氯法齐明胶囊的车间设计Word格式.docx
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③、肠溶胶囊剂（entericcapsules）肠溶胶囊剂实际上就是硬胶囊剂或软胶囊剂中的一种，只是在囊壳中加入了特殊的药用高分子材料或经特殊处理，所以它在胃液中不溶解，仅在肠液中崩解溶化而释放出活性成分，达到一种肠溶的效果，故而称为肠溶胶囊剂。
氯法齐明主要的剂型为硬胶囊剂和软胶囊剂。
胶囊剂的主要优点：
1、能掩盖药物不良嗅味或提高药物稳定性：
因药物装在胶囊壳中与外界隔离，避开了水分、空气、光线的影响，对具不良嗅味或不稳定的药物有一定程度上的遮蔽、保护与稳定作用。
2、药物的生物利用度较高：
胶囊剂中的药物是以粉末或颗粒状态直接填装于囊壳中，不受压力等因素的影响，所以在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度将高于丸剂、片剂等剂型。
3、可弥补其他固体剂型的不足：
含油量高的药物或液态药物难以制成丸剂、片剂等，但可制成胶囊剂。
4、可延缓药物的释放和定位释药：
可将药物按需要制成缓释颗粒装入胶囊中，达到缓释延效作用。
胶囊剂的质量检查：
（1）外观胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形或破裂现象，并应无异臭。
（2）装置差异除主药含量测定外，药典还规定有装量差异检查。
（3）崩解时限与片剂崩解时限检查方法相同，如胶囊漂浮于液面可加挡板一块。
除另有规定外，硬胶囊应在30分钟内全部崩解，如有1粒不能完全崩解，应另取6粒按上述方法复试，均应符合规定。
（4）溶出度是测定有效成分从胶囊剂（在规定介质）中溶出的速度和程度，一般是以多少时间内溶出有效成分的百分率为限度标准。
凡规定检查溶出度和释放度的胶囊可不再进行崩解时限检查。
硬胶囊剂在生产和储藏期间应符合下列规定：
①小剂量的药物，应先与适宜赋型剂混合均匀后，再填充空心胶囊。
②胶囊外观应整洁，不得有粘连和破裂现象，并应不得有异臭、异味。
③胶囊剂应密封保存。
胶囊剂的包装和贮存
胶囊剂对高温、高湿不稳定。
在环境温度22℃～24℃、相对湿度＞60%时，胶囊可吸湿、软化、发粘和膨胀，并有利于微生物的生长。
在温度＞75℃、相对湿度＞45%时，则变化更快，最后会发生粘结，熔合或溶化。
在高温高湿度下长期贮存的胶囊剂，其崩解时限明显延长，溶出度也有很大变化。
因此胶囊剂通常采用玻璃瓶、塑料瓶或泡罩式和窄条形包装，密闭并置凉干燥处贮存，贮存湿度一般不宜超过25℃，相对湿度不宜超过45%，过分干燥可因胶囊中的水分过少而易脆裂。
1.2氯法齐明胶囊的概述
（1）基本概述
通用名：
氯法齐明胶囊
化学名：
10-（对-氯苯氨基）-2,10-二氢-3-（对-氯苯氨基）-2-异丙亚氨基吩
其化学结构式为:
分子式：
C27H22Cl2N4
分子量：
473.40
英文名：
ClofazimineCapsules
拼音名：
LvfaqimingJiaonang
药品类别：
本品主成分为氯法齐明。
【性状】氯法齐明为棕红色至红棕色的结晶或结晶性粉末，无臭，在三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶，在乙醇中极微溶，在水中不溶。
