药物稳定性试验指导原则Word文档下载推荐.docx
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原料药要进行以下试验。
（一）影响因素试验
此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。
1．高温试验
供试品开口置适宜的密封洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
若供试品有明显变化（如含量下降5％），则在40℃条件下同法进行试验。
若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
2．高湿度试验
供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90％±
5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。
若吸湿增重5％以上，则在相对湿度75％±
5％条件下，同法进行试验；
若吸湿增重5％以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。
恒湿条件可通过在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液实现，根据不同相对湿度的要求，选择NaCl饱和溶液（15.5～60℃，相对湿度75％±
1％）或KNO3饱和溶液（25℃，
相对湿度92.5％）。
3．强光照射试验
供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500lx±
500lx的条件下放置10天，于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。
关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。
箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除光源产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定。
同时要防止尘埃进入光照箱。
此外，根据药物的性质必要时可设计实验，探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的分析方法。
创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。
（二）加速试验
此项试验是在超常的条件下进行的。
其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。
供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±
2℃、相对湿度75％±
5％的条件下放置6个月。
所用设备应能控制温度±
2℃，相对湿度±
5％，并能对真实温度与湿度进行监测。
在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。
在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±
2℃，相对湿度60％±
5％的情况下（可用NaNO2饱和溶液，25～40℃相对湿度64％～61.5％）进行加速试验，时间仍为6个月。
加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（20～60℃）。
箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所需的温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。
也可采用恒湿恒温箱或其
他适宜设备。
对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4～8℃）保存，此种药物的加速试验，可在温度25℃±
2℃、相对湿度60％±
10％的条件下进行，时间为6个月。
（三）长期试验
长期试验是在接近药物的实际贮存条件25℃±
2℃进行，其目的为制订药物的有效期提供依据。
供试品要求3批，市售包装，在温度25℃±
10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考察项目进行检测。
12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。
将结果与0月比较，以确定药物的有效期。
由于实测数据的分散性，一般应按95％可信限进行统计分析，得出合理的有效期。
有时试验没有取得足够数据（例如只有18个月），也可用统计分析以确定药物的有效期。
如3批统计分析结果差别较小，则取其最短的时间为有效期。
如果数据表明，测定结果变化很小，表明药物是很稳定的，则不作统计分析。
对温度特别敏感的药物，长期试验可在温度6℃±
2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。
原料药进行加速试验与长期试验所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。
（四）关于有效期确定的统计分析方法
一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量（％）对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y），然后计算标示量（y）95％单侧可信限的置信区间，y±
z
┌─────────
│1（Xo－X）<
2>
Z=t<
[N]>
－2.S.│—＋———————
√N∑（Xi－X）<
式中t<
-2为概率0.05，自由度N-2的t单侧分布值，可从统计学书中查到，N为数组；
┌————
│Q
S=│————；
√N－2
Q=Lyy-bLxy；
b为直线斜率；
Lyy为y的离差平方和；
Lyy为xy离差乘积之和。
Lyy＝∑y<
-（∑y）<
/N
Lxy＝∑xy-（∑x）（∑y）/N
式中Xo为给定自变量；
X为自变量x的平均值。
将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线。
取质量标准中规定的含量低限（根据各品种实际规定限度确定）与置信区间下界线相交点对应的时间，即为药物的有效期。
根据情况也可拟合为二次方程或三次方程或对数函数方程。
二、药物制剂
药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度、光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主要的性质，进行必要的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件。
在此基础上进行以下试验。
（一）加速试验
此项试验是在超常的条件下进行，其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。
2℃，相对湿度75％±
在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件（即温度30℃±
5％的情况）下进行加速试验，时间仍为6个月。
溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。
试验所用设备与原料药相同。
对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4～8℃）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25℃±
乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±
5％的条件进行试验，其他要求与上述相同。
对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度20％±
2％的条件（可用CH3COOK.11/2H2O饱和溶液，25℃，相对湿度22.5％）进行试验。
（二）长期试验
长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。
10％的条件下放置12个月。
每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。
12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。
将结果与0月比较以确定药品的有效期。
有时试验未取得足够数据（如只有18个月），也可用统计分析，以确定药品的有效期。
统计分析方法见原料药部分。
如3批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期；
若差别较大，则取其最短的为有效期。
数据表明很稳定的药品，不作统计分析。
对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±
此外，有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。
三、稳定性重点考察项目
主要剂型见附表。
表中未列入的剂型的考察项目，见附录有关剂型项下要求。
附表原料药及药物制剂稳定性重点考察项目表
剂型稳定性重点考察项目
原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据药品性质选定的考察项目
片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度
胶囊剂外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分。
软胶囊要检查内容物有无沉淀
注射剂外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质
栓剂性状、含量、融变时限、有关物质
软膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质（乳膏还应检查有无分层现象）
眼膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质
滴眼剂如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质
如为混悬型，还应考察粒度、再分散性
丸剂性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限
糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值
口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质
口服乳剂性状、检查有无分层、含量、有关物质
口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性
散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度
吸入气（粉）雾剂容器严密性、含量、有关物质、每揿（吸）主药含量、有效部位药物沉积量
颗粒剂性状、含量、粒度、有关物质、溶化性
透皮贴剂性状、含量、有关物质、释放度
搽剂、洗剂性状、含量、有关物质
注：
有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化。
如有可能应说明有关物质中何者为原料中的
中间体，何者为降解产物。
稳定性试验中重点考察降解产物。
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