冻干重组人脑利钠肽文档格式.docx
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美国著名的心脏病学者EBraunwald在2003年提出：
“心力衰竭，21世纪最重要的心血管病症。
心力衰竭，心脏病最后的大战场”。
高度概括了我们所面临的心力衰竭诊治的挑战。
近20年来对神经内分泌的过度激活在心衰的病理生理进展中所起的重要作用有了充分的认识，治疗方法也发生了革命性转变。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、β受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂等已被广泛应用。
尽管如此心力衰竭（简称心衰）仍有很高的致残率和死亡率。
人们期待着疗效更加确切迅速、副作用小，能够延缓心衰不断恶化的新药的出现。
基因重组人脑利钠肽（简称脑钠肽）是近年来美国FDA批准的唯一的抗急性心衰新药。
目前心力衰竭的患病率正逐年升高，我国成年人中约有超过400万心衰患者。
据《Marketletter》报道，一份调查报告称，世界充血性心力衰竭治疗药物市场将以年均10.9%的速度增长，由目前的32亿美元增加到2005年的60亿美元。
我国充血性心衰药物的用药金额约40亿。
导致这种快速增长的主要原因是，CHF病人和新药的增多。
1.3龙头企业分析
成都诺迪康
成都诺迪康是西藏药业控股的子公司，公司所持有“新活素”（冻干重组人脑利钠肽）获国家食品药品监督管理局批准颁发的生物制品一类新药证书。
“新活素”主要是用于抢救和治疗心衰病人。
其机理是通过扩张周阻力血管，消除水、钠潴留，从而降低心脏的前、后负荷，减少心脏泵血的阻力，达到改善心脏功能的效果，其临床成功率在９7％左右。
病人在用药后15分钟即可显现效果，据专家介绍，在24小时之内，有间隙地注射2－３支“新活素”，可达到大大缓减病人心衰竭的效果，从而将患者从死亡线上救活。
目前世界上只有美国和中国成功研制出了“新活素”。
美国研制成功“新活素”的为“ｓｃｉｏｓ”公司，此前美国强生公司花24亿美元将“ｓｃｉｏｓ”整体收购，强生公司是全球另一家生产“新活素”的公司。
西藏药业为了保护自己的新药产品，按国家有关规定，申请并获批了该药品的5年监测期，即在5年之内国家食品药品监督管理局不批准其它企业生产和进口，也就是说在5年之内西藏药业的“新活素”将垄断中国市场。
据介绍，美国的“新活素”市场售价大致为一支３80美元。
西藏药业的“新活素”一支今后售价也是一个利润很高的药品。
据了解，我国目前心衰患者为400———500万人左右，市场空间可想而知。
2产品分析
2.1冻干重组人脑利钠肽的药学特性
2.1.1作用机制
脑利钠肽（B-typenatriureticpeptide,BNP）是人体分泌的一种内源性利钠肽,为各种病理因素导致心功能受损时心室产生的一种代偿性心脏保护因子。
与特异性A型利钠肽受体结合,激活与之偶联的鸟苷酸环化酶,提高靶器官（心、肺、肾等）细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的浓度,作为第二信使发挥广泛的生物学效应,逆转心力衰竭病理进程:
①激活血管内皮蛋白激酶G（PKG）,发挥均衡的扩血管作用。
②作用于肾脏的滤过重吸收全过程,产生协调的利尿作用,不影响电解质平衡。
③开放心肌细胞线粒体膜上的KATP通道,触发细胞内线粒体应激信号瀑布,产生应激性细胞保护作用,增强心肌抗缺血缺氧能力。
作为内源性活性因子,多环节逆转心血管疾病的共同病理生理过程（心脏重塑）,全面启动心脏保护机制:
①抑制转化生长因子（TGF-β）诱导的纤维化基因、炎症因子基因的表达上调,并直接抑制心肌纤维母细胞繁殖分化和胶原合成,增加心肌组织弹性,阻抑心肌纤维化进程。
