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T细胞在移植排斥反应中无疑起着主要作用，但抗体也能介导排斥反应，其形式有二：
①过敏排斥反应，发生在移植前循环中已有HLA抗体存在的受者。
该抗体可来自过去曾多次妊娠、接受输血、或感染过某些表面抗原与供者HLA有交叉反应的细菌或病毒。
在这种情况下，移植后可立即发生排斥反应，此乃由于循环抗体固定于移植物的血管内皮，固定并激活补体，引起血管内皮受损，导致血管壁的炎症、血栓形成和组织坏死；
②在原来并未致敏的个体中，随着T细胞介导的排斥反应的形成，可同时有抗HLA抗体形成，造成移植物损害。
此外，在机体的免疫功能缺陷，而移植物又具有大量的免疫活性细胞（如骨髓、胸腺移植）的情况下，宿主无力排斥植人的组织器官，而移植物中的供体免疫活性细胞可被宿主的组织相容性抗原所活化，产生针对宿主组织细胞的免疫应答，导致宿主全身性的组织损伤，即移植物抗宿主病（graftversushostdisease,GVHD）。
（二）双向移植排斥理论
单向移植排斥理论反映了自然状态下移植排斥规律，但在临床器官移植的条件卜，即受者由于终身使用免疫抑制药物，移植排斥的方式和特点可能与自然状态不同。
90年代中期，一系列临床发现，导致了移植排斥理论框架的重大改变。
双向移植排斥理论的主要观点是：
1、具有血管的器官移植一旦血流接通后，即发生细胞迁移，移植物中的过路细胞（主要为各种具有免疫功能的细胞）可移出移植物进人受体体内并分布于全身各组织；
而受者的白细胞可进入移植物内。
在强有力的免疫抑制的情况下，宿主往往不能完全清除过路细胞。
因此，在实体器官移植和骨髓移植中，都可同时发生宿主抗移植物反应（HVGR）和移植物抗宿主反应（GVHR）。
只是在不同的移植类型中二者的强度不同，但皆形成二者共存现象。
2、在持续的免疫抑制剂作用下，这种相互免疫应答可因诱导各种免疫调节机制而逐渐减弱，最终达到一种无反应状态，形成供、受体白细胞共存的微嵌合现象（microchimerism）。
3、微嵌合状态长期存在可导致受者对供者器官的移植耐受。
具有过路细胞越多的器官，越易形成移植耐受。
4、不成熟树突状细胞在微嵌合体形成的移植耐受中发挥关键作用。
树突状细胞存在于非淋巴组织如肝、肾、皮肤和血液等。
不成熟的树突状细胞表达低水平MHC分子，不表达B7分子，具有极强的摄取、处理和一定的呈递抗原的能力，但由于缺乏B7协同刺激分子，所以不能活化T细胞，反而引起T细胞凋亡，导致移植耐受。
微嵌合现象的发现及双向移植排斥理论的提出是移植免疫学发展史上的一个重要的理论突破，并开始逐渐被接受。
尽管其尚需在进一步研究中不断修正和逐步完善。
目前争论较多的是微嵌合状态与移植耐受的关系，而移植排斥的规律性变化及其机制尚未完全清楚。
二、实体器官移植排斥反应的病理改变
实体器官移植排斥反应按形态变化及发病机制的不同有超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应三类。
兹以肾移植中各类排斥反应的病理变化为例加以说明。
类似的变化亦可见于其他组织、器官的移植。
（一）超急性排斥反应
一般于移植后数分钟至数小时出现。
本型反应的发生与受者血循环中已有供体特异性HLA抗体存在，或受者、供者ABO血型不符有关。
本质上属111型变态反应，以广泛分布的急性小动脉炎、血栓形成和因而引起的组织缺血性坏死为特征。
现因术前已广泛采用了组织交叉配型，故本型已属少见。
