视觉功能修复的基础理论与关键科学问题Word文档下载推荐.docx
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视神经是以动作电位形式传递信息的，因此，在给定刺激下，有诱发动作电位的最小的刺激电流即阈值。
目前的研究都是基于实验，不能了解刺激脉冲幅度，波形，极性对视神经响应的影响。
由于是植入体，从降低功耗的角度，选择接近阈值的电流幅值也是必要的。
视神经有百万根，如何实现聚焦的选择性刺激和确定电极数量是微电极阵列作用于视神经束基础理论主要研究内容。
4）在材料科学方面，视觉假体的微光机电系统及生物相容性问题研究：
视觉假体是微小尺寸的植入体，集光、机、电技术于一体完成从光电转换、信息处理到视神经刺激等一系列的功能。
研究的问题包括建立光电耦合器件、视觉信号处理单元、刺激器之间高效的信息传输；
实现视觉假体无线控制与供能；
发展视觉假体制造的全新工艺。
只有解决这一关键问题，才能建立起真正有效的视觉假体，植入人体，修复视觉功能。
生物相容性是视觉假体最终植入生物体必须解决的问题。
视觉假体封装材料与微电极阵列直接与视神经细胞接触，这些材料对所接触组织及其周围环境产生的生化、电磁、热等作用干扰了细胞的正常生理环境和功能。
降低长时间植入生物体后封装与电极涂层材料可能引起的生物毒性，提高电极在细胞内外溶解液环境下的耐腐蚀性，并保持良好的导电性能，同时维持假体的固定，不得不研究微纳米尺度下电极的表面生物学问题，即本项目拟解决的第三个关键科学问题。
该问题的解决最终为视觉假体的封装、电极及其涂层提供生物相容性材料。
2、主要研究内容
围绕视觉功能修复这一问题，本项目进行相关信息科学、材料科学、神经科学和临床医学的基础理论研究，为视觉功能修复解决微光学、微电子、信息处理、临床手术等关键技术问题，研究内容涉及视觉过程的各个组成部分。
1）探索视觉假体相关的视觉神经编码规律
研究视觉神经信号处理与神经信息编码的机制，探讨单个神经节细胞、神经节细胞群在不同刺激条件下的脉冲时序信号和协同作用模式。
通过建立动物模型、临床实验模型，研究视网膜、视神经不同模式电刺激诱发的视皮层反应、视觉反应、视行为变化，深入探索视觉感知的电生理基础。
2）视网膜视觉信号处理机制及仿生模型的建立
基于视神经节细胞感受野特性建立视神经节细胞的感受野滤波器。
每一个感受野滤波器对应一个要刺激的视神经，由许多感受野滤波器形成自适应神经网络。
感受野滤波器的参数对常见的多种视神经节在生理范围内连续可调。
通过建立视网膜视觉信息处理的模型将多输入的视觉信息动态自适应地非线性映射到视神经刺激驱动脉冲阵列。
实现图像到视神经元群体脉冲刺激模式的实时、稳健、并具有自学习特点的转换和视觉功能修复中的视觉神经信息处理功能。
3）建立视觉假体与生物体之间相容的和谐接口
研究假体封装、微电极阵列及其涂层材料的生物相容性，分析各种涂层材料、电极形状对植入位点周围接触、非接触的生物体组织、细胞在生化、电磁、热等方面的影响，进而研究合适的封装、电极及涂层材料，降低由此引起的生物毒性、免疫排斥及腐蚀等负面效应，建立起视觉假体与生物体之间和谐的物质接口。
4）进行视觉功能修复相关的信息科学研究
眼与大脑皮层之间进行信息交换是视觉功能正常的基础。
视觉系统某些部分缺陷而引起视觉功能损伤，正是缘于其信息交换不能正常进行。
本项目研究生物微光机电系统，重建视觉信息的获取、处理与视神经信号的生成途径，重建起与生物体视皮层之间信息交换，从而修复视觉。
研究空间微小尺寸下白光处理的光学基础理论，探索在微小尺寸下综合二元光学、自适应光学与传统光学成像理论，实现自适应屈光成像系统的方法；