②促进细胞外间质金属蛋白酶（MMPs）的活性,调控MMPs的组织型抑制物（TIMPs）的释放,加速对细胞间质胶原纤维的降解,恢复正常心脏组织细胞构成。
③通过丝裂素原激活的蛋白激酶（MAPKs）途径和细胞外信号调节酶（ERK）途径,抑制纤维化基因表达和纤维母细胞的增殖分化,降低室壁僵硬度。
降低交感神经兴奋性,拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活和抑制内皮素-1的分泌,从而拮抗神经内分泌系统的过度激活所产生的心脏毒性作用。
冻干重组人脑利钠肽与内源性利钠肽具有相同的氨基酸序列及生物活性和立体空间结构,因此具有相同的作用机制。
2.1.2药理毒理
均衡扩张动脉和静脉,降低肺循环阻力（PCWP）、体循环阻力（SVRS）和心脏前后负荷,迅速缓解呼吸困难和全身症状,无耐药性;
中度利尿排钠,降低循环容量负荷,增加肾脏滤过率,不增加肾脏负担;
全面拮抗交感神经系统（Sympatheticnervoussystem,SNS）、RAAS、内皮素、加压素过度激活产生的心脏毒性,降低水钠潴留,抗血管收缩,延缓心脏重塑;
阻止心肌增生肥厚和间质纤维化,延缓心脏重塑,降低远期死亡率;
无正性肌力和正性心率作用,不增加心肌氧耗,无致心律失常的作用。
2.1.3药代动力学
本品人体药动学在国内尚无系统的研究资料。
在人体内,脑利钠肽以如下3种独立机制从循环系统中清除（按重要性排序）：
（1）通过与清除性受体结合随后进入细胞内并被溶酶体中的蛋白酶水解。
（2）被内肽酶如在血管内皮上的中性内肽酶所水解切割。
（3）通过肾脏滤过清除（<
2%）。
2.1.4药物相互作用
重组人脑利钠肽（包括国内和国外的同类产品）曾与利尿药、地高辛、口服血管紧张素转换酶抑制剂、抗凝药、口服的硝酸盐类药物、他汀类药物、第3类抗心律失常药、β-受体拮抗药、多巴酚丁胺、钙通道拮抗药、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药以及多巴胺合用,尽管未进行特定的对血流动力学参数影响的评价,但无证据显示存在任何临床意义的血流动力学参数的相互影响。
除观察到口服血管紧张素转换酶抑制剂的同时应用冻干重组人脑利钠肽出现症状性低血压的发生率升高外,还未观察到其他的药物相互作用现象的发生。
本品未排斥利尿药使用。
目前还未评价过其与静脉注射用扩血管药物如硝酸甘油、硝普钠、米力农或静脉注射的血管紧张素转换酶抑制剂合用的情况。
2.1.5临床应用
治疗急性失代偿性心力衰竭：
（1）迅速降低PCWP,降低心脏前后负荷，疗效优于硝酸甘油对照组,且无耐药性的产生,安全性好。
（2）利尿排钠,降低心脏容量负荷。
（3）降低心律失常发生率。
与多巴酚丁胺比较,脑利钠肽可明显降低严重室性心律失常的发生率。
（4）逆转心脏重塑。
（5）缩短住院时间,降低远期死亡率。
此外其还可用于治疗急性冠脉综合征（ACS）合并心功能全的患者,辅助心脏导管和心胸外科手术。
2.2处方分析
通用名
重组人脑利钠肽
其他名称
冻干重组人脑利钠肽，新活素,布罗纳泰
英文名称
LyophilizedRecombinantHumanBrainNatriureticPeptide
汉语拼音
dongganchongzurennaolinatai
分子式
C143H244N50O42S4
分子量
3464Da
性状及组成
白色粉末。
每瓶冻干制剂中含有：
主要活性成分：
0.5mg重组人脑利钠肽、非活性成分：
8mg甘露醇、1.73mg磷酸氢二钠、0.93mg磷酸二氢钠、9mg氯化钠。
适应症
本品适用于患有休息或轻微活动时呼吸困难的急性失代偿心力衰竭患者的静脉治疗。
按NYHA分级大于Ⅱ级。
注意事项
一般注意事项：
应该适当预防本品在采用注射方式给药时可能有过敏等反应的发生。
目前还没有在采用重组人脑利钠肽治疗时出现严重的过敏反应发生的报道。
