药理学讲稿之第二章 药物效应动力学Word文档格式.docx
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1、治疗作用：
达到防治疾病的作用——受欢迎
（1）对因治疗：
消除原发的致病因子，彻底治愈疾病——治本；
大叶性肺炎——肺炎球菌感染（致病因子）——PG——杀死肺炎球菌；
（2）对症治疗：
改善疾病的症状——治标
风湿性关节炎——关节红、肿、热、痛——布洛芬——消除症状，但不能祛除风湿因子——反复发作；
2、不良反应：
与治疗无关的，甚至对病人不利的给病人带来痛苦和不适的作用——不受欢迎——可以预知，但不一定能避免，主要有以下方面：
（1）副反应（副作用）：
在治疗量上与治疗无关的不适反应称为副反应
原因：
药物效应选择性低，涉及多个器官，当一个作用为治疗作用时，另外的作用则为副反应。
例：
阿托品：
解除内脏平滑肌痉挛——缓解内脏绞痛
同时减少腺体分泌——口干、抑制迷走神经——心悸（副作用）；
2、毒性反应：
剂量过大或使用时间过长，药物在体内蓄积过多而发生的比较严重的危害性反应——可以预知和应该避免的；
剂量过大——超过极量——药典所规定的药物的最大量
急性：
迅速出现多个器官功能的损害；
磺胺：
急性肾功能损害；
慢性：
长期用药所致肝、肾、骨髓、内分泌功能损害；
异烟肼——损害肝脏；
包括三致：
致癌（奥美拉唑）、新发现！
致畸（畸胎）：
如反应停——海豹婴儿；
致突变：
对DNA和RNA合成抑制的药物—控制用药量及使用时间；
3、后遗效应：
停药后，血药浓度已下降到最低有效浓度以下时残存的药理效应
糖皮质激素——肾上腺皮质功能低下；
安定——头晕；
4、停药反应：
某药治疗某病达到了很好的疗效，突然停药原有的病症加剧，也叫反跳
高血压——可乐定——降压——突然停药——血压上升；
5、变态反应：
不正常的免疫反应，也称过敏反应——过敏体质病人多见
药物本身、药物的代谢产物或药剂中的杂质——抗原或半抗原——过敏
轻：
皮疹、药热——停药后可消失——青霉素、磺胺；
重：
过敏性休克——青霉素——AD+GCS抢救——皮试；
6、继发反应：
药物治疗作用所引起的不良后果。
例：
四环素、氯霉素引起的二重感染——广谱抗生素。
7、特异质反应：
有的病人对某些药物的反应特别敏感，用了这种药物出现与正常人不一样的反应
遗传所致——拮抗药救治有效；
琥珀胆碱——肌松药——特异质病人先天性血浆胆碱酯酶缺乏——琥珀胆碱水解少——作用加强——呼吸肌麻痹；
先天性6-G-PD缺乏——蚕豆、磺胺类药物——溶血性贫血。
第二节药物的构效关系和量效关系
一、药物的构效关系：
基本结构不同，作用可能不一样：
如青霉素与磺胺；
结构相同，取代基团不同，作用会不一样：
如肾上腺素和异丙肾上腺素；
分子式相同，空间结构不同，作用可能不同：
如左旋体和右旋体。
二、量效关系
（一）概念：
在一定的剂量范围内，药物量与效应成正比关系称为量效关系。
1、量：
药物的剂量
最小有效量（阈剂量）：
刚能引起效应的剂量或浓度；
最小中毒量：
出现中毒反应的最小剂量；
治疗量：
大于最小有效量而小于最小中毒量的剂量范围；
常用量：
临床上常用的治疗量；
极量：
出现疗效的最大剂量——超过此剂量可能发生中毒反应——药典对于某些毒药的极量有规定——保证药物的安全性；
2、效：
药物作用所产生的效应
量效之间呈一定的曲线关系称为量效曲线，根据所观察指标的不同，分为量反应曲线和质反应曲线。
（二）量反应与质反应：
1、量反应：
药理效应的高低或多少，可以用数量的分级来表示，称为量反应，如心率67次，血压12Kpa，尿量500ml，血糖4.8g/mol，
2、质反应：
药理效应只能用阳性或阴性如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等出现或不出现，结果以反应的阳性率或阴性率作用为统计量（需要多个标本），称为质反应。
以对数剂量为横坐标，以反应率为纵坐标，得到的是一条S形曲线。
（三）量效曲线中的几个特定位点：
1、半数有效量：
能够引起量反应中50%最大效应、或质反应中50%阴性反应的剂量或浓度；
EC50、ED50
半数致死量、半数中毒量：
如果效应指标是用死亡或中毒，引起一半动物死亡或中毒的剂量或浓度，LD50、TD50；