熔点为211-215℃，熔融时同时分解。
【规格】 0.05g（按氯法齐明计）
（2）药理作用
氯法齐明对麻风杆菌、结核杆菌和其他多种分枝杆菌有强大的抑制活性，其抑制结核杆菌和牛型结核杆菌的MIC为0.1～3.3μg/ml，对鸟分枝杆菌的MIC为0.5～2.0μg/ml，其杀菌速度与氨苯砜相仿，30～60天可杀灭96%～99%的麻风杆菌。
为治疗瘤型麻风病的首选药物，包括对氨苯砜耐药的菌株。
本品为吩嗪类染料，可抑制DNA依赖RNA聚合酶，阻止RNA的合成抑制细菌蛋白质的合成，抑制或杀灭分枝杆菌的生长。
本品在大剂量时才显示有抗炎作用，可能与稳定溶酶体膜有关。
可抑制麻风的结节红斑反应，但作用仅在用药后2～4周才缓慢出现。
（3）药代动力学
注射给药吸收缓慢，口服吸收率个体差异较大，吸收率在45%～62%，其吸收受剂型的影响较大，将微粒胶结晶和油脂基质制成胶囊口服，吸收率可提高至70%。
吸收后分布不均匀，由于药物具有高亲脂性，主要沉积于脂肪组织和网状内皮系统的细胞内，被全身的巨噬细胞摄取，分布至肠系膜淋巴结、肾上腺、皮下脂肪、肝、胆、胆汁、小肠、脾、肌肉、骨骼和皮肤中，不易穿透血-脑脊液屏障。
每天口服100mg或300mg，平均血浆药物浓度为0.7μg/ml或1μg/ml。
每天口服300mg，连续2个月或更长时间，血浆峰浓度为1.8～3.5μg/ml。
自组织中释放很慢，排泄也极缓慢，反复给药的血浆半衰期约70天。
24h内以原形药物或代谢产物经尿液中排出微量，仅占口服剂量的0.01%～0.41%，3天后11%～66%由粪便中排出，少量由痰液、汗液、皮脂和乳汁中排出。
（4）适应证
用于治疗菌检阳性的各型麻风患者，能控制反复发作的麻风反应。
对瘤型麻风和其他类型的麻风有一定的疗效，对砜类耐药的麻风病亦有效，常与利福平、乙硫异烟胺或丙硫异烟胺合并应用。
另对结核、结节性红斑、痤疮、脓疮性皮肤病、类天疱疮、坏死性皮肤病等也有疗效。
皮肤病如盘状红斑狼疮、坏疽性脓皮症、掌跖脓疱病等。
（5）不良反应
1.皮肤红染及色素沉着：
最常见，多在用药后2～4周出现，以6～12个月时最明显。
开始皮肤呈淡红色，以后变为棕褐色至紫黑色，以暴露部位更加明显。
另外眼结膜、尿液、痰、汗液均呈现红色。
氯法齐明可通过胎盘和进入乳汁，使新生儿和乳儿皮肤染色。
皮肤红染及色素沉着的程度与剂量、疗程成正比，停药后可逐渐消退。
2.皮肤干燥及鱼鳞病样改变：
多在用药后2～3个月出现，以四肢伸侧（特别是下肢）最为明显，停药后3个月左右逐渐消退，外用润肤剂可减轻症状。
3.消化道反应：
少数患者有恶心、呕吐、厌食、腹痛、便秘和腹泻等不良反应，一般均较轻微，不影响治疗，将氯法齐明改为进食时服用可减轻症状。
腹痛严重者应停药。
4.其他：
嗜睡、眩晕、失眠等。
（6）药物相互作用
治疗麻风病初始时，可暂时加重麻风反应，对严重病例可选用肾上腺皮质激素联合应用，以减少反应。
（7）用法用量
口服：
1.用于耐氨苯砜的各型麻风病患者，每次50～100mg，每天1次．与一种或几种抗麻风药合用。
2.用于伴有红斑结节麻风反应的各型麻风病，对有神经损害或皮肤溃疡凶兆者每天100mg～300mg，有助于减少或撤除泼尼松（每天40～50mg），待反应控制后，逐渐减量至每天100mg，为使组织内达到足够的药物浓度，用药2个月后才逐渐减少泼尼松的用量；