选择硬件可实现的人工神经网络，模拟视网膜神经网络复杂的信息处理过程，实现视觉假体从数字图像空间到信息编码空间并行、快速、自学习及高鲁棒性的拓扑变换，从而产生有效的刺激模式；
研究具有较高信号处理及传输速度、低功耗、高集成的信息传输手段与高效能量传输手段；
针对视神经刺激的要求，研究新型微电极刺激阵列，提高电极密度，研究高性能数模转换模块，实现智能化的微电极阵列刺激器。
5）基于视神经刺激视觉假体的电刺激理论与建模
本研究主要是给电刺激视神经的实验和仪器实现提供理论支持。
内容包括建立能够描述刺激电极几何形状的模型；
建立包括视神经组织体积导体模型（或组织电特性对电刺激的影响）；
利用神经动力学建模理论，建立一种新的神经模型，膜的电特性采用最新的生理实验数据成果，并考虑神经元的形态包括分支结构；
数值计算电刺激作用下所建立的神经模型的响应。
分析各种电脉冲参数对视神经刺激点分布影响，确定电刺激阈值和选择性刺激的电脉冲极性和刺激方向。
建立基于视神经刺激的电极模式刺激仿真系统，确立心理物理实验所需求的最佳电极数目。
利用建立的组织模型计算刺激器使用时温度场的分布；
利用神经模型，改变膜特性，了解视神经节细胞的编码机制。
6）研究实现视觉功能修复的视觉假体原型，开展临床实验研究
基于动物模型及其视觉电生理学、视觉行为学研究和理论预测，确定视神经不同部位电诱发阈值、动态范围，研究动物试验手术与人体临床视觉假体植入的手术方案，使视觉假体最终得以临床应用。
建立相关理论的验证方法，发展先进测试手段，通过视觉反应、视觉行为学研究，建立视觉假体的主、客观评估方案。
二、预期目标
1、总体目标
根据我国政府“帮助残疾人康复”的“十五计划”，按照国家发改委贯彻落实“十五”高技术产业发展规划，加快生物医学工程产业发展的要求，针对与人民健康息息相关的医疗康复问题，把握我国经济发展、技术发展的大好机遇，我们提出本项目—视觉功能修复的基础理论与关键科学问题研究，旨在相关基础科学的研究上取得突破，获得源头创新，并为国民经济、社会发展解决重大基础问题。
本项目围绕视觉功能修复所涉及的基本科学问题，探索真实世界物理空间与信息空间的关系，信息空间与器官功能、人体视觉的关系，为视觉功能修复提供理论基础和生物学模型。
本项目拟深入探索视觉机理，寻找视觉信息处理、编码与传输规律。
在视觉信号的并行数字化处理、适于植入的生物微光机电系统假体，无线射频、微电子芯片设计等方面获得重大技术突破，建立视觉人工植入体的研究、临床试验、测试评估平台。
动物模型与临床实验的结果为以上基础理论、关键科学问题的突破提供验证。
项目的完成将为盲人复明这一具有挑战性的科学前沿问题提供解决方案，给定模式的刺激产生模式化的视觉，刺激残余的视觉结构，完全丧失感觉的盲人可以产生视觉，有能力完成面部识别和陌生环境中行走，为人民健康提供保障。
2、五年预期目标
1）对解决国家重大需求的预期贡献
●视觉假体研究：
参与我国在这一领域研究的国际竞争，五年内，我们完成视觉功能修复假体的人体植入体所涉及的相关基础问题的研究，研制出视觉假体，并进行初步植入人体实验，对视网膜色素变性、老年黄斑变性等视网膜损伤导致的视觉功能缺陷取得显著的视觉修复效果。
●以视觉修复植入体研发为载体建立高端智能化医学仪器研发的模式和平台：
跟踪性的医学仪器研发是从仪器开始，根据国外以商品化的仪器再反复设计和实验验证；
本项目的视觉假体研究面向对象，建立视神经刺激的模型开始，基于生理，心理物理仿真确定设计的理论依据，而且研究过程同时建立测试及临床评估平台，这为我国高端智能化人工器官研究提供面向对象的创新设计模式。
●推动生物医学工程学科发展：
