生物类似药行业分析报告Word格式.docx
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图表3：
生物类似药与化学仿制药差别
生物类似药与生物原研药的不同：
从临床角度而言，生物原研药通过临床
前及临床试验来证明产品的安全性和有效性，而生物类似药是在参照药品获批的一个或者多个适应症证明其安全性、有效性和效价。
对于生物原研药，其研发的最大不确定性在于临床的安全性、有效性和免疫原性，因此生物原研药在研发过程中更多的时间和成本投入用在临床阶段。
对于生物类似药，由于原研药已经通过临床证明其安全性和有效性，生物类似药更多的是要证明其与原研生物药的类似性。
由于生物药的临床效果与其结构高度相关，因此生物类似药的开发更加注重对于产品的特性分析，包括生物药的一级结构、高级结构、糖基化等信息，基于产品的特性分析在进行详细的体内研究和临床药理学的分析；
而临床研究方面，可以省略临床II期直接进入临床III期，通过临床数据来证明生物类似药的安全性、有效性和免疫原性。
因此生物原研药和生物类似药在开发过程中互为倒金字塔模式。
图表4：
生物原研药与生物仿制药研发的不同
生物药销售额超过两千亿美金且高速增长，生物类似药逐步崛起
从全球来看，生物药2016年销售额为2280亿美金，且保持13%以上的增
长，其中美国市场占比超过62%且市场份额在不断扩大，是目前全球生物药的主要市场；
其次欧盟占比为25%；
日本份额保持在6-8%左右。
生物类似药受益于专利到期和产品上市，2016年销售额超过14亿美金，增速超过60%且保持逐步加速的趋势，我们认为随着更多重磅产品的专利到期，生物类似药的销售额和占比将逐步提高。
从区域来看，美国生物制品的销售额占全球的60%，但生物类似药仅占3%；
欧盟受益于较早的生物类似药的支持政策，虽然仅占全球生物药销售额的23%，但是生物类似药占全球的87%。
图表5：
全球生物药和生物类似药市场
作为生物药的一个分支，全球抗体类药物销售额从2011年的不到500亿
美金增加到2017年的1060亿美金，7年的复合增长率为11.50%。
从上市抗体类药物的数量来看，本世纪前十年每年上市的数量保持稳健，从2014年开始明显加速，2017年达到创纪录的10个/年,最近4年上市的抗体数量已超过过去20年的总量，抗体上市速度大大加速。
我们认为随着新的抗体类药物的上市，抗体类药物的销售额将进一步增加。
2016年生物类似药销售额在15亿美金左右，随着原研药物专利到期和生
类似药的上市，未来的销售有望在2020年达到90亿美金。
图表6：
全球抗体类药物销售额
图表7：
FDA历年批准上市抗体类药物数量
图表8：
全球生物类似药市场空间
治疗的一线用药，“重磅炸弹”集中
从已上市药物的适应症领域来看，抗体药物主要用于肿瘤和自身免疫病的
治疗，两者合计占比达77%，其中肿瘤适应证占47%，自身免疫病适应症占30%。
从销售额角度来看，目前44%的适应症集中于肿瘤适应症，39%集中于自身免疫病，6%是神经系统疾病，3%是眼科疾病。
并且从临床角度而言，多数为目前治疗的一线用药。
图表9：
已上市抗体药物适应症
图表10：
已上市药物销售额按适应症分布
“重磅炸弹”集中：
药品销售额超过10亿美金则被称为“重磅炸弹”，
从终端使用情况来看，抗体类药物名副其实的重磅炸弹。
2018年全球销售前10的药品中8个均为生物药，传统小分子药物仅有2个。
其中“药王”阿达木单抗的全球销售额为184亿美金，并且仍旧保持两位数的增长；
新一代的免疫治疗抗体Keytruda上市第二年便超过了10亿，目前销售额接近40亿美金并保持高速增长。
图表11：
全球销售额前10药品
图表12：
抗体类药物全球销售额
生物类似药进入高速发展
受益于生物原研药专利到期和临床研发注册路径的明确，生物类似药进入