对无神经损害或皮肤溃疡凶兆者按耐氨苯砜治疗。
3.用于氨苯砜敏感的各型麻风病，可与其他2种抗麻风药联合治疗，如可能3药合用，至少3年以上，直至皮肤涂片检查转阴，成人最大剂量为每天300mg，儿童剂量尚未确定。
4.用于耐药的结核和非结核性分枝杆菌病，每次100mg，每天3次，与抗结核药联合应用。
5.治疗多菌性麻风：
氯法齐明每月1次，300mg，监督服，并每天50mg，自服，与利福平、DDS组成联合化疗方案、疗程至少2个月，或至皮肤涂片查菌转阴为上。
6.治疗麻风反应：
应从较大剂量开始，每天200～400mg，当反应控制后逐渐减量，对严重病例，在开始阶段应配合糖皮质激素治疗。
7.治疗其他皮肤病：
每天100～400mg口服，病情控制后逐渐减量。
（8）注意事项
1.慎用：
肝肾功能不全者慎用。
胃及十二指肠溃疡者慎用。
母乳中可含有药物，妊娠及哺乳妇女慎用。
2.为减少药物反应宜与牛奶同时服用。
初始治疗时为减少或防止耐药性的产生，可与一种或几种抗麻风药物联合应用。
用药期间出现持续性的恶心、呕吐、腹痛症状者应及时减量、延长给药间隔时间或停药。
1.3研究意义
2011年以来，随着政府刺激内需政策效应的逐渐显现以及国际经济形势的好转，抗麻风反应药氯法齐明下游行业进入新一轮景气周期从而带来抗麻风反应药氯法齐明市场需求的膨胀，抗麻风反应药氯法齐明行业的销售回升明显，供求关系得到改善，行业盈利能力稳步提升。
同时，在国家“十二五”规划和产业结构调整的大方针下，抗麻风反应药氯法齐明面临巨大的市场投资机遇，行业有望迎来新的发展契机。
第二章：
生产工艺物料衡算
物料衡算就是分析生产过程，定量了解生产全过程，揭示原料消耗定额和物料利用情况，了解产品收率是否达到最佳数值，设备的生产能力是多少，各设备之间的生产能力是否平衡等。
根据所生产的剂型和生产量对每天生产的药物进行物料衡算。
2.1物料衡算
根据设计任务，开工因子[10]=生产装置每年开工时间/年自然时间。
为充分利用设备，开工因子应取得较大，接近1，但是有不可能等于1，因为还要考虑到设备的检修以及开停车等情况。
因此除去季保养、月保养、修理、放假等，年工作日约为280天。
质量守恒定律是“进入一个系统的全部物料量必等于离开这个系统的全部物料量，再加上过程中损失量和在系统中积累量。
”依据质量守恒定律，对研究系统作物料衡算
，可用下式表示：
∑G进=∑G出+∑G损+∑G积
式中∑G进—输入物料量总和；
∑G出—离开物料量总和；
∑G损—总的损失量；
∑G积—系统中积累量。
氯法齐明胶囊的配置属于稳态过程，物料在体系内没有累积，则输入体系的物料量等于离开体系的物料量加上体系的总损失量，达到总质量平衡。
根据每年生产量及处方；
7000万粒，每粒含量0.05g，0.5g/粒
每天生产胶囊数量为：
7000÷
280=25（万粒）
根据要求所述的生产工艺，其特征处方成分为[5]（胶囊每万粒计）
氯法齐明
0.5kg
淀粉
4.5kg
每天处理好的氯法齐明质量至少为：
250000×
0.05g=12.5kg，
淀粉粉末：
0.45g=112.5kg
氯法齐明胶囊的成分比为：
氯法齐明:
淀粉＝0.5:
4.5＝1：
9=10%:
90%
假设生产胶囊的整个过程损失量不超过总量的5.0%.