不建议那些不适合使用扩血管药物的患者如：
那些有严重瓣膜狭窄、限制性或阻塞性心肌病、限制性心包炎、心包填塞或其它心输出依赖静脉回流或被怀疑存在心脏低充盈压的患者（见禁忌症）。
肾功能：
在一些敏感人群中，重组人脑利钠肽可能对肾脏功能有影响。
在那些肾脏功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的严重心衰患者，采用重组人脑利钠肽的治疗可能引起高氮血症。
急性肾衰和需要进行肾透析时，请监测血液生化指标,特别是血清肌酐升高情况。
心血管：
在国外进行的VMAC试验和在国内进行的临床试验，采用重组人脑利钠肽治疗均有低血压的发生。
当出现低血压时，重组人脑利钠肽治疗组症状性低血压的持续时间（平均2.2小时）比硝酸甘油治疗组更长（平均0.7小时）。
因此，在采用重组人脑利钠肽治疗时，应该密切监视血压。
当低血压发生时，应该降低给药剂量或停止给药。
基线期血压<
100mmHg的患者出现低血压的发生率更高，因此，在这类患者中采用重组人脑利钠肽治疗应更加谨慎。
当重组人脑利钠肽与其它可能造成低血压的药物合用时，低血压的发生率可能增加。
过敏试验：
目前在国内外的临床试验中均未发生过有关本品的过敏反应报道，并在上市后的实际应用中也没有对患者进行过敏试验。
实验室检查：
在临床试验中，仅发现过1例患者有一过性血肌酐升高的现象。
对死亡率的影响:
与最重要的对照药硝酸甘油比较,本品也表现出与国外品大致相同的趋势。
对于死亡率的影响尚待临床进一步研究。
药物滥用和依赖：
目前国内外均未专门进行过这方面的研究。
不良反应
重组人脑利钠肽给药最常见的的不良反应为低血压，其它不良反应多表现为头痛、恶心、室速、血肌酐升高等。
给药说明
【孕妇及哺乳期妇女用药】
目前国内外均未进行过重组人脑利钠肽在动物发育和生殖毒性方面的研究，也并不知道采用重组人脑利钠肽对怀孕妇女进行治疗时是否产生胎儿毒性或影响生殖功能。
因此，只有当医生判断采用重组人脑利钠肽的治疗所产生的益处大于对胎儿的风险时，才能使用。
目前也未知这种药物是否从人类乳汁中分泌。
因此，在采用重组人脑利钠肽对哺乳期妇女治疗时，应慎重使用。
禁忌症
禁用于对重组人脑利钠肽中的任何一种成分过敏的患者和有心源性休克或收缩压<
90mmHg的患者。
应避免在被怀疑有或已知有低心脏充盈压的患者中使用重组人脑利钠肽。
用法与用量
【使用方法】
采用按负荷剂量静脉推注本品，随后按维持剂量进行静脉滴注。
【推荐的常用剂量】
本品首先以1.5μg/kg静脉冲击后，以0.0075μg/kg/min的速度连续静脉滴注。
剂量范围。
负荷量：
1.5μg·
kg-1。
制剂与规格
【规格】0.5mg/支。
【贮藏】2-8℃条件下保存最佳，在不超过30℃的室温贮藏，有效期内稳定性未发现明显变化。
应避光保存。
【包装】1支/盒。
【有效期】18个月。
2.3医保情况
冻干重组人脑利钠肽尚未进入各级医保目录。
2.4生产厂家和申报情况
2.4.1生产厂家
冻干重组人脑利钠肽目前只有国内的两个生产厂家，还没有进口药物被批准进入国内。
表1冻干重组人脑利钠肽生产厂家
批准文号
产品名称
生产单位
剂型
规格
批准日期
国药准字S2*******
苏州苏兰生物医药科技开发有限公司
注射剂
0.5mg（500RU）
2005-05-19
成都诺迪康生物制药有限公司
冻干粉针剂
0.5mg/支
2005-04-11
2.4.2注册申报情况
冻干重组人脑利钠肽目前只有3家企业申报，成都诺迪康，苏州兰鼎和西藏华西药业。
表2冻干重组人脑利钠肽的注册申报情况
受理号
药品名称
申请类型
企业名称
办理状态
状态开始时间
CYSB0800210
补充申请
制证完毕－已发批件四川省EG581042951CN
2009-7-1317:
46:
32
CXSB0800066
苏州兰鼎生物制药有限公司