高速发展期。
催化剂一：
生物原研药专利到期
对于生物类似药而言，行业发展的最大动力来自于原研生物药的专利到期。
根据IMS统计，销售额约合800亿美金的将在2020年前陆陆续续到期。
其中最大的阿达木单抗2017年销售额越184亿美金，将在2018年欧洲专利到期，美国专利已于2018年到期。
2017年销售额超越71亿美金的英夫利昔单抗已于2016年欧洲专利到期。
图表13：
全球重磅生物原研药专利即将到期
图表14：
专利即将到期生物药全球销售额
催化剂二：
注册路径突破
生物类似药发展的第二大推动力在于各国关于生物类似药注册路径的清晰。
其中比较先行的欧盟已于2004年出台类似药的注册路径，并在之后陆陆续续完善；
美国于2010年出台生物制品价格竞争与创新法案（BPCIA），之后Guideline持续出台，2014年出台生物类似药注册法规；
中国在2015年出台生物类似药的注册征求意见稿，我们预计未来将很快出台生物类似药注册的正式稿。
全球生物类似药注册路径的明确降低了生物类似药研发注册过程中面临的不确定性，缩短研发时间。
欧盟作为全球最早出台生物类似药注册路径的区域，其先行优势逐步扩大。
目前欧盟获批的生物类似药为全球之最。
截止到2017年底，欧盟共批准了针对12个生物药的31个类似药文号。
美国在2010年出台生物药审批规则之后有所加速，目前FDA批准了针对5个产品的7个文号。
图表15：
全球生物类似药注册路径突破。
图表16：
欧盟已获批的生物类似药
中国奇点临近
未满足的临床需求
2017年海外销售前十大品种其中8个是生物药，包括单抗、疫苗和胰岛素
等，主要针对类风湿性关节炎、肿瘤、肺炎和糖尿病等适应症，产品的治疗适应症明确，且为治疗的一线用药。
反观国内，前十大品种多数是过期原研药和独家中药注射剂，其中立普妥、波立维等多数针对心血管慢性病；
而肿瘤领域辅助治疗产品为主，真正国际治疗的一线用药在国内上市后由于医保和招标等问题，产品的可及性较差。
并且很多治疗的一线用药，国内尚未上市。
临床需求尚未被满足。
图表17：
海外和国内2017年销售前10大品种
中国的后发优势明显
研发时间方面，省去临床II期，效率大大提高
如上分析，对于生物类似药，由于原研药已经通过临床证明其安全性和有效性，生物类似药更多的是要证明其与原研生物药的类似性。
由于生物药的临床效果与其结构高度相关，因此生物类似药的开发更加注重对于产品的特性分析，包括生物药的一级结构、高级结构、糖基化等信息；
基于产品的特性分析在进行详细的体内研究和临床药理学的分析；
而临床研究方面，可以生物临床II期直接进入临床III期，通过临床数据来证明生物类似药的安全性、有效性和免疫原性。
整体来看，生物原研药的研发周期在10年以上，而生物类似药的时间
在8年；
生物原研药的研发成本在8亿美金以上，而生物类似药研发支出在2亿美金左右，国内由于成本优势更低。
临床成功率提高
对于已经证实有效的靶点而言，后发企业可以省去前期靶点研究的基
础性开发的成本。
例如，对于革命性的PD-1靶点，后发企业可以节省大量证明靶点有效性的试错成本。
临床层面可以参照已经成功或者失败的方案，从中进行改进，例如针对更加有效的细分人群进行针对性试验。
从临床成功率角度来看，生物药由于安全性的优势，临床的成功率天
然是小分子化药的1.85倍。
其次，由于Biosimilar的后发优势，整体的临床成功率可以从11.5%提高到70%。
。
图表18：
生物类似药后发优势明显
图表19：
生物原研药与生物仿制药的不同
行业层面：
后发优势带来的成本优势
从抗体上市之后，由于新技术的进步，例如：
细胞系表达量的提高，
反应器规模的提升，纯化技术的进步和一次性发酵技术的使用，抗体的生产成本由开始的500-1000美金/g下降到目前的20-50美金/g，预计未来将进一步下降到5-10美金/g。
