美国药典USP1225原稿及翻译稿药典方法的验证Word文档格式.docx

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现行药品生产质量管理规范【21CFR211.194（a）】要求，用于评价药物与既有质量标准之间的符合性的分析方法必须在准确度和可靠性方面达到适当的标准。

并且根据【21CFR211.194（a）

（2）】的这些规定，不要求USP-NF（《美国药典/国家处方集》）中描述的分析方法/方法的使用者去验证这些方法的准确度和可靠性，而仅需确认其在实际使用条件下的适用性。

认识到USP和NF标准的法定地位，因此，提议采纳新的或更改过的药典分析方法时，必须有充分的实验室数据作为支持，以记录其有效性。

本信息章节的内容尽可能地与三方国际协调会议（ICH）文件分析方法的验证和方法学的延伸内容保持一致，那是与包括欧盟、日本和美国在内的注册申请中的分析方法相关的。

SUBMISSIONSTOTHECOMPENDIA

SubmissionstothecompendiaforneworrevisedanalyticalproceduresshouldcontainsufficientinformationtoenablemembersoftheUSPCouncilofExpertsanditsExpertCommitteestoevaluatetherelativemeritofproposedprocedures.Inmostcases,evaluationsinvolveassessmentoftheclarityandcompletenessofthedescriptionoftheanalyticalprocedures,determinationoftheneedfortheprocedures,anddocumentationthattheyhavebeenappropriatelyvalidated.Informationmayvarydependinguponthetypeofmethodinvolved.However,inmostcasesasubmissionwillconsistofthefollowingsections.

Rationale----Thissectionshouldidentifytheneedfortheprocedureanddescribethecapabilityofthespecificprocedureproposedandwhyitispreferredoverothertypesofdeterminations.Forrevisedprocedures,acomparisonshouldbeprovidedoflimitationsofthecurrentcompendialprocedureandadvantagesofferedbytheproposedprocedure.

ProposedAnalyticalProcedure---Thissectionshouldcontainacompletedescriptionoftheanalyticalproceduresufficientlydetailedtoenablepersons“skilledintheart”toreplicateit.Thewrite-upshouldincludeallimportantoperationalparametersandspecificinstructionssuchaspreparationofreagents,performanceofsystemsuitabilitytests,descriptionofblanksused,precautions,andexplicitformulasforcalculationoftestresults.

DataElement----Thissectionshouldprovidethoroughandcompletedocumentationofthevalidationoftheanalyticalprocedure.Itshouldincludesummariesofexperimentaldataandcalculationssubstantiatingeachoftheapplicableanalyticalperformancecharacteristics.Thesecharacteristicsaredescribedinthefollowingsection.

向药典提交的文件

向药典提交关于新的或更改过的分析方法的文件应该包括充足的信息，以使USP专家理事会和专家委员会能够评估拟议方法的相对优越性。

在大多数情况下，这些评估涉及对分析方法描述的清晰度和完整度的评估，对方法的需求的确定，以及它们已经进行了适当验证的记录文件。

这些信息可以根据所涉及方法的类型而变化。

但是，在大多数情况下，提交的文件将由以下部分组成。

理论依据----此部分应该阐述为何需要使用该方法，并描述所推荐方法的特征以及为何优于其他测定方法。

对于更改的方法，应提供对当前药典方法之劣势与更改后方法之优势的比较。

推荐的分析方法----此部分包含对该分析方法的完整描述，应足够具体以便能让业内技术熟练的人可以重复。

描述中应该包括所有重要的操作参数和具体的步骤，例如：

试剂配制、系统适用性测试情况、所使用空白对照的描述、注意事项、用于计算测试结果的详细公式。

数据----此部分应提供分析方法验证的完整文件。

其应该包括试验数据及计算结果的总结，以证明每一项分析方法特性参数验证的适用性。

这些验证参数在下面进行说明。

VALIDATION

Validationofananalyticalprocedureistheprocessbywhichitisestablished,bylaboratorystudies,thattheperformancecharacteristicsoftheproceduremeettherequirementsfortheintendedanalyticalapplications.TypicalanalyticalperformancecharacteristicsthatshouldbeconsideredinthevalidationofthetypesofproceduresdescribedinthisdocumentarelistedinTable1.Becauseopinionsmaydifferwithrespecttoterminologyanduse,eachoftheperformancecharacteristicsisdefinedinthenextsectionofthischapter,alongwithadelineationofatypicalmethodormethodsbywhichitmaybemeasured.

Table1.TypicalAnalyticalCharacteristicsUsedinMethodValidation

Accuracy

Precision

Specificity

DetectionLimit

QuantitationLimit

Linearity

Range

Robustness

Inthecaseofcompendialprocedures,revalidationmaybenecessaryinthefollowingcases:

asubmissiontotheUSPofarevisedanalyticalprocedure;

ortheuseofanestablishedgeneralprocedurewithanewproductorrawmaterial（seebelowinDataElementsRequiredforValidation）.

TheICHdocumentsgiveguidanceonthenecessityforrevalidationinthefollowingcircumstances:

changesinthesynthesisofthedrugsubstance;

changesinthecompositionofthedrugproduct;

andchangesintheanalyticalprocedure.