移植肾肉眼观表现为色泽迅速由粉红色转变为暗红色，伴出血或梗死，出现花斑状外观。
镜下表现为广泛的急性小动脉炎伴血栓形成及缺血性坏死。
（二）急性排斥反应
较常见，在未经治疗者此反应可发生在移植后数天内；
而经免疫抑制治疗者，可在数月或数年后突然发生。
此种排斥反应可以细胞免疫为主，主要表现为间质内单个核细胞浸润；
也可以体液免疫为主，以血管炎为特征；
有时两种病变一可同时看到。
1、细胞型排斥反应常发生在移植后数月，临床上表现为骤然发生的移植肾功能衰竭。
镜下，一可见肾间质明显水肿伴以CD4+和CD8+T细胞为主的单个核细胞浸润。
肾小球及肾小管周围毛细血管中有大量单个核细胞，可侵袭肾小管壁，引起局部肾小管坏死（图
10-6）。
2、血管型排斥反应主要为抗体介导的排斥反应。
抗体及补体的沉积引起血管损伤，随后出现血栓形成及相应部位的梗死。
此型更常出现的是亚急性血管炎，表现为成纤维细胞、肌细胞和泡沫状巨噬细胞增生所引起的内膜增厚，常导致管腔狭窄或闭塞（图10-7）。
（三）慢性排斥反应
慢性排斥反应乃由急性排斥反应延续发展而成，常表现为慢性进行性的移植器官损害，其突出病变是血管内膜纤维化，引起管腔严重狭窄（图10-8），从而导致肾缺血，其形态表现为肾小球毛细血管拌萎缩、纤维化、玻璃样变，肾小管萎缩，间质除纤维化外尚有
单核细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润。
三、骨髓移植排斥反应的病理改变
骨髓移植可纠正受者造血系统及免疫系统的不可逆的严重疾病，目前已应用于造血系统肿瘤、再生障碍性贫血、免疫缺陷病和某些非造血系统肿瘤等疾病。
骨髓移植所面临的两个主要问题是移植物抗宿主病（GVHD）和移植排斥反应。
GVHD可发生于具有免疫活性细胞或其前体细胞的骨髓移植人由于原发性疾病或因采用药物、放射线照射而导致免疫功能缺陷的受者体内。
当其接受骨髓移植后，来自于供者骨髓的免疫活性细胞可识别受者组织并产生免疫应答，使CD4+和CD8+T细胞活化，导致受者组织损害。
GVHD可分为急性、慢性两种。
急性GVHD一般在移植后3个月内发生，可引起肝、皮肤和肠道上皮细胞坏死。
肝小胆管破坏可导致黄疽；
肠道粘膜溃疡可导致血性腹泻；
皮肤损害主要表现为局部或全身性斑丘疹。
慢性GVHD可以是急性GVHD的延续或在移植后3个月自然发生，其皮肤病变类似于硬皮病。
GVHD为致死性并发症，虽可在移植前通过HLA配型降低其排斥反应的强度，但不能彻底根除。
可能的解决途径为去除供者骨髓中的T细胞，临床观察发现，此途径虽可降低GVHD的发生率，却使移植失败和白血病复发的几率增加。
看来多功能T细胞不仅可介导GVHD，也为移植物的存活及去除白血病细胞所必需。
同种异体骨髓移植的排斥反应由宿主的T细胞和NK细胞介导。
T细胞介导的排斥反应机制与实体器官的排斥反应机制相同，而供体骨髓细胞因为不能与表达于NK细胞表面的宿主自身HLA-1分子特异性的抑制性受体结合，而被NK细胞直接破坏。
第二节
免疫缺陷病
免疫缺陷病（immunodeficiencydisease）是一组由于免疫系统发育不全或遭受损害所致的免疫功能缺陷而引发的疾病。
有两种类型：
①原发性免疫缺陷病，又称先天性免疫缺陷病，与遗传有关，多发生在婴幼儿；
②继发性免疫缺陷病，又称获得性免疫缺陷病，可发生在任何年龄，多因严重感染，尤其是直接侵犯免疫系统的感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因引起。