我国生物医学工程学科在发展过程中，是以电子学为基础。
生物医学工程是一个多学科交叉学科，需要与其它学科不断融合。
本项目以视觉功能修复为核心任务，通过信息、材料、健康多学科交叉研究，会推动信息（电子、光学）、材料、神经生物学、临床眼科学的学科在生物医学工程学科的应用，有利于获得源头性创新成果，并形成机脑接口，Biomems等新的研究方向，增强在生物医学工程领域的国际竞争力，从理论与技术上同时为其它人工器官的研发提供参考知识。
同时大大提升我国科研团队创新能力、协作能力。
2）在理论、方法、技术等方面预期取得的进展、突破及其科学价值
在实现视觉假体的目标进展的过程中，我们将揭示视觉神经信息处理、编码传输新规律，在材料、微电子、信号处理等技术上取得突破，在理论、技术应用、临床验证等研究中取得重要成果：
●视觉理论、视觉信息编码的突破：
基于视网膜神经信息编码与传输的基础研究，建立复杂视觉刺激模式下，视网膜神经节细胞群体编码模式。
●视觉信号处理方面：
视网膜本身是一个生物并行计算机，传统的视网膜计算模型都是线性多层计算模式，基于视觉假体的研究我们在视网膜计算的非线性和实时性有所突破。
●视神经的电刺激理论与建模方面：
建立从激励，组织，神经纤维的视神经模型。
通过改变激励参数，确定刺激的阈值电流；
通过分析组织模型，可以计算假体使用过程中的电场分布，定位刺激点与温度分布。
●关键微光机电技术、临床手术技术的突破：
在微光学系统仿生屈光成像系统、微电子系统仿生视网膜信息处理、编码与电脉冲生成、无线视频技术仿生神经信息与能量传输上取得重要创新，研究出具有自主知识产权的视觉假体，并在人体成功植入。
●技术平台建设：
通过本项目的研究，要初步建设两个技术平台，即“视觉信息编码和视觉计算技术平台”与“仿生微电子系统（BiomimeticMicroElectronicSystems）技术平台”新一代医学仪器的研究基地，为国内相关院、校之间的长期稳定合作与国际合作研究创造优越条件。
3）优秀人才培养
培养高水平学术人才：
形成一支思维活跃、创新能力强的基础研究队伍，造就一批在国内外相关领域有影响力，能与国际同行学术交流自如的学术带头人；
培养博士、硕士200人；
五年内发表SCI、EI收录学术论文200篇以上，力争在Nature或Science上发表论文1-2篇，出版专著5本以上，申请专利20项以上，争取取得国家自然科学奖。
三、研究方案
1、学术思路
本项目以修复盲人视觉功能为目标，以修复视觉功能的视觉假体为研究对象，在视觉机理与信息编码、视网膜神经元网络信号处理与视觉计算、基于视神经刺激的视觉假体理论建模和设计、生物相容性材料、生物微电子器件等方面做出原创性成果；
应用这些理论方法，进行源头创新，开发具有我国自主知识产权和国际先进水平的、能使盲人产生有效视觉的人工器官，并在临床实验中得到应用。
在与视觉功能修复相关的科学与技术上，我国科研已有相当的研究基础，但是研究力量分散，没有针对明确、具体的任务目标，创新能力未得到充分发挥，在相关领域因而未能产生具有重大理论意义和应用价值的国际领先成果。
在视觉功能修复的核心任务带动下，以研制视觉功能修复人工植入体为具体目标，本项目组织信息科学（微光学、微电子、图像与信息处理传输）、材料科学和微电子学（生物材料、微电子器件设计与制造）、生物学（视觉神经生物学、神经信息学）、和临床医学（眼科学）等优势力量，开展多学科交叉（见图1），在高端智能化人工器官的研究上拟取得重要的理论与关键科学问题的突破。
该项目的研究实施将有效地促进我国科学研究在上述领域中的快速发展；
进而建立具有国际先进水平的复杂神经假体综合研究平台。
图1：