技术的进步一方面降低了药品的成本，提高了药物的渗透率和可及性；
另外一方面，对于后发企业而言，可以通过新的技术和工艺，降低生产生产，提高毛利率，在商业化层面更加有竞争优势。
即我们所谓的后发优势。
图表20：
抗体单位生产成本随着技术的进步降低
自主研发高表达细胞株及培养基来有效降低成本。
单抗的生产成本和表达量（Titer）呈负相关，表达量从接近0到1.5g/L生产成本急剧下降，因此，在此范围内，细胞系的表达量越高，产品的成本竞争优势越大。
当表达量超过5g/L时，成本下降的边际效果很低，但是高表达量会增大后续纯化的难度。
图表21：
表达量与成产成本呈负相关
人才持续投入
大批海外科学家回国创业，借助资本的力量组建在研管线。
这些新兴创新
药企业的产品线已初具规模，人才等各方要素的就位使得国内药品的发展进入新的周期，产业内生变量的变化促使创新药时代的到来；
而生物药在其中占有重要地位。
图表22：
中国“国家千人”入选人数
图表23：
国内重磅创新药上市
资金持续涌入
医药行业股权投资机构数量和投资金额提升。
2016年进行医投资的机构数
量是226家，是2010年参与医药投资机构数量投资的2倍多。
2010年到2016年中国股权投资医药行业的投资数量和金额都保持提升状态，特别是2015年和2016年，相对之前大幅提高，其中投资数量从100左右提高到200以上，投资金额从70-90亿之间提升到200亿以上。
图表24：
2010-2016年中国医药市场股权投资机构数量
图表25：
2010-2016年中国医药市场股权投资金额
生物制药领域投资数量和投资金额位居医药行业投资第一。
从细分领域来
看，2016年生物制药领域的投资案例数为64起，占全部医药行业投资案例总数的29.2%，位居第一；
2016年生物制药领域的投资金额为47.21亿，占所有医药行业投资金额的20.3%，位居第一。
图表26：
2016年医药行业股权投资细分
图表27：
2016年医药行业股权投资细分
审批加速
药审改革顶层方案出台，细节完善
2015年8月18日，国务院颁布了药审改革的纲领性文件《国务院关
于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（“44号文”），《意见》明确了改革的12项任务，包括提高药品审批质量，解决注册积压，推进仿制药质量一致性评价，加快创新药的审评审批，开展药品上市许可持有人制度试点，落实申请人申报主体责任，及时发布药品供求和申报信息（限制性清单、鼓励性清单），改进药品临床试验审批，严肃查处注册申报弄虚作假行为，简化药品审批程序、完善药品再注册制度，改革医疗器械审批方式，健全审评质量控制体系，全面公开药品医疗器械审评审批信息。
后续又出台了《总局关于药品注册审评审批若干
政策的公告》（“230号公告”）、《总局办公厅公开征求<
药品注册管理办法（修订稿）>
意见》等，在新的药审改革之下，整体药品审批的速度大大加速。
图表28：
药审改革顶层方案出台
2017年6月，中国加入ICH，标志着国际社会对中国政府药品审评审
批改革和中国医药产业的认可，有利于中国医药行业在研发、监管等各方面与国际接轨。
一方面国际多中心临床数据可以用于国内产品的注册，同时国内的临床数据也可以用于海外产品的注册申请，临床研发的国际型大幅提高。
图表29：
药审改革鼓励创新
药审改革成果显著，积压问题解决，审评审批用时大幅下降
药品积压问题解决：
2017年，药审中心完成审评审批的注册申请共
9680件，其中完成审评的注册申请8773件，完成直接行政审批的注册申请907件。