免疫缺陷病的临床表现因其性质不同而异，体液免疫缺陷的患者产生抗体的能力低下，因而发生连绵不断的细菌感染。
淋巴组织内无生发中心，也无浆细胞存在。
血清免疫球蛋白定量测定有助于这类疾病的诊断。
细胞免疫缺陷在临床上可表现为严重的病毒、真菌、胞内寄生菌（如结核杆菌等）及某些原虫的感染。
患者的淋巴结、脾及扁桃体等淋巴样组织发育不良或萎缩，胸腺依赖区和周围血中淋巴细胞减少，功能下降，迟发性变态反应微弱或缺如。
免疫缺陷患者除表现难以控制的机会性感染（opportunisticinfection）外，自身免疫性疾病及恶性肿瘤的发病率也明显增高。
一、原发性免疫缺陷病
原发性免疫缺陷病是一组少见病，与遗传相关，常发生在婴幼儿，出现反复感染，严重威胁生命。
按免疫缺陷性质的不同，可分为体液免疫缺陷为主、细胞免疫缺陷为主以及两者兼有的联合性免疫缺陷三大类。
此外，补体缺陷、吞噬细胞功能缺陷等非特异性免疫缺陷也属于此类（表10-2）。
表10-2原发性免疫缺陷病的常见类型
体液免疫缺陷为主联合性免疫缺陷病
原发性丙种球蛋白缺乏症
孤立性IgA缺乏症
普通易变免疫缺陷病
重症联合性免疫缺陷病
Wiscott-Aldrich综合征
毛细血管扩张性共济失调症
腺苷酸脱氢酶缺乏症
细胞免疫缺陷为主
吞噬细胞功能障碍
DiGeorge综合征
Nezelof综合征
粘膜皮肤念珠菌病
补体缺陷
二、继发性免疫缺陷病
继发性免疫缺陷病较原发性者更为常见。
许多疾病可伴发继发性免疫缺陷病，包括感染（风疹、麻疹、巨细胞病毒感染、结核病等）、恶性肿瘤（霍奇金淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等）、自身免疫病（SLE,类风湿性关节炎等）、免疫球蛋白丧失（肾病综合征）、免疫球蛋白合成不足（营养缺乏）、淋巴细胞丧失（药物、系统感染等）和免疫抑制剂治疗等。
继发性免疫缺陷病可因机会性感染引起严重后果，因此及时的诊断和治疗十分重要。
本节仅叙述发病率日增而死亡率极高的获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS），即艾滋病。
获得性免疫缺陷综合征乃由一种逆转录病毒即人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染引起，其特征为免疫功能缺陷伴机会性感染和（或）继发性肿瘤。
临床表现为发热、乏力、体重下降、全身淋巴结肿大及神经系统症状。
自1981年首先由美国疾病控制中心报道以来，根据世界卫生组织提供的资料，至1999年估计已有1390万人死于本病，现仍生存的HIV携带者和艾滋病患者约3360万人。
艾滋病在我国的传播分为三个阶段：
第一阶段为传入期，1985-1989年以国外传人为主；
第二阶段为播散期，自1989年后，国内感染急剧上升；
第三阶段为流行期，即HIV已在普通人群中存在，目前我国HIV实际感染人群已超过40万人。
（一）病因和发病机制
1、病因
本病由HIV感染所引起，HIV属逆转录病毒科，慢病毒亚利一，为单链RNA病毒。
已知HIV分为川V-1和HIV-2两个亚型，分别发现于1983年和1985年。
世界各地的AIDS主要由HIV-1所引起，HIV-2在西非地区呈地方性流行。
按世界卫生组织和美国国立卫生研究所沿用的亚型分类标准，HIV-1又被分为A至H及O共9个亚型。
