环庚三烯酚酮类化合物的研究进展Word格式文档下载.docx

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1945年Dewar意识到这种物质的结构可能是非苯环的芳香族系统［3］，Todd等对其提供了化学依据［4］，人们才确定了环庚三烯酚酮的结构为七元的环状结构，Dewar将这个七元环的结构（图1）命名为环庚三烯酚酮（tropolone）［5］。

随着从植物、细菌等多种生物中分离到了多种环庚三烯酚酮的化合物，开创了非苯环芳香族化合物的新领域。

本文主要从环庚三烯酚酮类物质结构的多样性、生物活性及其合成研究进行阐述。

1环庚三烯酚酮结构的多样性

1.1环庚三烯酮（tropone）

环庚三烯酮（图2）是脱羟基环庚三烯酚酮，目前已知的环庚三烯酮有从藻类中分离得到的A和B［6］，其结构的主要区别是丁基链的连接位置不同。

另一个是1964年从日本香柏中分离得到的C［7］，它与A、B结构的不同是环庚三烯酮环上连接的是异丙基。

1.2简单的二环环庚三烯酚酮

2001年Seephonkai等报导从一种真菌病原体冬虫夏草Cordycepssp.BCC1681中分离得到cordytropolone（图3，A），其结构由一个环庚三烯酚酮和一个呋喃环构成［8］。

1965年，Divekar等从真菌黄瘤孢属Sepedoniumchrysospermum分离得到黄瘤孢素（图3，B）［9］，它的结构由一个环庚三烯酚酮单元连接一个吡喃环构成。

另一种二环环庚三烯酚酮类化合物manicol（图3，C）是1983年Polpnsky等从圭亚那的一种树Dalaciaguanensis中分离得到，它是一种类倍半萜烯化合物［10］。

1.3具有一个环庚三烯酚酮单元的多环结构

2003年Angawi等［11］从一种无孢子生殖的真菌MyceliasteriliaNRRL29110中分离得到的一种聚酮代谢物malettininA（图4，A），是具有一个环庚三烯酚酮单元的三环结构。

2005年他们又报导了malettininA的结构类似物malettininB［12］（图4，B），以及malettininB的另一种同分异构体。

Raggatt等在研究xenovuleneA的生物合成时，从枝顶孢霉Acremoniumstrictum中分离得到了具有一个环庚三烯酚酮单元四环结构的两种化合物（图4，C，R=H或OH）［13］。

1.4具有两个环庚三烯酚酮单元的多环结构

一种植物病原体真菌串珠镰刀菌（Fusariummoniliforme）产生大量的毒素，其中就包含环庚三烯酚酮类的珠链孢菌素（图5）［14］，它是由两个环庚三烯酚酮—吡喃环单元经丁二烯单元连接起来的。

1976年Karlsson等报导从一种树Juniperusutahensis分离得到utahin（图5），它的结构具有两个环庚三烯酚酮单元中间由一个呋喃环聚合而成［15］。

1.5含硫的环庚三烯酚酮

据报导天然的含有硫原子的环庚三烯酚酮衍生物4种物质。

一个是Kawano等从柄细菌属的PK654菌株中分离出一种抗生素thiotropocin（图6，A）［16］以及收录在抗生素及其相关物质字典中的另一种抗生素troposulfenin（图6，B）［17］。

含有硫的环庚三烯酚酮的另外两种物质是从海洋细菌玫瑰杆菌的进化枝中分离得到具有抑菌作用的tropodithieticacid（图6，C）和hydroxytropodithieticacid（图6，D）［18］。

1.6含氮的环庚三烯酚酮

1978年，Palleroni等对链霉菌属X-14077菌株产生的水溶性色素复合物毒理性研究，发现其为一个新的菌种，命名为Streptomycesechinorubersp.nov。