学科交叉图
2、技术路径
图2和图3显示了本项目的总体研究方案和技术路线。
图2：
课题总体研究方案
围绕视觉功能修复的中心任务，在动物模型上进行视觉电生理与心理物理学实验，进行视网膜信号处理及信息编码基础问题的研究（课题1），寻找视觉神经信息处理、编码、传递的规律，为视觉信号并行数字化处理（课题2）的研究提供生物学依据，建立刺激－响应的模式关系；
利用数字信号处理方法根据课题1的实验数据和刺激－响应模式关系，建立视觉信号的并行、快速、有自学习功能的数学模型，将图像元素（包括灰度、颜色）实时转换成具有一定空间模式的二维的脉冲刺激信号序列，使视神经能够产生反映视觉模式的一定空间－时间模式的动作电位，实现图像空间到信息空间的编码转换（课题3）。
基于课题1和3的研究结果，获得电极的空间和时间刺激模式，即获得各个电极的驱动信号。
研究能够实现视觉功能修复的可植入性生物微光机电系统，建立光电耦合器件、视觉信号处理单元、刺激器。
根据视觉假体控制与供能的需要，采用先进的微机电射频器件，研究具有较高信号处理及传输速度、低功耗、高集成的信息传输方式与高效能量传输方式（课题4）。
然后课题4中，建立视神经刺激的视觉假体理论模型，确定视神经的电刺激幅度，驱动电流的极限即阈值（课题2）。
研究新型微光机电系统制备工艺，实现高密度微电极刺激器，将课题3转换生成的刺激模式，转换为可实现的模拟脉冲信号序列，刺激视神经纤维（课题5），使患者产生视觉。
由于微光机电系统要植入视神经纤维束，需要研究视神经细胞及周围组织成分反应和生物相容性，以及在电刺激条件下微纳米电极材料表面在胞内、胞外环境下生物分子对电极导电性、耐腐蚀性及其表面改性的影响，并亟待发现新的导电性能好、耐腐蚀、生物相容性好的电极材料（课题6）。
图3：
技术路线图
本项目以修复盲人视觉功能为最终目标，最后要在临床实验中得到应用，因此需要建立视网膜不同层次损伤的动物模型，动物模型的视觉电生理学的实验和动物视觉行为学的测试，并实验验证和确定视神经不同部位电诱发阈值，动态范围，进而探索视觉假体植入的手术方案，并进行视觉假体的初步植入实验（课题7）。
3、创新点与特色
1）创新点
●采用直接刺激视神经的方法替代国外视网膜上、视网膜下及视皮层下刺激的方法，修复视觉功能损伤。
该方法克服了视网膜上、视网膜下方法的局限，通过直接刺激视神经有效修复盲人的视觉。
对比视皮层下植入法，该方法能有效避免皮层植入可能引起的术后感染等风险。
此外，视神经具有较长的空间尺度，能容纳高密度的微电极阵列刺激器，这为人工视觉分辨率的大幅度提高提供了解决思路。
●构建可完全植入人体新型视觉假体。
采用先进的微光机电系统技术，构建可完全植入人体的视觉假体，避免其它方法在电极密度、尺寸、手术方案等方面所存在的问题，有效提高视觉假体的可靠性和安全性。
●建立视觉功能修复理论。
基于电生理模型与实验，开展视网膜信息处理、编码与视神经束传递的研究，建立视觉功能修复的理论基础。
●建立微电极阵列与视神经束相互作用的理论。
目前的电刺激理论都是基于单电极或双电极作用于单根神经的研究，而且只侧重能量传递。
而本项目所研究的视觉假体是通过电极阵列作用于视神经束，并且所输入的刺激脉冲含有视觉信息，而这方面的研究目前几乎是空白。
2）特色
●多学科交叉。
本项目充分体现学科交叉，整合在信息科学、材料科学、神经生物学、临床医学等各学科中为功能修复提供原创性的理论、算法、解决方案，并进行临床试验。
●目标明确。
所有研究以视觉功能修复的视觉假体研究为载体，明确目标。
●创新从源头开始。
本项目所研究的视觉假体是进行源头创新的实践，旨在为开发具有我国自主知识产权和国际先进水平的人工智能器官提供必要的研究基础。