每天配置氯法齐明胶囊需要的氯法齐明混合量为：
125÷
（1-5%）=131.58kg
每天实际需要氯法齐明胶囊量为
131.58kg×
10%=13.16kg
每天实际需要淀粉为:
131.58kg×
90%=118.42kg
包装材料的衡算
由于包装材料采用铝塑包装，10粒/板×
1板/盒×
200盒/箱=2000粒子/箱
年产阿莫西林=70000000/2000=3.5万箱
铝箔（每箱成品需要150mm型0.21Kg）
理论年需求量：
3.5万箱×
0.21Kg/箱=7350Kg
实际年需求量：
7350×
（1＋5%）=7717.5Kg
PVC（每箱成品需要150mm型1.01Kg）
1.01Kg/箱=35350Kg
35350×
（1＋5%）=37117.5Kg
空心胶囊（每箱成品需要150mm型0.5Kg）
0.5Kg/箱=17500Kg
17500×
（1＋5%）=18375Kg
合格证（每1箱1张合格证）：
年损耗2%
3.5万÷
1=3.5万个
3.5万×
（1+2%）=3.57万张
说明书（每1盒1张说明书）：
7000万÷
1÷
10=700万张
700万×
（1+2%）=714万张
小盒：
10=700万个
（1+2%）=714万个
中盒：
每20小盒装一个中盒，年损耗率2%
700万÷
20=35万个
35万×
（1+2%）=35.7万个
纸箱：
年损耗率2%
3.5万
（1+2%）=3.57万个
2.2生产工艺流程中的物料工艺流程
由设备性能和其他误差可能导致的各生产过程中损失率分别假设为：
制粒过程损失率不超过2.5%、整粒、混合不得超过0.5%、填充、抛光不得超过0.3%、内包过程也不得超过0.3%，则整个生产工艺流程中的质量变化过程可由下图表示（单位kg）
原料13.16
淀粉粉末118.42混合损耗0.6579
130.92
填充、抛光损耗0.3928
130.53
内包损耗0.3915
130.14
外包
成品130.14
3.1每天生产工艺流程中的物料流程示意图
每一天氯法齐明胶囊配制过程的物料平衡表
输入
物料名称
质量∕㎏
原料
13.16
淀粉粉末
118.42
总计
131.58
输出
质量组成﹪
纯品量∕㎏
氯法齐明混合料
130.14
10
13.01
90
117.13
损失物料
1.44
0.14
1.30
第三章：
设备选型
3.1设备选择
1.由工艺流程和物料恒算可知，整个车间每天处理原辅料13.16+118.42＝131.58kg，再按生产班制可计算出每小时至少处理物料131.58÷
16＝8.22kg。
可选气流粉碎机。
QS系列水平圆盘式气流粉碎机主要技术参数
参数\型号
QS50
QS100
QS300
QS350
QS600
QS1000
空气耗（m3/min）
0.6-0.8
1.1-1.55
5.0-6.0
7.2-10.8
18-28
88-121
生产能力（kg/h）
0.5-2
2-10
10-75
30-150
200-600
1000-3000
空压机功率（kw）
7.5
13-15
37
65-75
132-250
600-750
粉碎压力（MPa）
0.6-0.9
0.6-1.0
0.8-1.0
产品粒度（um）
微米级和亚微米级
根据物料衡算结果可知：
应选用QS100型号的粉碎机1台
2.工艺的第二步是过筛，根据固体制剂的需要，固体制剂过筛的主要目的是将物料颗粒大小筛均
ZS-350振荡筛的技术参数表
生产能力kg/h
4-50
过筛数目
12-200
电机功率kw
0.55
主轴转速r/min
1370
外形尺寸mm长×
宽×
高
540×
1060
净重kg
100
3.工艺的第三步是混合，实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。