2、效能：
药物达到某一效应后继续增加药物的量不再引起效应的增加，这一效应称之为最大效能——反映药物的内在活性；
3、强度（效价）：
是指引起等反应（1/2Emax）的相对浓度或剂量——反映的是药物与受体的亲和力——剂量越小、浓度越低，强度或效价越大
效能不是强度，区分清楚
最大效能：
呋塞米>
氢氯噻嗪=环戊噻嗪=氯噻嗪；
效价：
环戊噻嗪>
氢氯噻嗪>
呋噻米>
氯噻嗪
4、治疗指数：
药物作用安全性一一个指标，TC50/EC50或TD50/ED50（半数中毒浓度/半数有效浓度或半数中毒量/半数有效量≥3
治疗指数越大，药物越安全，10>
4
在量效曲线上，这个指标不是很可靠，因为有的药物在ED50时或更小时已经是中毒量——没有获得充分的疗效时已经中毒——不能认为治疗指数是4的药物就一定是安全的，所以还有一个更可靠的安全指标；
5、安全范围：
ED95-TD5之间的距离，距离越大越安全；
两个药物的治疗指数一样，安全范围可能不同；
安全指数=最小中毒量LD5/最大治疗量ED95
安全界限=（LD1-ED99）/ED99*100%
第三节药物的作用机制
一、非特异性药物作用机制：
无特性的作用机制
如：
新洁尔灭、碘酒——局部蛋白质变性——体外杀菌、防腐——不能用于体内；
理化反应：
简单的化学或物理作用而产生的药理反应
碳酸氢钠（碱性）+胃酸——中和胃酸——胃溃疡胃酸过多；
硫酸镁——口服肠道难吸收——高渗状态——阻止肠道水分吸收——容积性泻药；
二、特异性药物作用机制：
（一）对酶的影响：
酶的本质是一种蛋白质，品种多，体内分布广，参与细胞的生物活动，三大物质代谢离不开酶的作用，很多药物通过影响酶的活性从而发挥药理效应
新斯的明——抑制胆碱酯酶——重症肌无力；
强心甙——抑制细胞膜上的Na+-K+-ATP酶——心肌收缩力增强——心功能不全；
（二）作用于细胞膜上的离子通道：
细胞膜上有离子通道，如钾、钠、钙通道，药物作用于通道可影响离子的转运
钙拮抗剂——钙通道关闭——细胞内钙离子浓度下降——心肌——收缩力下降；
血管——血管扩张——血压下降；
（三）影响自身活性物质
自身活性物质：
机体产生或分泌地物质代谢有影响的一些物质如PG、His、LT3、PAF解热镇痛药：
抑制PG生成与释放；
平喘药：
抑制His与LT3的释放；
（四）影响递质的释放或激素的分泌
递质：
神经末梢分泌
激素：
内分泌腺分泌——调节机体的生理功能
药物可通过影响递质或激素的分泌来发挥作用，如麻黄碱、新斯的明、碘剂等。
（五）作用于受体：
第四节受体理论（receptor）
一、概念：
1、受体：
是一种大分子蛋白质，能识别内在的或外来的化学物质并与之结合，并通过中介的信号转导与放大系统，触发随后的生理或药理反应。
内在的：
递质或激素；
外来的：
药物
受体理论：
解释药物的作用、机制、以及药物的构效关系。
2、受体理论的起源和发展：
（1）1878年Langly最早提出受体假设——阿托品和毛果香碱对唾液分泌的增加和抑制作用——体内有“接受物质”；
（2）1913年Ehrich认为受体与药物的结合具有特异性，即“锁与钥匙”的关系；
（3）1933年Clark阐明了受体与药物的构效关系，并于1937年提出了占领学说；
（4）由于放射性自显影技术的发展，以及电子计算机技术的发展，对受体的分子结构、立体结构、亚型、分布、功能有了比较明确的认识。
二、特点：
1、体内存在着天然的配基（配体,ligand）如神经递质、激素（糖、盐、性）、自身活性物质（组胺、5-HT），能和受体发生特异性结合；
2、饱和性：
在一定的细胞或组织内受体数量是有限的，只能和一定浓度的配体结合，超过了这个浓度不再结合；
3、可逆性：
受体与配体的结合是可逆的，可以解离的，且配体与受体的结合可被其他的特异性配体置换；
4、高亲和力：
多数配体在1pmol-nmol时就可产生效应；
5、结构的专一性：
对配体具有高度的识别能力，只能和与其结构相适应的配体结合，钥匙和锁，一把钥匙吸能开一所锁；
6、立体的选择性：
同一化合物的配体立体构型不同，与受体的亲和力不一样；
7、区域分布性：
不同组织或同一组织的不同区域，受体的密度不同；
8、特异性：
受体与配体发生的结合是特异性结合；
9、亚细胞或分子特征：
同一受体其亚型不同，与药物的作用也不同；