其主要代谢产物是一种名为rubrolone（图7）的红色素，其结构由包含环庚三烯酚酮单元的五个环构成，它具有很低的毒性，是一种潜在的食用色素［19］。

1.7真菌的羟基环庚三烯酚酮酸

前面已经提到青霉菌属产生密挤青霉酸（stipitaticacid，图8）［2］，它是最早发现的环庚三烯酚酮类物质之一。

随后人们又在另一种真菌蓝状霉菌属中提取出了stipitatonicacid（图8）其结构是在stipitaticacid的基础上，将C-5的H被羧基取代，并可以与C-4的羧基经过缩合形成酸酐［20］。

以及人们在研究真菌环庚三烯酚酮类物质生物合成的过程中先后发现的stipitalide（图8）与stipitaldehydicacid（图8）［21］。

2环庚三烯酚酮的生物活性

环庚三烯酚酮类化合物是次级代谢产物，大多具有抑菌、抗病毒、抗肿瘤、杀虫、抗炎以及酶抑制等活性。

2.1环庚三烯酚酮的抑菌活性

2.1.1环庚三烯酚酮对细菌的抑制活性

大多数环庚三烯酚酮类化合物都具有抑制细菌的活性。

Trust对环庚三烯酮抗细菌活性研究发现，环庚三烯酚酮对多种细菌具有抑菌和杀菌活性，它主要作用于所有的细胞的细胞壁或膜，而使细胞溶解达到抗菌的效果［22］。

另外，Morita等报道了环庚三烯酚酮的类似物α-thujaplicin（图9）具有抑制粪肠球菌EnterococcusfaecalisIFO-12965的活性，MIC为1.56μg/mL，其抑制活性高于庆大霉素（MIC为6.25μg/mL）［23］。

并且，他们也报道了α-thujaplicin对细菌LegionellapneumophilaSG1和SG3具有明显的抑制作用，其MIC在6.25～50μg/mL之间［24］。

2.1.2环庚三烯酚酮对真菌的抑制活性

Morita等研究发现环庚三烯酚酮类化合物（α，β，γ-thujaplicin，图9）具有很强的抗真菌活性［25］。

他们报道了α-thujaplicin对七种植物病原菌真菌的MIC在6.0～50.0μg/mL之间，并且还报道了环庚三烯酚酮对真菌PythiumaphanidermatumIFO-32440也具有很强的抑制作用，其MIC为6.0μg/mL［26］。

Nakano等对环庚三烯酚酮类化合物的抗真菌活性研究发现，β-thujaplicin也可以用于治疗犬的外耳炎疾病。

他们进行的体外试验表明，与常用的药物（例如酮康唑和特比萘芬）相比，β-thujaplicin对可引起狗的外耳炎疾病的真菌Malasseziapachydermatis也有很强的抑制作用［27］。

2.2环庚三烯酚酮的抗病毒活性

环庚三烯酚酮类化合物的抗毒活性主要体现在对人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）及丙型肝炎病毒（HepatitisCvirus，HCV）的抑制作用。

Yamato等最早报道了环庚三烯酚酮类化合物具有抗HIV的活性。

2005年Scott等进一步研究发现β-thujaplicin和manicol具有潜在的并选择性地抑制HIV-1反转录酶核糖核酸酶H（RNaseH）的活性，并且体外试验结果表明β-thujaplicin和manicol对HIV-1RNaseH的半抑制率IC50值分别为0.2μM和1.5μM［28］。

近年，Chung等合成了14种manicol的衍生物，它们都保留了与二价金属离子螯合的基团，并提高了α-hydroxytropolones抗HIV-1的活性及特异性［29］。

Brian用瞬态动力学分析β-thujaplicin对HV-1反转录酶RNaseH的抑制活性［30］。

HCV感染能引起肝炎、肝硬化及肝癌等疾病，据世界卫生组织统计全球有3%的人口感染HCV病毒，HCV病毒被认为是最危险的病原体之一。

Boguszewska等合成了3，7-dibromo-5-morpholinomethyltropolone（DBMTr，图10），它对HCV解旋酶具有很强的抑制作用，其IC50值为17.56μM［31］。

近年，Bernatouicz等也报道了合成新的抗HCV的环庚三烯酚酮类似物，其中，3，5，7-tri［（4'