验证

分析方法的验证过程是通过实验室研究，确定采用的分析方法是否符合既定的分析目的。

典型的验证内容见表1。

鉴于使用术语方面的不同，以下将对每项进行具体定义，并对验证方法进行相关描述。

表1方法验证中的典型分析性能参数

准确度

精密度

专属性

检测限

定量限

线性

范围

耐用性

如有如下的情况，必须进行再验证：

分析方法经过修改以后再呈递给USP，或将已确立的通用方法用于新产品或原材料（见下文“验证内容”）。

ICH文件给了一个指南，对下列情况必须要进行再验证：

原料药合成路线发生了变更，制剂产品的成分发生了变更，分析方法发生了变更。

AnalyticalPerformanceCharacteristics

ACCURACY

Definition----Theaccuracyofananalyticalprocedureistheclosenessoftestresultsobtainedbythatproceduretothetruevalue.Theaccuracyofananalyticalprocedureshouldbeestablishedacrossitsrange.

Determination----Inthecaseoftheassayofadrugsubstance,accuracymaybedeterminedbyapplicationoftheanalyticalproceduretoananalytetoknownpurity（e.g.,aReferenceStandard）orbycomparisonoftheresultsoftheprocedurewiththoseofasecond,well-characterizedprocedure,theaccuracyofwhichhasbeenstatedordefined.

Inthecaseoftheassayofadruginaformulatedproduct,accuracymaybedeterminedbyapplicationoftheanalyticalproceduretosyntheticmixturesofthedrugproductcomponentstowhichknownamountsofanalytehavebeenaddedwithintherangeoftheprocedure.Ifitisnotpossibletoobtainsamplesofalldrugproductcomponents,itmaybeacceptableeithertoaddknownquantitiesoftheanalytetothedrugproduct（i.e.,“tospike”）ortocompareresultswiththoseofasecond,well-characterizedprocedure,theaccuracyofwhichhasbeenstatedordefined.

Inthecaseofquantitativeanalysisofimpurities,accuracyshouldbeassessedonsamples（ofdrugsubstanceordrugproduct）spikedwithknownamountofimpurities.Whereitisnotpossibletoobtainsamplesofcertainimpuritiesordegradationproducts,resultsshouldbecomparedwiththoseobtainedbyanindependentprocedure.Intheabsenceofotherinformation,itmaynecessarytocalculatetheamountofanimpuritybasedoncomparisonofitsresponsetothatofthedrugsubstance;

theratiooftheresponseofequalamountsoftheimpurityandthedrugsubstance（relativeresponsefactor）shouldbeusedifknown.

Accuracyiscalculatedasthepercentageofrecoverybytheassayoftheknownaddedamountofanalyteinthesample,orasthedifferencebetweenthemeanandtheacceptedtruevalue,togetherwithconfidenceinterval.

TheICHdocumentsrecommendedthataccuracyshouldbeassessedusingaminimumofninedeterminationsoveraminimumofthreeconcentrationlevels,coveringthespecifiedrange（i.e.,threeconcentrationsandthreereplicatesofeachconcentration）.

Assessmentofaccuracycanbeaccomplishedinavarietyofways,includingevaluatingtherecoveryoftheanalyte（percentrecovery）acrosstherangeoftheassay,orevaluatingthelinearityoftherelationshipbetweenestimatedandactualconcentrations.Thestatisticallypreferredcriterionisthattheconfidenceintervalfortheslopebecontainedinanintervalaround1.0,oralternatively,thattheslopebecloseto1.0.Ineithercase,theintervalorthedefinitionofclosenessshouldbespecifiedinthevalidationprotocol.Theacceptancecriterionwilldependontheassayanditsvariabilityandontheproduct.Settinganacceptancecriterionbasedonthelackofstatisticalsignificanceofthetestofthenullhypothesisthattheslopis1.0isnotanacceptableapproach.

分析性能参数

定义----准确度系指用该方法测定的结果与真实值的接近度。

准确度应在规定的范围内测试。

验证方法----对于原料药的含量测定的准确度，可用已知纯度的分析物（例如对照标准品）进行测定或用本法所得结果与已知准确度的另一成熟的方法测定的结果进行比较。

对于制剂的含量测定方法的准确度，可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。

如果不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一方法测定结果进行比较。

对于原料药或制剂的杂质定量测定的准确度，可以向原料药或制剂中加入已知量杂质进行测定。

如不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟方法进行比较。

如果缺少其他信息，可用原料药的响应因子推算杂质含量。

ICH文件建议在规定范围内，使用至少9个测定结果，3个不同浓度，每个浓度下制备3份供试液，进行评价。

准确度的评估可以通过多种不同的方式完成，包括测定规定范围内供试品含量的回收率，或评估理论浓度与实际浓度之间的线性关系。

具统计学意义的标准有二，一是斜率的置信区间被限定在约1.0，二是此斜率接近1.0。

在任意一种情况下，此区间或接近程度的定义应该在验证方案中明确规定。

接受标准将取决于含量和其差异性，以及产品。

若设立了一个可接受区间基于斜率为1.0的无效假设，这是没有统计学意义的，这样的方法是不被认可的。

PRECISION

Definition----Theprecisionofananalyticalprocedureisthedegreeofagreementamongindividualtestresultswhentheprocedureisappliedseparatelytomultiplesamplingsofahomogeneoussample.Theprecisionofananalyticalprocedureisusuallyexpressedasthestandarddeviationorrelativestandarddeviation（coefficientofvariation）ofaseriesofmeasurements.Precisionmaybeameasureofeitherthedegreeofreproducibilityorofrepeatabilityoftheanalyticalprocedureundernormalope