1999年分子流行病学调查证实我国已有HIV-2型病毒存在，并首次从基因水平上确认我国存在HIV-1和HIV-2的混合感染。
至今为止我国已有2个病毒类型（HIV-1和HIV-2）及其8种亚型存在。
HIV-1病毒结构已清楚，为圆形或椭圆形，病毒核心由二条RNA链（病毒基因组）、逆转录酶和核心蛋白p17及p24构成，并由来自宿主细胞的脂质膜包被，膜仁嵌有由病毒编码的糖蛋白，即外膜蛋白gp120和跨膜蛋自gp41（图10-3），在感染宿主细胞过程中发挥重要作用。
HIV-1基因组包括9个基因，其中gag、pol和env基因分别编码核心蛋白、逆转录酶和嵌于膜上的糖蛋白。
env基因在各病毒株间变异甚大。
此外，尚有3个具有调控病毒复制功能的基因，包括tat,rev和nef基因。
其余vif,vpr和vpu基因的功能尚不清楚。
最近发现一些通过血液途径感染缺乏nef基因的川V的患者并未发展为AIDS，提示可将病毒调控蛋自（如nef基因编码的蛋白）作为抗AIDS药物的靶点，或采用缺乏关键调控蛋白的HIV突变体作为疫苗。
患者和无症状病毒携带者是本病的传染源。
HIV主要存在于宿主血液、精液、子宫和阴道分泌物和乳汁中。
其他体液如唾液、尿液或眼泪中偶尔可分离出病毒，但迄今为比尚无证据表明能够传播本病。
AIDS的传播途径包括：
①性接触传播，同性恋或双性恋男性曾是高危人群，占报告病例的60%以上。
但目前经异性性传播已成为世界HIV流行的普遍规律。
据世界卫生组织统计，目前全球HIV感染者中3/4是通过异性性接触感染；
②应用污染的针头作静脉注射；
③输血和血制品的应用；
④母体病毒经胎盘感染胎儿或通过哺乳、粘膜接触等方式感染婴儿；
⑤医务人员职业性传播，少见。
2、发病机制
其发病机制包括以下两个方面。
（I）HIV感染CD4+T细胞
CD4分子是HIV的主要受体，故CD4+T细胞在IIIV直接和间接作用下，细胞功能受损和大量细胞被破坏，一导致细胞免疫缺陷。
由于其他免疫细胞均不同程度受损，因而促进并发各种严重的机会性感染和肿瘤发生。
当HIV进人人体后，嵌于病毒包膜上的gp120与CD4+T细胞膜上CD4受体结合，同时，HIV又以趋化因子受体CXCR4和CCR5作为共受体（coreceptor）进行识别，即HIV必须同时时与CD4受体和共受体结合后才能进人细胞内。
CXCR4为HIV附着淋巴细胞所必需，而CCR5则促进IIIV进人巨噬细胞。
进人细胞后，病毒RNA链经逆转录酶的作用在细胞内合成反义链DNA，然后被运送至细胞核，在核内经多聚酶作用复制为双股DNA，经整合酶的作用。
宿主基因组整合。
整合后的环状病毒DNA称前病毒（provirus），此时病毒处于潜伏状态。
经数月至数年的临床潜伏期，前病毒可被某些因子所激活（如肿瘤坏死因子、IL-6等）而开始不断复制，在细胞膜上装配成新病毒并以芽生方式释放人血，释出后的病毒再侵犯其他靶细胞病毒复制的同时可直接导致受感染CD4+T细胞破坏、溶解。
因CD4+T细胞在免疫应答时起核心作用，CD4+T细胞的消减可导致：
①淋巴因子产生减少；
②CD8+T细胞的细胞毒活性下降；
③巨噬细胞溶解肿瘤细胞、杀灭胞内寄生菌、原虫的功能减弱；
④NK细胞功能降低；
⑤B细胞在特异性抗原刺激下不产生正常的抗体反应，而原因不明的激活和分化引起高丙种球蛋白血症；
⑥作用于骨髓中造血干细胞，影响造血细胞的分化。
（2）HIV感染组织中单核巨噬细胞
存在于脑、淋巴结和肺等器官组织中的单核巨噬细胞可有10％-50％被感染，其感染过程与CD4+T细胞存在不同之处，具体表现在：