10、配体结合试验资料与药理活性相关：
受体与药物的结合强度与产生的药效强度相关。
三、受体的分类和调节
（一）受体的分类：
已发现的受体有多种，其命名一般是按照与其结合的内源性配体而命名，如肾上腺素受体、胰岛素受体、阿片受体、组胺受体、多巴胺受体等，根据受体的分布部位一般分为三类：
1、细胞膜受体：
位于细胞膜上，如肾上腺素受体、胰岛素受体、阿片受体、组胺受体、多巴胺受体等；
2、细胞浆受体：
位于胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体；
3、细胞核受体：
位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体；
根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置特点，可以分为以下四类：
1、离子通道的受体：
2、G-蛋白偶联受体：
3、具有酪氨酸激酶的受体：
4、细胞内受体：
（二）受体的亚型：
受体具有不同的亚型，具有特定的分布和不同的功能。
肾上腺素受体α：
皮肤粘膜、内脏、骨骼肌血管、平滑肌——收缩
α1：
突触后膜——正反馈
α2：
突触前膜——负反馈
β：
心血管
β1：
心肌——收缩、传导、心率加快
β2：
骨骼肌血管、冠状血管、支气管——扩张；
（三）受体的调节：
受体蛋白不是一成不变的，其数目、亲和力和效应力是在不断地变化的，受体与配体作用，受体的数目与亲和力的变化称为受体调节；
1、向上调节和向下调节：
向上调节——上调——长期使用拮抗剂突然停药——敏感性增高；
向下调节——下调——长期使用激动剂——异丙肾上腺素治疗哮喘——连续用药后疗效下降（耐受）；
2、同种调节：
配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化——同种调节，如乙酰胆碱受体、胰岛素受体；
3、异种调节：
配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用；
γ-氨基丁酸受体可被苯二氮卓受体调节；
β肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节。
四、受体的作用机制：
（一）占领学说：
药物的效应与药物占领受体的数量成正比，药物与受体的相互作用是可逆的，药物占领受体的数量与受体周围药物的浓度、单位面积或单位容积内受体的总数。
按质量作用规律：
K1
L+RLRE（效应）
K2
平衡时：
[L][R]K2
==KD,KD为解离常数；
[LR]K1
[L]KD
=[Rt]为数受体数；
[R]=[Rt]-[LR]
[LR][Rt]
[Rt]-[LR]KD
=
[LR][L]
[Rt]KD
=+1
[Rt]KD+[L]
[LR][L]E
==
[Rt][L]+KDEmax
1、当[L]=0时，[LR]=为0，E=0；
2、当[L]>
>
KD，E=Emax;
3、当E=1/2Emax，KD=[L]；
4、KD为解离常数，1/KD为亲和力常数，当KD越大，亲和力常数越小；
（二）修正的受体占领学说（备用受体学说）
受体学说曾经解决了很多问题，得到了广泛应用，但占领学说不能解决所有的问题，而且还遇到了一些不能解决的问题，如1、完全激动剂只需要少量就能发挥最大药效；
2、药物的效应与占领受体的数目不成比例；
故有人提出了修正的受体学说。
主要内容：
药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，还要有内在活性（0≤α≤1）
[LR][L]E
α==
从上面可以看出，判断两个药物作用强弱的指标是：
（1）当两药的亲和力相等时，其效应强度取决于药物内在活性（即效能）的强弱；
（2）当两药的内在活性相等时，其效应强度取决于亲和力的大小；
根据药物的亲和力和内在活性，将药物分为三种：
（1）完全激动药：
药物与受体有较强的亲和力，也有较强的内在活性（α=1），如ISO，不需要全部占领受体就能产生最大效应，未占领的受体即为备用受体；
（2）竞争性拮抗剂：
药物与受体有较强的亲和力，但缺乏内在活性（α=0），本身不能引起效应，但能占据一定量的受体，拮抗激动剂的作用；
如心得安；