排队等待审评的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至4000件（不含完成审评因申报资料缺陷等待申请人回复补充资料的注册申请），中药、化药、生物制品各类注册申请基本实现按法定时限审评审批，基本完成了国务院44号文件确定的解决药品注册申请积压的工作目标。
图表30：
2014年-2017年排队等待审评的注册申请数量变化情况
2017年药审中心完成新药临床试验（IND）申请审评908件，完成新
药上市申请（NDA）审评294件，完成仿制药上市申请（ANDA）审评4152件；
审评通过批准IND申请744件（涉及373个品种），审评通过建议批准NDA143件（涉及76个品种），审评通过建议批准ANDA273件（涉及123个品种）。
审批速度大大提高。
图表31：
2017年各类药品注册申请审评完成情况
化药各类注册申请审评审批用时显著下降。
其中，一致性评价申请法
定审评时限为120个工作日，审批时限为20个工作日，审评审批时限共计140个工作日，仿制药一致性评价申请平均审评审批用时约为70个工作日，仅为法定时限的一半；
IND申请法定审评时限为90个工作日，审批时限为20个工作日，审评审批时限共计110个工作日，IND申请首轮审评审批平均用时约为120个工作日，为法定时限的1.09倍，基本实现按法定时限审评审批。
图表32：
2012年-2017年各年度申报的IND申请审评用时
图表33：
2012年-2017年各年度申报的NDA审评用时
图表34：
2012年-2017年各年度申报的ANDA审评用时
生物类似药审批途径清晰
2015年2月28日，CFDA发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则
（实行）》，明确了国内生物类似药研发和审评的原则，给国内企业明确研发方向。
在整个生物类似药的研发过程中，与参照药的比对贯穿始终（比对原则），研究中所采用研究方法和技术和参照药采用的应保持一致（一致性原则），药学、非临床和临床的研发是一个逐步递进的过程，只有前面取得相似性的结论，后面的研究才能继续相似性评价（逐步递进和相似性原则）。
我们认为未来还有更多针对具体细分领域的细则出台。
图表35：
生物类似药研发与评价技术指导原则（实行）》
市场准入更加有效
2017年7月，国家医保谈判目录最终结果公布，36个品种最终入选，其
中曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、尼妥珠单抗、雷珠单抗和康柏西普等生物药谈判成功。
我们认为，未来谈判目录将成为常态化的方式，解决药品市场准入和销售的问题。
图表36：
入选谈判目录的生物药
从医保目录执行的进度而言，截止到2018年5月，半数省份开始执行新
版医保目录，基本所有省份开始执行新版谈判目录。
谈判目录开始显现效果。
图表37：
半数省份开始执行新版目录，谈判目录基本全部执行
谈判目录不占药占比优势：
2017年4月以来，包括重庆、安徽、广东、海
南、天津以及浙江等省市相继发布文件，明确药价谈判品种不纳入药占比。
在整体医院药占比控制到30%以下的大背景下，谈判目录的企业优势明显。
从终端数据来看，随着医保目录调整和谈判目录药占比政策的落地，谈判目录产品销量增长明显，尤其是一线治疗的抗体，同比增速都在100%以上。
图表38：
谈判药品17年三季度销量逐季加速
整体而言，我们认为谈判目录的出台解决了未来新上市产品的市场准入问
题，及时纳入报销提高了药品的可及性，加速产品销售放量。
同时医保目录上市之后的仿制药的及时纳入，也为未来即将上市的生物类药物奠定迅速放量的基础。
总结，生物类似药全球方兴未艾，中国奇点临近
全球角度而言，生物药均为治疗的一线用药，主要集中于肿瘤和自身免疫
性疾病，重磅炸弹集中；
目前市场超过2000亿美金并且仍旧保持高速增长。
从来临床在研产品来看，生物药占据大多数。