①因巨噬细胞表达低水平CD4,所以IIIV一方面可通过gp120与CD4结合的方式感染巨噬细胞；
另一方面也可通过细胞的吞噬作用进入细胞或经Fc受体介导的胞饮作用而使由抗体包被的HIV进入细胞；
②病毒可在巨噬细胞内大量复制，但通常储存于胞质内，不像D4+T细胞那样在胞膜上大幼出芽。
单核巨噬细胞能抵抗HIV的致细胞病变作用，因而不会迅速死亡，反可成为HIV的储存场所，并在病毒扩散中起重要作用。
可携带病毒通过血脑屏障，从而引起中枢神经系统感染。
近来的研究结果表明，淋巴结生发中心的滤泡树突状细胞也可受到HIV的感染并成为HIV的“储备池”。
其树突可表达IgG的Fc受体，从而与由IgG型抗体包被的111V结合，使病毒进入细胞内（图10-4）。
综合以上后果，导致严重免疫缺陷，构成了AIDS发病的中心环节。
（二）病理变化
病变可归纳为全身淋巴组织的变化，机会性感染和恶性肿瘤三个方面。
1．淋巴组织的变化
早期，淋巴结肿大。
镜下，最初有淋巴小结明显增生，生发中心活跃，髓质内出现较多浆细胞。
电镜下或通过原位杂交法检测，HIV分子位于生发中心内，主要集中于滤泡树突状细胞，也可出现于巨噬细胞及CD4+细胞。
随后滤泡外层淋巴细胞减少或消失，小血管增生，生发中心被零落分割。
副皮质区的CD4+细胞进行性减少，代之以浆细胞浸润。
晚期的淋巴结病变，往往在尸检时才能看到，呈现一片荒芜，淋巴细胞几乎消失殆尽，仅有一些巨噬细胞和浆细胞残留。
有时特殊染色可显现大量分枝杆菌、真菌等病原微生物，却很少见到肉芽肿形成等细胞免疫反应性病变。
脾、胸腺也表现为淋巴细胞减少。
2、继发性感染
多发性机会感染是本病另一特点，感染范围广泛，可累及各器官，其中以中枢神经系统、肺、消化道受累最为常见。
由于严重的免疫缺陷，感染所致的炎症反应往往轻而不典型。
如肺部结核菌感染，很少形成典型的肉芽肿性病变，而病灶中的结核杆菌却共多。
70%-80%的患者可经历一次或多次肺饱子虫（pneumocystis）感染，在艾滋病因机会感染而死亡的病例中，约一半死于肺抱子虫感染，因而对诊断本病有一定参考价值。
约70%的病例有中枢神经系统受累，其中继发性机会感染有弓形虫（toxoplasma）或新型隐
球菌（cryptococcusneoformans）感染所致的脑炎或脑膜炎；
巨细胞病毒（cytomegalovirus）和乳头状瘤空泡病毒（papovavirus）所致的进行性多灶性白质脑病等。
由HIV直接引起的疾病有脑膜炎、亚急性脑病、痴呆等。
这一情况提示，除淋巴细胞、巨噬细胞外，神经系统也是HIV感染的靶组织。
3、恶性肿瘤
约有30%的患者可发生Kaposi肉瘤。
其他常见的伴发肿瘤为淋巴瘤。
（三）临床病理联系
本病潜伏期较长，一般认为经数月至10年或更长才发展为AIDS。
近年世界卫生组织和美国疾病控制中心修订了HIV感染的临床分类，将其分为三大类：
①A类，包括急性感染、无症状感染和持续性全身淋巴结肿大综合征；
②B类，包括免疫功能低下时出现的AIDS相关综合征、继发细菌及病毒感染和发生淋巴瘤等；
Oc类，患者已有严重免疫缺陷，出现各种机会性感染、继发性肿瘤以及神经系统症状等AIDS表现。
而AIDS按病程可分为三个阶段：
①早期或称急性期，感染HIV3-6周后可出现咽痛、发热、肌肉酸痛等一些非特异性表现。
病毒在体内复制，但由于患者尚有较好的免疫反应能力，2-3周后这种症状可自行缓解；
②中期或称漫性期，机体的免疫功能与病毒之间处于相互抗衡阶段，在某些病例此期可长达数年或不再进人末期。