（3）部分激动剂：
和受体有一定的亲和力，也有一定的内在活性（0-1），与激动药同时存在，当其浓度未达到Emax，其效应与激动剂协同，超过此限时则与激动药竞争受体而呈现拮抗关系，此时必需增大激动剂的浓度方能达最大效应，因此部分激动剂具有激动和拮抗两种特性；
（4）非竞争性拮抗药：
两种药物同用，不是作用于相同的受体，但能改变激动剂的量效曲线，使量效曲线抑制，斜率降低，最大效应压低，如5-HT和麦角酰二乙胺；
（三）速率学说：
1961年由Paton提出：
药物的作用并不与被占领受体数量成正比，而是与单位时间内药物的结合速率常数K1和解离速率常数K2有关
激动剂：
K2大，结合后迅速解离；
拮抗剂：
K2小，结合后不能立即解离，阻断激动剂的作用，故表现为拮抗。
（四）变构学说和能动学说：
变构学说：
二态学说，即受体有两种构象，无活性的静息态（R）和有活性的活化态（R*）
与R*结合产生效应；
与R结合不产生效应；
部分激动剂：
与R和R*均能结合；
能动学说：
受体与药物结合不能直接产生效应，必须通过一系列能动过程，如受体的运动、偶联、传递和介导。
五、药物与受体作用和信号传导
药物与受体结合后，不能立即产生效应，需要细胞内的第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。
（一）G-蛋白：
是一类存在于细胞膜内侧的调节蛋白，都是由α、β、γ组成的三聚体，静息状态与GDP结合。
受体+G-蛋白结合——GDP-α、β、γ复合物+Mg2+——GTP-α、β、γ复合物——与效应机制结合——GDP-α、β、γ复合物。
Gs——激活cAMP;
Gi——激活cGMP；
G-蛋白还可激活GC、PLA2、PLC、调节钙、钾通道，介导多种效应。
ACcAMPPKA效应
GCcGMPPKG效应
PLA2AAPGs效应
L+RLR-ProteinDAGPKC效应
PLC
IP3Ca2+效应
IonCHCa2+、K+效应
（二）环磷腺苷（cAMP）
ATPACcAMPPDE5-AMP。
β受体、D1受体、H2受体等激动药通过使AC活化，ATP水解而使细胞内cAMP增加；
α受体、D2受体、M受体、阿片受体等激动药通过Gi作用抑制AC，细胞内cAMP减少。
CAMP能激活蛋白激酶A（PKA）而使细胞内许多蛋白酶磷酸化（ATP提供磷酸基）而活化，例如磷酸化酶、脂酶、糖原合成酶等活化而产生能量。
（三）环磷鸟苷（cGMP）
GTPGCcGMPPDE5-GMP。
作用与cAMP相反，使心脏抑制、血管舒张、肠腺分泌等，还可激活蛋白激酶G而引起各种效应。
（四）肌醇磷脂：
细胞膜肌醇磷脂的水解是另一类重要的受体信息转导系统。
α1、H1、5-HT2、M1、M3等受体激动药与其受体结合后通过G-蛋白介导激活磷脂酶C，PLC使4，5-二磷酸肌醇（PIP2）水解为二酰甘油（DAG）及1、4、5-三磷酸肌醇（IP3），DAG在细胞膜上激活蛋白酶C，使许多靶蛋白磷酸化而产生效应，如腺体分泌，血小板聚集，中性粒细胞活化及细胞生长、代谢、分化等效应；
IP3能促进细胞内钙池释放钙离子，也有重要的生理意义。
（五）钙离子：
细胞内钙离子的浓度对细胞的功能有着重要的调节作用，如腺体的分泌、肌肉的收缩、白细胞及血小板的活化等。
细胞内钙可从细胞外经细胞膜上的钙通道流入，也可从细胞内肌浆网等钙池释放，两种途径互相促进。
前者受膜电位、受体、G-蛋白、蛋白激酶A等调控，后者受IP3作用而释放。
细胞内钙离子激活蛋白激酶C，与DAG有协同作用，共同促进其他信息传递蛋白及铲应蛋白活化。
很多药物通过对细胞内钙离影响而发挥其药理效应，故对细胞内钙离子的调控及其作用机制近年来受到极大的重视。
课后练习题
（一）单项选择题
1.药物吸收后对某些组织、器官产生明显作用，而对其他组织、器官作用很弱或几乎无作用，称为药物作用的（）
A.耐受性 B.依赖性 C.选择性D.高敏性
2.药物在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用称（）
A.后遗作用 B.副作用 C.毒性反应 D.过敏反应
3.治疗指数是（）
A.ED50/LD50 B.LD50/ED50 C.ED95/LD5 D.LD5/ED95
4.受体拮抗剂与受体（）