制证完毕－已发批件江苏省EF002428945CS
2010-3-413:
43:
00
X0405473
新药
成都诺迪康生物制药有限公司
已发批件西藏自治区
2005-4-198:
34:
46
CSL00065
西藏华西药业集团有限公司
已发批件13708005701
2001-12-11
2.5价格
2.5.1物价
成都诺迪康在四川省物价定的最低，为1136元；
在重庆，湖南和湖北三个省物价定的最高，为1480元。
表3冻干重组人脑利钠肽的物价情况
区域
规格包装
价格
企业
备注
黑龙江
0.5mg
1,300.00
执行日期2009-03-20
重庆市
0.5mg（冻干粉）
1,480.00
成都诺迪康生物制药
企业定价
湖南省
冻干粉
公报2009.11期，公示日期20090907
广西
0.5mg*1
1,233.20
采购零售价，商品名新活素
四川省
冻干粉针
0.5mg/支*1
1,136.00
商品名新活素
湖北
鄂市药行情[2008]0110号,登记时间2008-2-27
安徽
1,220.00
企业自主定价
2.5.2中标价
苏州苏兰没有中标，成都诺迪康在24个省中标，中标规格是0.5mg，剂型是冻干粉针剂。
其中在2009年天津的中标价最高，1390.95元；
在2009年广东的中标价最低，1017.85元。
成都诺迪康在新疆、山东、江西和海南4个省的零售价最高，1480元；
在四川的零售价最低，1136元。
表4冻干重组人脑利钠肽的中标价和零售价
时间
生产企业
投标企业
投标价
零售价
2009
黑龙江
冻干粉针
0.5mg
1102.86
2008
吉林
冻干粉针剂
吉林省隆泰药业有限责任公司
1280
1472
辽宁
注射剂（冻干粉针剂）
1187.51
1187.508
北京
1222
1405.3
天津
0.5mg/支
国药控股天津有限公司
1390.95
2010
河北
1172.8
1247.8
内蒙古
粉针剂
1230
陕西
冻干粉
国药集团西北医药有限公司陕西新特药品分公司
1245
1320
山西
粉针剂（冻干粉）
国药控股山西有限公司
1170
甘肃
1242
2006
宁夏
甘肃健友药业有限公司
1220
1403
青海
0.5mg*1支/支
1243.9
2007
新疆
注射剂
500mg
新疆九州通医药有限公司
1222.61
1480
山东
山东海王银河医药有限公司
河南
粉针
1108
湖北
1052.83
江西
1105.47
四川
1061.28
1136
云南
1179.167
贵州
广西
0.5mg×
1
1158.2
广东
注射用无菌粉末（冻干粉针）
1017.85
浙江
浙江英特药业有限责任公司
海南
海南裕康药业有限公司
1298.24
3销售建议及评估
3.1冻干重组人脑利钠肽的产品优势
冻干重组人脑利钠肽是利用基因重组技术，通过扩张血管阻力，能降低水钠潴留，从而降低心脏前后负荷，减少心脏的泵血阻力，改善心脏功能的蛋白质类药物。
阻止心肌增生肥厚和间质纤维化，延缓心脏重塑，降低远期死亡率，无正性肌力和正性心率作用,不增加心肌氧耗,无致心律失常的作用。
主要治疗充血性心力衰竭（CHF），属于治疗治疗充血性心力衰竭（CHF）的抢救用药。
3.2销售建议及策划
目前冻干重组人脑利钠肽没有进入2009国家医保，有必要推动冻干重组人脑利钠肽进国家和地方医保。
3.3评估
由于“新活素”有疗效快、成功率高的特点，又是用于抢救病人的国家一类新药，市场推广前景较好，目前垄断国内市场，有代理的价值。
此前，该一类新药已在北京协和医院、北大第一医院、华西医院等12个全国重点临床研究基地顺利完成了临床试验，有重点临床医院的示范和名医生的认可，该新药销售起来应该比一般处方药快。
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