在大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器旋转使物料产生整体和局部的移动而达到混合目的。
固体的混合设备大致分为两类，即容器旋转型和容器固定型。
三维运动混合机技术参数
型号
料筒容积L
最大装料容积L
最大装料重量kg
主轴转速r/pm
外形尺寸mm
重量kg
SYH-1
1
0.9
30
0.12
500×
600×
600
50
SYH-5
5
4.5
25
0.25
1000×
1000
150
SYH-15
15
13.5
0.37
800×
1200×
200
SYH-50
45
1.1
1150×
1400×
1300
300
故应选用SYH-15型混合机。
4.胶囊填充时，根据生产需要每小时至少填充250000÷
16＝15625粒，NJP系列型号的全自动胶囊填充机目前在国内还是较先进的胶囊填充设备，可选一台型号为NJP-800的全自动胶囊填充机，其单机生产能力为800粒/min，胶囊上机率＞98%，装量差异±
4%之间，适用于型号为0～5的胶囊，工作时噪声＜80dB，真空度－（0.04～0.08）Mpa。
生产能力/（粒/min）800
重量/kg700
配套电机/kW3
主要材质不锈钢
外形尺寸/mm810×
790×
1800
数量/台1
5.胶囊填充后需要清除附着在胶囊外壳上的粉尘，即抛光。
根据生产需要，可选一台型号为PG-700的胶囊抛光机，适用于各种型号的胶囊，吸尘机的功率为1.2kW，其工作原理是采用直流电机无级调速，将锁合后的硬胶囊成品放入料斗，经毛刷旋转及螺旋运动，反复滚动、抛光，使胶囊表面光洁，主轴倾斜角可任意调整。
生产能力/（kg/h）3000～7000
重量/kg600
配套电机/kW0.3
外形尺寸/mm1150×
1250×
400
6.包装
目前，药品胶囊剂包装都向板片式包装方向发展，为保证使用和存放的方便，要求板片式包装具有透明、隔水，遮光的功能。
胶囊剂其包装虽然有各种类型，但不外乎有如下三类：
条带状（Strip）包装、泡罩式（blister）包装（PTP）、瓶包装或袋之类的散包装。
胶囊剂包装线，是以胶囊罐封机等起步，胶囊泡罩式（PTP）包装自动线：
铝塑包装是胶囊剂的常用包装形式，通常有平板式和滚动式。
按生产要求为板式正压成型，则每天需要包装250000÷
10＝25000板，根据生产需要可选一台型号为DPP-250B的平板式泡罩包装机，其冲切频率为20～40次/min，冲切板快每次4板，包装效率5000～8000板/h,标准板快58㎜×
90㎜，压缩空气压力为0.4～0.6Mpa。
生产能力/（板/h）5000～8000
重量/kg1500
配套电机/kW4×
2
外形尺寸/mm4000×
1900
7.外包机
已知本品纸盒的规格为：
10颗/板，1板/盒；
则年总需纸盒数为：
7÷
10=700万盒;
每分钟需纸盒数为：
25000÷
16÷
60=26.0盒；
故由以上数据可选择DZH-65型多功能自动装盒机
DZH-65型主要技术参数
装盒速度
10-65盒/分钟
装盒尺寸范围
长70-120mm,宽30-70mm,高10-50mm
未折说明
书尺寸
长100-240mm,宽80-160mm,厚0.05-0.12mm
主电机功率
1kw
压缩空气
0.4MPa
电源
AC380V50Hz
外形尺寸
长950mm，宽1050mm，高1500mm
整机重量
750kg
3.2设备选型一览表：
由上述选择可得设备选型一览表如下：
设备名称
所用数量（台）
单机生产能力及规格
气流粉碎机
QS100水平圆盘式气流粉碎机
生产能力（kg/h）2-10
振荡筛
ZS-350振荡筛
生产能力kg/h4-50
筛网目数（孔/时）2目---2
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