-methylpiperazin-1'

-yl）methyl］tropolone对HCV解旋酶的抑制作用最强，IC50值为3.4μM［32］。

2.3环庚三烯酚酮的抗肿瘤活性

早在20世纪50年代，Leiter就报道了环庚三烯酚酮类化合物具有抗恶性肿瘤37的活性［33］。

后来，Yamato等做了大量实验来研究环庚三烯酚酮衍生物（如monotropolone和bistropolone）的抗肿瘤活性。

他们利用小鼠的白血病细胞P388作为研究材料，发现环庚三烯酚酮类物质可以与某些酶所必需的金属产生螯合物，从而可以抑制酶的活性。

例如其与催化DNA合成的核糖核苷酸还原酶所需的金属螯合从而达到阻断DNA合成的效果［34］。

最近，Bosca研究发现抗肿瘤的环庚三烯酚酮类化合物可以与人的血清蛋白结合产生强的荧光，因此可将这种药物作为生物标记［35］。

2.4环庚三烯酚酮的杀虫活性

在2001年，Moussa等发现从北美香柏（Thujaoccidentalis）分离得到的环庚三烯酚酮类似物thujaplicinol对昆虫Callosobruchusmaculatus具有杀虫效果［36］。

2004年，Chisty等用透射显微镜法研究发现β-thujaplicin对吸血虫幼虫具有明显的杀虫活性［37］。

2005年，韩国的JangYoung-su等从日本扁柏树叶中分离得到质谱检测为β-thujaplicin，发现它可以杀死3种蚊子幼虫，而且对Aedesaegypti幼虫的半数致死浓度LC50为2.91ppm、对Ochlerotatustogoi幼虫的LC50值为2.60ppm以及对Culexpipiens幼虫的LC50值为1.33ppm［38］。

2.5环庚三烯酚酮的抗炎活性

早在1971年，日本的Ozawa等对环庚三烯酚酮的药理学研究就发现其具有止痛、抗炎及体温过低等活性［39］。

2010年Koc等用小鼠试验研究发现环庚三烯酚酮衍生物2，5-dihydroxycyclohepta-2，4，6-trienone（AD-4）具有抗炎的活性，并且它比一般消炎药的毒性更低，并且推测AD-4的抗炎活性可能与它增强血管通透性的功能有关［40］。

2.6环庚三烯酚酮的酶抑制活性

环庚三烯酚酮类化合物对多种酶具有很强的抑制作用，主要是因为它们可以与酶所需的金属离子例如Mg2+、Cu2+、Zn2+及Fe2+螯合，从而抑制酶的活性。

前面也提到了环庚三烯酚酮可以抑制病毒核糖核酸酶及整合酶的活性，此外，环庚三烯酚酮类化合物也可抑制其他酶的活性。

例如，环庚三烯酚酮类化合物β-thujaplicin可抑制人的血小板型脂加氧酶12-lipoxygenase的活性，IC50为0.1μm［41］，红茶中提取的环庚三烯酚酮衍生物茶黄素（theaflavins）也可抑制脂加氧酶的活性［42］。

最近，Fullagar等报道了通过形成一个独特的金属螯合结构，环庚三烯酚酮特异性地抑制依赖Zn2+的金属蛋白酶Pseudomonasaeruginosaelastase［43］。

此外，天然产物环庚三烯酚酮类化合物还可以作为引起恶性肿瘤的组蛋白脱乙酰酶（histonedeacetylase，HDAC）及其同工酶的抑制剂，从而可以发展成为抗癌的药物［44］。