此期病毒复制持续处于低水平，临床可以无明显症状或出现明显的全身淋巴至翻中大厂常伴发热、乏力、皮疹等；
③后期或称危险期，机体免疫功能全面崩溃，病人有持续发热、乏力、消瘦、腹泻，并出现神经系统症状，明显的机会陛感染及恶性肿瘤，血液化验可见淋巴细胞明显减少，CD4+细胞减少尤为显著，细胞免疫反应丧失殆尽（图10-5）。
本病的预后差，目前抗HIV治疗主要采用逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。
现主张联合用药，如齐多夫定、拉米吠陡和IDV联合应用，称高效抗逆转录病毒疗法，可使AIDS的机会性感染和继发性肿瘤发病率平均下降8叽一9既，血浆病毒量降低至50拷贝／ml以下。
尽管疫苗研究已经开展，并正在被试用于人类，但疫苗的前景不宜乐观，尚存在斌寸有效安全和具免疫持久性的免疫原的进一步开发、接种对象的选择等问题。
因此，大力开展预防，对防止AIDS流行仍至关重要。
（二）类风湿性关节炎
类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis）是以多发性和对称性增生性滑膜炎为主要表现的慢性全身性自身免疫性疾病。
由于炎症的加剧和缓解反复交替进行，引起关节软骨和关节囊的破坏，最终导致关节强直畸形。
本病发病年龄多在25一55岁之间，也可见于儿童。
女性发病率比男性高3一5倍。
绝大多数患者血浆中有类风湿因子（rheumatoidfactor，RF）及其兔疫复合物存在。
1．病理变化
（1）关节病变
最常发生病变的关节是手、足小关节，其次肘、腕、膝、踩、髓及脊椎等也可被累及，多为多发性及对称性。
组织学上，受累关节表现为慢性滑膜炎：
①滑膜细胞增生肥大，呈多层，有时可形成绒毛状突起；
②滑膜下结缔组织多量淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞
浸润，常形成淋巴滤泡；
③血管新生明显，其内皮细胞可表达高水平粘附分子；
④处于高度血管化、炎细胞浸润、增生状态的滑膜覆盖于关节软骨表面形成血管黯（pannus）。
随着血管翳逐渐向心性伸展和覆盖整个关节软骨表面，关节软骨严重破坏，最终血管黯充满关节腔，发生纤维化和钙化引起永久性关节强直。
（2）关节以外的病变
由于类风湿性关节炎是一种全身性疾病，因此多种器官组织可被累及。
类风湿小结（rheumatoidnodule）主要发生于皮肤，其次为肺、脾、心包、大动脉和心瓣膜，具有一定特征性。
镜卜，小结中央为大片纤维素样坏死，周围有细胞核呈栅状或放射状
排列的上皮样细胞，在外围为肉芽组织。
有I/4患者可出现类风湿皮下结节。
动脉可发生急性坏死性动脉炎。
累及浆膜可导致胸膜炎或心包炎。
2．病因和发病机制
本病的病因及发病机制尚不清楚，可能与遗传因素、免疫因素及感染因素有关。
研究结果表明，滑膜病变中浸润的淋巴细胞大部分是活化的CD4+T工，细胞。
而CD4+TH细胞可分泌多种细胞因子和生长因子，从而激活其他免疫细胞（B细胞，其他T细胞）和巨噬细胞，后者可分泌一些炎症介质和组织降解因子。
此外，IL-1和TGF-p可引起滑膜细胞和成纤维细胞增殖，刺激滑膜细胞和软骨细胞分泌蛋白水解酶和基质降解酶，导致滑膜和关节软骨的破坏。
虽然细胞免疫在类风湿性关节炎中发挥主要作用，但有许多证据表明体液兔疫也参与其病变的发生。
近80%患者存在IgG分子Fc片段的
升级会员 