●与国际研究同步。
视觉假体的研究国际竞争激烈，各国都投入大量资金。
期望通过本项目的支持，使我国在这一领域研究占有一席之地。
4、可行性分析
1）视觉假体研究目前研究的机构很多，本项目与国外研究的不同之处在于我们选择了视神经束为刺激对象，而国际上大多数的研究机构选择了视网膜上植入。
但两者都是作用在神经节细胞的轴突上，所以基于视神经的视觉假体可以借鉴视网膜上假体研究的工作。
2）人工耳蜗是比较成功的类似于视觉假体的听觉修复假体。
人工耳蜗研究有数十年的历史，积累了丰富的成功经验，因此，视觉假体在研究思路上和算法的实现上，可以借鉴人工耳蜗研究的成功经验。
3）申请参与的主要科研人员都有在本项目相关的国际知名实验室学习、工作和研究的经历，并且目前还与国外著名大学保持着学术上的密切联系，能够注重科学前沿性，密切关注国外最新发展动态，对本项目的科学问题和研究内容进行过长期的调研、分析和讨论。
确保项目的学术思路正确、技术途径可行。
4）联合申请各个单位在国家自然科学基金、国家863计划、973计划资助下，已经开展了微光学、微电子、材料生物相容性、视觉神经系统生物物理、神经信息学、眼科学等相关的基础研究，并取得了丰硕成果，为本项目提供了丰富的研究经验、充分的知识储备。
5）联合申请的各单位拥有相关的国际水平的先进软、硬件设备，参与实验室、研究中心都是各单位重点扶植的科研团体，并且拥有上海、北京两市科技攻关以及所在单位的地方配套支持，这为本项目研究提供了有利环境支持。
6）视觉假体研究方面，我们已经与美国和德国的研究小组建立密切的合作关系。
在与美方交流过程中，对方也期望看到中国开展视觉假体方面的研究，我们参加了2005年4月底举行的InternationalSymposiumonArtificialSight会议。
2005年3月4-6日，我们成功地主办了首届中德眼科和视觉科学会议，参会的德国视觉假体的项目负责人Eckmiller和海德堡大学的著名教授Bille也表示愿意与中方在视觉假体方面开展合作研究工作。
本项目针对视觉功能修复这一核心目标，利用已有的技术基础，整合相关领域的科研人员，在国家、地方政府、单位的大力支持下，针对国家、社会对经济、人民健康的重大需求，采用可行的技术路线，制订切实的研究计划，因而本项目是可行的。
5、项目组织形式
本项目由上海交通大学、北京大学人民医院、上海理工大学和中国科学院上海微系统与信息技术研究所所属的研究中心及实验室共同承担。
在视觉功能修复的基础理论与关键技术方面各课题组之间分工合作，相互交叉，资源共享，充分发挥各承担单位的学科优势，强调优势力量的整合与协同研究。
在组织形式上，由项目负责人聘请国内外相关领域有造诣的院士、专家组成项目专家组，指导项目的学术方向和研究工作，参与项目的组织和管理，协助项目负责人审核确定项目的学术思想、研究计划及技术路线，指导协调各课题的工作，督促并考核各课题的进展情况。
明确项目组内分工，明晰课题之间接口，在统一目标下做到各个参与研究人员任务明确。
项目负责人负责严格控制项目进度、制定阶段目标、定期相互沟通、总结阶段成果。
6、课题设置
本项目围绕视觉功能修复这一中心任务，针对所选择的关键科学问题，整合优势力量，充分交叉来自信息、材料、生物、医学等多学科的优势，在已有相关研究工作基础上，探索研究视觉功能修复的基础理论与关键科学问题。
项目设置如下6个课题，各课题间分工、合作，形成有机整体。
课题1、视觉信息编码问题研究
主要研究内容：
研究神经节细胞的编码过程，了解视网膜信息处理和编码逻辑，为视觉假体的实现提供生物学基础。
