑郁药（TCAs）抑郁症。
1970s年代显现四环类抗抑郁药。
1990s年代选择性5-HT再摄取抑制药（SSRIs）。
2．抗抑郁药分类
非选择性单胺再摄取抑制药（三环类）：
米帕明、氯米帕明、阿米替林。
NA再摄取抑制药：
地昔帕明、马普替林、去甲替林、阿莫沙平。
5-HT再摄取抑制药：
氟西汀、帕罗西丁。
单胺氧化酶抑制药（MAOIs）：
苯乙肼、吗氯贝胺。
其他抗抑郁症药：
曲唑酮、米安色林。
3．三环类抗抑郁药（TCAs）
（1）化学结构
都有2个苯环和1个杂环，故统称为三环类（TCAs）抗抑郁药。
（2）作用机理
要紧阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺递质的再摄取，从而增加突触间隙这二种递质的浓度而发挥抗抑郁作用。
（3）TCAs阻断不同的受体可能产生的不良反应
M受体阻断：
口干、便秘、眼压升高、排尿困难、认知功能受损。
α1受体阻断：
体位性低血压、头昏、嗜睡。
α2受体阻断：
对抗可乐啶的降压作用。
H1受体阻断：
冷静、体重增加。
（4）米帕明（imipramine，丙咪嗪）药理作用
Ⅰ、对中枢神经系统的作用
抗抑郁作用。
抑制NA、5-HT再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。
明显阻断M受体：
视力模糊、口干、便秘和尿潴留等。
Ⅲ、对心血管系统的阻碍
降低血压，致心律失常，其中心动过速较常见。
心电图可显现T波倒置或低平。
对心肌有奎尼丁样直截了当抑制效应（阻断单胺类再摄取从而引起心肌中NA浓度增高有关）。
（5）丙米嗪临床应用
Ⅰ、治疗抑郁症。
Ⅱ、治疗遗尿症。
Ⅲ、焦虑和恐惧症。
（6）丙米嗪不良反应
Ⅰ、常见阿托品样作用：
口干扩瞳视力模糊、便秘；
乏力、肌肉震颤。
Ⅱ、肝功能专门。
Ⅲ、粒细胞缺乏。
Ⅳ、从抑制转为躁狂状态。
（7）TCAs药物相互作用
增强中枢抑制药的作用。
对抗可乐定、胍乙啶的降压作用。
与苯海索或抗精神病药合用时，会加强抗胆碱效应。
与单胺氧化酶抑制药合用，NA增高致血压升高等不良反应。
（8）阿米替林（amitriptyline，依拉维）
与丙米嗪相比，阿米替林对5－HT再摄取的抑制作用明显强于对NA再摄取的抑制，冷静作用和抗胆碱作用也较明显。
（9）氯米帕明（clomipramine，氯丙咪嗪）
药理作用和应用类似于丙咪嗪，但对5-HT再摄取有有较强的抑制作用，而其活性代谢物去甲氯丙米嗪则对NA再摄取有相对强的抑制作用。
4．NA再摄取抑制药
地昔帕明（desipramine去甲丙米嗪）
是一强效NA再摄取抑制剂，其效率为抑制5－HT再摄取的100倍以上，应用于轻中度抑郁症，脑内NA缺乏为主的抑郁症。
5．选择性5－HT再摄取抑制药
氟西汀（amitriptyline，百忧解）
是一种强效选择性5－HT摄取抑制剂，比抑制NA摄取作用强200倍。
对抑郁症的疗放与TCAs相当，耐受性与超量安全性优于TCAs。
此外该药对强迫症、贪食症亦有疗效。
氟西汀与MAO抑制剂合用时须小心“5-羟色胺综合征”的发生。
5-羟色胺综合征：
通常是氟西汀与MAO抑制剂合用时发生，初期时期要紧表现为不安、激越、恶心、呕吐或腹泻，随后高热、强直、肌阵挛或震颤、植物神经功能紊乱、心动过速、高血压、意识障碍，最后可引起痉挛和昏迷，严峻者可致死，应引起临床重视
6．单胺氧化酶抑制药（MAOIs）