2.7环庚三烯酚酮的其他生物活性

Iwatsuki等研究发现青霉菌属中提取的环庚三烯酚酮类物质有潜在的抗疟疾活性，可用作抗疟疾的药物［45］。

Yamane等报道了β-thujaplicin具有抗糖尿病的功能，它可以与Zn（Ⅱ）形成复合物［46］。

Murakami等也从药理学和动力学方面研究了抗糖尿病的（β-thujaplicin）Zn（Ⅱ）复合物与Zn（S2O2）的配位模式［47］。

Koufaki等合成了β-thujaplicin衍生物，它能够保护HT22海马神经元免受氧化应激导致的细胞死亡［48］。

另外，环庚三烯酚酮类化合物还具有抗辐射的功能［49］。

3环庚三烯酚酮的生物合成

环庚三烯酚酮由于其结构的特殊性以及多样性，其衍生物的抑菌、降血压、抗肿瘤活性等，因此，越来越多的人对其合成感兴趣。

环庚三烯酚酮的合成目前研究最多的包括化学合成以及生物合成。

3.1环庚三烯酚酮的化学合成

环庚三烯酚酮的合成是复杂并且多步的，许多学者对其合成做了大量的研究，其中影响最大的就是在1965年Stevens以环戊二烯和二氯乙烯酮为起始原料合成了一个中间体即7，7-二氯二环［3.2.0］庚-2-烯-6酮，然后消除了包含乙酸、乙酸盐及水的Grob片段后形成了环庚三烯酚酮［50］，如图11所示。

3.2环庚三烯酚酮的生物合成途径

3.2.1环庚三烯酚酮类化合物生物合成早期的研究

早在1950年，Robinson就提出环庚三烯酚酮可以由多酚和甲醛等物质缩合而成的假设［51］。

1963年Bentley使用14C同位素标记显示了stipitaticacid的合成前提物质是乙酸、丙二酸和一个C1物质，类似于聚酮化合物［52］。

1971年，Scott等用青霉菌属菌株实验证明了3-甲基苷色酸3-methylorsellinicacid是stipitatonicacid和密挤青霉酸stipitaticacid的前体物质［53］。

后来Robert等也用实验证明了3-甲基二羟基甲基苯甲醛3-methylorcylaldehyde也是stipitaticacid的合成前体物，并分离得到前面提到的新的环庚三烯酚酮类物质stipitaldehydicacid［21］，如图12。

因此可以证明乙酸、丙二酸合成聚酮后的环化是先形成六元的苯环结构，然后再经过氧化反应来使环扩增形成了七元的环庚三烯酚酮结构。

2007年Cox等从一种植物病原体紧密枝顶孢霉（Acremoniumstrictum）中克隆到一个聚酮合成酶（polyketidesynthase，PKS）基因簇，在米曲霉中异原表达得到了合成环庚三烯酚酮类物质的前体3-甲基二羟基苯甲醛3-methylorcylaldehyde，因此这个基因又被称为MOS（3-methylorcinaldehydesynthase），测序发现它是一种真菌的NR-PKS（non-reducingpolyketidesynthase）［54］。

2010年Cox等研究了MOS的C端结构域的催化作用，研究了甲基化发生的时间以及链长的控制［55］。

3.2.2近期环庚三烯酚酮生物合成研究的成果

在2012年Davison等从遗传、分子、生化基础对真菌的环庚三烯酚酮的生物合成做了进一步的研究［51］，阐述了真菌中合成环庚三烯酚酮基本骨架的最基本的三个基因是tropA、tropB、tropC，tropA编码合成3-甲基二羟基苯甲醛的酶，即MOS;

tropB编码的是一个依赖FAD的催化3-甲基二羟基苯甲醛C-3位羟基氧化的单氧化酶;

tropC编码的是一个非亚铁血红素依赖的催化环氧化扩增形成环庚三烯酚酮骨架的双氧酶。

这些确定了功能的基因可以作为微生物基因组发掘的工具，而且使得环庚三烯酚酮类化合物的生物合成的研究有了实质性的飞跃，并对其他真菌的天然产物生物合成的研究起到促进的作用［56］。