在光刺激（包括明暗对比、移动目标、不同颜色构成的图形刺激）和电刺激作用下，视网膜单个神经节细胞放电活动的频率改变，精确放电时间序列的改变，分析神经元放电时间序列所携带的视觉信息。
建立对神经元群体放电活动协同模式进行考察的信息学方法。
克服现有的方法考察神经元信息多维特性时主要针对成对神经元活动在一定时间范围内统计特性进行分析的局限，发展能有效研究动态神经元群体放电活动协同模式的方法。
在上述研究基础上，对不同刺激条件（包括明暗、运动、颜色）作用下神经节细胞群体活动的信息编码动态特性进行生物实验及信息学研究，为视觉假体芯片的工作逻辑提供生物学依据。
预期目标：
研究光刺激和电刺激作用下视神经节细胞响应的比较研究，研究不同明暗、运动、颜色刺激条件下单个神经节细胞精确放电时间序列的编码规律，建立起神经元群体协同放电模式研究的有效方法，获得不同刺激条件下神经元群体协同放电的特征模式，取得原创性的研究成果，为课题3中人工神经元网络的训练提供真实的生物学实验数据，为整个视觉功能修复项目提供神经生物学的依据。
承担单位：
上海交通大学
课题负责人：
梁培基博士、教授，上海交通大学生命科学技术学院
主要承担人员：
李兵博士、教授，中国科学院生物物理所
林志新教授，上海交通大学
张丽清教授，上海交通大学
张溥明博士、副教授，上海交通大学
经费比例：
约占总经费15%
课题2、微电极阵列与视神经相互作用机理研究
研究在神经与电极接口处的理论问题。
光幻视视觉研究：
由于人体植入实验难以进行，有必要建立一个视觉仿真系统供正常人或有20/30视灵敏度的人使用，模仿而没有任何实际植入的电极阵列的作用。
估计完成这些任务电极阵列至少要包含的多少电极数目和电极大小，密度。
电极的建模与电流分布场的计算：
考虑电极形状，建立高精度在电极模型，并计算微观与近场分布。
视网膜视神经节细胞的兴奋动力学模型及其模型应用的研究：
建立一个由刺激电极模型，组织体积导体模型，神经模型组成的电刺激视神经模型。
形成了从刺激到响应的模型，提供了设计和优化移植性电刺激多神经纤维电极和刺激仪的定量方法，并为指导和解释磁刺激临床研究提供理论基础。
电极阵列电极之间相互影响的研究：
视觉假体的成功很大程度上依赖向视觉路径传递信息的有效性。
被刺激的视神经和假体之间的接口是电极阵列。
因此，电极之间的关系对视神经响应的有重要影响。
解决神经接口设计所面临的理论问题：
给出设计神经接口时要考虑参数的定量理论依据。
进一步为视觉假体设计提供定量理论。
视神经的电刺激理论与建模方面：
通过分析组织模型，可以计算假体使用过程中的电场分布，定位刺激点分布。
任秋实教授，上海交通大学
路长林博士，教授，中国人民解放军第二军医大学
乔清理博士、副教授，上海交通大学
柴新禹博士、副教授，上海交通大学
宦飞副教授，上海交通大学
约占总经费19%
课题3、视网膜视觉信号处理机制及仿生模型的研究
采用人工神经元网络的方法模拟视神经网络信息处理与编码的过程，利用其并行高速非线性计算的特点，实现不同灰度的数字图像到视神经元群体刺激模式的转换，构建视觉信息处理数字单元。
通过了解视网膜信息处理机制和感受野特性建立视神经节细胞的感受野滤波器；
由多组感受野滤波器组成一个自适应神经网络；
根据视觉假体视觉分辨率的需要，选择合适大小（M×
M’）的数字图像作为输入，根据电刺激阵列大小（N×
N’），选择合适的脉冲时间序列参数作为输出，折衷计算速度与分辨率的需要，选择合适的人工神经元模型，建立规模最优的二维人工神经元网络。
利用课题1获得的生物学实验数据进行训练，获
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