苯乙肼（pheneizine）
非选择性MAO抑制剂。
不可逆性抑制MAO（A型和B型），并在一定程度上抑制单胺摄取。
用药后单胺神经末梢突触间隙开释的单胺明显增多。
轻、中度抑郁症，包括抑郁性神经症，专门适用于伴有焦虑的抑郁症。
作为非选择性MAO抑制剂，不良反应较多。
吗氯贝胺（moclobemide）
选择性MAO-A抑制剂，不良反应明显低于其他MAO抑制剂。
7．其他抗抑郁症药
曲唑酮（trazodone）
抗抑郁作用机制目前还不清晰，可能与抑制5－HT摄取有关。
用于治疗抑郁症，具有冷静作用，适于夜间给药。
米安色林（mianserin）
一种四环类抗抑郁药。
对突触前α2肾上腺素受体有阻断作用，是通过抑制负反馈而使突触前NA开释增多。
疗效与TCAs相当。
较少抗胆碱能样副作用。
常见头晕、嗜睡。
有引起粒细胞缺乏症和再障贫血的报告，须进行血常规监测。
（三）抗躁狂药
抗躁狂药（antimaniadrug），又称心境稳固剂（moodstabilizer）。
不是简单的抗躁狂，有调整情绪稳固作用，防止双相情感障碍的复发。
治疗躁狂发作时，可不能导致情感的逆转，即转向抑郁。
目前临床最常用的药物是碳酸锂（lithiumcarbonate）。
1．碳酸锂应用史
1817年发觉，原先用于治疗痛风。
1949年Cade发觉锂的冷静作用，第一应用于躁狂病人。
1960s年代，有了血锂浓度的测定后，其价值重新得到确信。
至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物。
2．碳酸锂药理作用及可能机制
药理作用：
要紧是锂离子发挥药理作用。
可能机制：
抑制NA、DA从神经末梢的开释，并促其再摄取，使突触间隙NA含量减少。
扰脑内磷脂酰肌醇系统的代谢（抑制肌醇的生成，减少PIP2的含量）。
阻碍Na＋、Ca2＋、Mg2＋的分布，阻碍葡萄糖的代谢。
3．碳酸锂体内过程
口服吸取快而完全。
在体内无代谢变化。
经肾脏排泄，在近曲小管与钠竞争重吸取，增加钠盐可促锂排出。
4．碳酸锂临床应用
治疗躁狂症及精神分裂症的躁狂兴奋。
治疗躁狂抑郁症（manic－depressivepsychosis），该病的特点是躁狂和抑郁的双向循环发生。
碳酸锂要紧用于抗躁狂，但有时对抑郁症也有效。
5．碳酸锂不良反应
（1）胃肠道反应：
恶心、呕吐、腹泻等（与锂盐刺激粘膜有关）。
（2）锂盐中毒：
锂盐安全范畴较窄，易显现中毒症状。
临床表现：
恶心、呕吐、腹痛、腹泻和细微震颤。
较严峻的毒性反应涉及神经系统，包括精神紊乱、反射亢进、明显震颤、发音困难、惊厥、直至昏迷与死亡。
抢救措施：
赶忙停药，洗胃导泻补充生理盐水，促锂盐排出。
必要时进行血液透析。
（3）锂盐中毒预防：
每日进行血锂浓度监测，并调整剂量。
用药期间保持钠的摄入量，幸免使用排钠利尿剂。
安全范畴：
0.8-1.2mmol/L（治疗浓度）。
>
1.5mmol/L显现中毒。
2.0mmol/L严峻中毒。
摸索题
1.多巴胺受体的分布及功能意义，氯丙嗪的药理作用和多巴胺受体的关系。
2.比较氯丙嗪与解热镇痛药对体温调剂的特点机制及临床应用的不同。
参考文献
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271-5
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