随着生物原研药专利到期和国际各国生物类似药临床注册路径的清晰，生物类似药出现蓬勃发展，预计到2020年全球销售额有望超过90亿美金。
中国由于长期的药品审批、医保支付和临床医生教育不足的问题，生物药
的临床需求尚未满足。
随着人才、资本的持续投入和审批的加速，越来越多的企业进入生物药的研发领域，预计未来将有大批生物药上市。
同时由于中国生物类似药注册路径的清晰，医保谈判目录的落地，我们认为中国的生物类似药将出现爆发式发展。
全球重磅单抗销售持续增长
从全球来看，目前专利即将到期的生物药以利妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿达木单和贝伐珠单抗销售额最为可观。
利妥昔单抗2017年销售额73.88亿瑞士法郎，同比增长1.21%；
曲妥珠单抗2017年销售额70.14亿瑞士法郎，同比增长3.42%；
阿达木单抗2017年销售额184.27亿美金，同比增长14.61%；
贝伐珠单抗2017年销售额66.88亿瑞士法郎，同比增长-1.40%；
图表39：
利妥昔单抗全球销售额
图表40：
曲妥珠单抗全球销售额
图表41：
阿达木单抗全球销售
图表42：
贝伐珠单抗全球销售
国内重磅生物类似药国内研发进展
利妥昔单抗：
中信国健抗CD20单抗由于临床数据规范性问题撤回，复宏
汉霖针对DLBCL适应症申报生产，为国内首家；
神州细胞和信达生物均为临床三期，进展比较靠前。
同时，复宏汉霖针对RA适应症在临床I期，为国内首家。
我们认为复宏汉霖利妥昔单抗类似药大概率成为国内首家上市产品；
图表43：
利妥昔单抗国内竞争格局
曲妥珠单抗：
中信国健抗HER2单抗由于临床数据的规范性问题撤回；
嘉
和生物的抗HER2单抗于2016年3月开展临床III期，为目前进展最快的产品；
复宏汉霖曲妥珠单抗生物类似药于2016年9月进入临床III期，排名第二，同时复宏汉霖在乌克兰、菲律宾、波兰等同步开展临床III期试验，一方面进入欧盟等高端市场，另外一方面也为拓展潜力市场做好准备。
百奥泰针对乳腺癌适应症于2018年3月进入临床III期。
其他企业处于临床I期或者临床前研究阶段；
图表44：
曲妥珠单抗国内竞争格局
阿达木单抗：
竞争最为激烈，目前信达生物、百奥泰、海正药业针对强制
性脊柱炎进入临床III期，排队靠前；
苏州众合、嘉和生物和上海赛金针对类风湿性关节炎适应症进入临床III期；
复宏汉霖针对银屑病适应症进入临床III期，为该适应症国内最快。
另有多家企业在研。
图表45：
阿达木单抗生物类似药国内临床竞争格局
贝伐珠单抗：
1）非小细胞肺癌（NSCLC）:
信达生物针对非小细胞肺
癌于2016年11月进入临床III期，为国内目前进展速度最快；
齐鲁制药于2016年12于进入临床III期，排名第二。
后续包括东曜药业、北京天广实、百奥泰、嘉和生物、博安生物等;
另有多家目前临床I期。
2）结直肠癌（CRC）:
复宏汉霖针对CRC适应症于2018年3月进入临床III期，是国内针对该适应症最快的企业；
另外，先声药业、恒瑞医药、正大天晴等针对CRC适应症处于临床I期。
3）湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）:
原研未获批该适应症，但是从靶点机理方面可行，而且海外存在off-label使用的情形，国内目前仅有江苏泰康按照新药途
径申报改靶点的临床，于2016年1月进入临床I期。
图表46：
贝伐珠单抗生物类似药临床竞争格局
主要公司分析
综合以上，我们认为国内生物类似药即将迎来蓬勃发展，参照以上品种布
局和临床进展，重点推荐上市公司：
复星医药、中国生物制药、丽珠集团、三生制药、华兰生物、沃森生物、绿叶制药等，关注海正药业、上海医药、安科生物。
图表47：
重点品种及上市公司进展
升级会员 