A.有亲和力，无内在活性 B.有亲和力，有内在活性
C.无亲和力，无内在活性D.无亲和力，有内在活性
5.药源性疾病是（）
A.服药时间过短而造成的疾病不能控制
B.服药剂量不足而造成的疾病不能控制
C.服药后引起的副作用D.服药不当而造成的新疾病
6.两种药物产生相等效应所需剂量的大小，代表两药的（）
A.作用强度 B.最大效应 C.内在活性 D.安全范围
7.比治疗量大，但比最小中毒量小的剂量称为（）
A.阈剂量 B.常用量 C.极量 D.半数有效量
8.ED95与LD5之间的距离代表药物的（）
A.治疗指数 B.化疗指数 C.安全范围 D.可靠安全系数
9.对症治疗是（）
A.消除原发病因 B.改善疾病的症状
C.补充体内营养或代谢物不足 D.不符合用药目的
10.常用于表示药物安全性的参数是（）
A.治疗量 B.极量 C.治疗指数 D.半数致死量
11.有关药物副作用的叙述正确的是（）
A.仅在用药量过大时出现 B.常表现较重，难以恢复
C.产生原因是由于药物的选择性低 D.固定不变
12.有关药物副作用叙述错误的是（）
A.是药物固有的药理作用 B.在大于治疗量时出现
C.是可以预测的现象 D.可随治疗目的而改变
13.A药较B药安全，正确的依据是（）
A.A药的LD50/ED50比B药的大 B.A药的LD50比B药的大
C.A药的LD50/ED50比B药的小 D.A药的LD50比B药的小
14.药物产生副作用的药理学基础是药物的（）
A.剂量太大 B.时间过久 C.选择性低 D.反应敏感
15.服用阿托品解除胃肠道痉挛时引起口干，属于（）
A.副作用 B.毒性反应 C.变态反应 D.后遗效应
16.服用巴比妥催眠药后，次晨仍有嗜睡现象，属于（）
A.副作用 B.治疗矛盾 C.停药反应 D.后遗效应
17.注射青霉素引起过敏性休克，属于（）
A.毒性反应 B.治疗矛盾 C.变态反应 D.特异质反应
18.使用强心苷治疗慢性心功能不全时引起心室颤动，属于（）
A.治疗矛盾 B.毒性反应 C.变态反应 D.副作用
19.长期使用肾上腺皮质激素类药物时突然停药，引起肾上腺皮质功能不全，属于（）
20.药物副作用的概念是（）
A.用药剂量过大产生的与治疗目的无关的作用
B.用药时间过长产生的与治疗目的无关的作用
C.与治疗目的无关并对机体有害的作用总称
D.在治疗量下产生的与治疗目的无关的作用
21.在多次应用了治疗量的某药后，其疗效逐渐下降，可能是患者对药物产生了（）
A.耐受性B.抗药性C.过敏性D.依赖性
22.拮抗指数PA2的意义是（）
A.使激动剂药效增强一倍时的拮抗剂浓度的负对数
B.使激动剂药效减弱一半时的拮抗剂浓度的负对数
C.使激动剂药效增强一倍时的拮抗剂浓度的对数值
D.使激动剂药效减弱一半时的拮抗剂浓度的对数值
23.某患者使用二十天链霉素后，听力下降，停链霉素几周后，听力仍未见恢复，这种现象属于（）
A.药物的特异质反映B.药物的副作用
C.药物的后遗效应D.药物的急性毒性反应
24.药物最小有效量与最大中毒量之间的距离为（）
A.药物的有效距离B.药物的安全范围
C.药物的治疗指数D.药物剂量与效应呈正相关的距离
25.当X轴的药物量或浓度为实数坐标时，量反应的量效曲线图形为（）
A.长尾S型曲线B.正态分布曲线C.锯齿形波动线D.对称S型曲线
26.药物的半数致死量（LD50）是指（）
A.引起半数动物死亡的剂量B.全部动物死亡剂量的一半
C.产生严重毒性反应的剂量D.抗生素杀死一半细菌的剂量
27.药物的半数有效量（ED50）是指（）
A.达到有效浓度一半的剂量B.一半受体结合的剂量
C.一半动物阳性效应的剂量D.最大效应剂量的一半
28.阿托品的解痉作用与口干属于（ ）
A.药物作用的选择性 B.药物作用的两重性
C.药物作用的差异性 D.药物作用的量效关系
29.药物副作用产生的药理基础是（）
A.用药剂量过大B.用药时间过长
C.机体敏感性太高D.药物作用的选择性低
30.四种药物的LD50和ED50值如下所示，哪种药物临床应用时最安全。
（）
A.LD5050mg/Kg，ED505mg/KgB.LD5050mg/Kg，ED5010mg/Kg
C.LD5050m
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