4总结与展望

环庚三烯酚酮化合物的化学结构具有多样性，并且大多具有抑菌、抗病毒、抗肿瘤、杀虫、抗炎及酶抑制剂等各种生物活性。

目前，在识别新的天然环庚三烯酚酮类化合物、化学合成和性质、生物活性、生物合成和代谢等方面已经取得了很大的进步［57］。

但是，由于这类化合物结构的复杂性及多样性，要把它们应用于临床诊断还需要更多的努力。

因此，今后的研究应注重通过各种筛选和结构修饰等策略发现并合成更多新的环庚三烯酚酮类衍生物，研究它们的生物合成途径以发现新的衍生物，降低这类化合物的毒性，将这类化合物发展为新的临床诊断药物。

参考文献

1SunYH（孙宇辉），DengZX（邓子新）.Polyketidesandcombinatorialbiosyntheticapproaches.ChinJAntibiot（中国抗生素杂志），2006，Vol36，1.

2BirkinshawJH，etal.Studiesinthebiochemistryofmicro-organisms:

Stipitaticacid，C8H6O5，ametabolicproductofPenicilliumstipitatumThom.BiochemJ，1942，36:

242.

3DewarM.Structureofstipitaticacid.Nat，1945，155:

50.

4CorbettR，JohnsonA，ToddA.Thestructureofstipitaticacid.JChemSoc，1950，147-149.

5DewarM.Tropolone.Nat，1950，166:

790-1.

6MooreRE，YostG.DihydrotroponesfromDictyopteris.JChemSoc，ChemCommun，1973，937-938.

7BanwellM，etal.SynthesisoftheTroponoidNaturalProductNezukoneViaSequentialRearrangementofTwoIsomericPrecursors.AustJChem，1993，46:

1941-1954.

8SeephonkaiP，etal.AnewtropolonefromtheinsectpathogenicfungusCordycepsspBCC1681.JAntibiot，2001，54:

751-752.

9DivekarP，etal.Atropolonemetaboliteofsepedoniumchrysospermumfries.CanJChem，1965，43:

1835-1848.

10PolonskyJ，etal.Manicol:

Asesquiterpenoidhydroxytropolonefromdulaciaguianensis;

arevisedstructure（x-rayanalysis）.Tetrahedron，1983，39:

2647-2655.

11AngawiRF，etal.MalettininA:

anewantifungaltropolonefromanunidentifiedfungalcolonistofHypoxylonstromata（NRRL29110）.TetrahedronLett，2003，44:

7593-7596.

12AngawiRF，etal.MalettininsBD:

newpolyketidemetabolitesfromanunidentifiedfungalcolonistofHypoxylonstromata（NRRL29110）.JNatProd，2005，68:

212-216.

13RaggattME，etal.BiosynthesisofXenovuleneA:

formationofacyclopentenoneviaauniqueringexpansion-ringcontractionmechanism.ChemCommun，1997.2245-2247.

14ItoT，etal.StructureoffusariocinC，acytotoxicmetabolitefromFusariummoniliforme.AgricBiolChem，1981，45:

1689-1692.

15KarlssonB，etal.Utahin，aditropolonofuran.ActaCrystallographicaSectionB:

StructuralCrystallographyandCrystalChemistry，1976，32:

3118-3121.

16KawanoY，etal.Productionofthiotropocinbyamarinebacterium，Caulobactersp.anditsantimicroalgalactivities.JMarBiotechnol，1997，5:

225-229.

17BycroftBW.DictionaryofAntibiotics＆RelatedSubstances.NottinghamUniversity，England，1987.

18BrinkhoffT，etal.AntibioticproductionbyaRoseobacterclade-affiliatedspeciesfromtheGermanWaddenSeaanditsantagonisticeffectsonindigenousisolates.ApplEnvironMicrobiol，2004，70:

2560-2565.

19PalleroniN，etal.Productionofanovelredpigment，rubrolone，byStreptomycesechinorubersp.nov.JAntibiot，1978，31:

1218-1225.

20SegalW.AnewmouldtropolonefromPenicilliumstipitatumThom.JChemSoc，1959，2847-2851.

21BryantJrRW，LightR.Stipitatonicacidbiosynthesis.Biochemistry，1974，13:

1516-1522.

22TrustT.Antibacterialactivity