癌基因与抑癌基因文档格式.docx
《癌基因与抑癌基因文档格式.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《癌基因与抑癌基因文档格式.docx（7页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。
erbA
禽类成红血细胞增生症ES4
鸡
erbB
ets
禽类成细血细胞增生症E26
fes
Gardner-Arnstein猫肉瘤
猫
fgr
Gardner-Rasheed猫肉瘤
猫
fins
McDonough猫肉瘤
fos
FBJ小鼠成骨肉瘤
fps
Fujinami肉瘤
jun
禽类肉瘤17
kit
Hardy-Zuckerman猫肉瘤
maf
禽类肉瘤AS42
mos
Moloney肉瘤
mpl
骨髓增生性白血病
myb
禽类髓母细胞增生症
myc
禽类髓细胞瘤病
qin
禽类肉瘤31
raf
3611小鼠肉瘤
rasH
Harvey肉瘤
大鼠
rask
Kirsten肉瘤
大鼠
rel
网状内皮增生症
火鸡
ros
UR2肉瘤
sea
禽类成红血细胞增生症S13
sis
猿猴肉瘤
猴
ski
禽类SK
src
Rous肉瘤
yes
Y73肉瘤
类癌症中的细胞癌基因（c-onc）的发现。
最初是从分离Abelson小鼠白血病病毒中发现的一种新癌基因abl，可能来自宿主细胞基因，它速合到病毒基因给内，产生新的高度致癌病毒，形成病毒一宿主重组的产物。
以后，Varmus和Bishop等于1976年证实src基因的cDNA探针能下正常鸡细胞DNA密切相关的序列杂交,并且在广泛范围脊椎动物（包括人）的正常DNA中亦可发现,说明它在时化中是高度保守的.由引证实逆转录病毒癌基因来自正常细胞中的相关基因,这种正常、末改变的细胞基因被称为前或原癌基因（proto-oncogenes）。
它们是生物细胞基因组的正常成分，其编参政的蛋白质（如src、ras及raf等）参与调节正常细胞的生长与分化，是在控制细胞增殖的信息转导途径中起作用。
它们既可以被导入逆录病毒而活化成病毒癌基因（v-onc），也可因突变或异常表达而活化成细胞癌基因（c-onc）。
活化的癌基因能诱导细胞的异常增殖和肿瘤发生。
细胞癌基因的特征与分类
癌基因在几方面不同于相应的前癌基因：
（1）首先，癌基因常常比前癌基因呈更高水平的表达，并有时在不适当的细胞类型中转录。
这种工因表达的异常有时就足以使正常功能的前癌基因转变成能推动细胞转化的癌基因。
（2）癌基因编码的蛋白质在结构和功能上不同于由前癌基因编码的蛋白质。
如raf前癌基因编码的蛋白质是由一个氨基端的调节区和一个羧基端的蛋白质激酶区组成的；
而病毒raf癌基因（v-raf）蛋白质却缺少该调节区并由病毒的gag基因序列所替代，结果Raf蛋白质激酶区呈组成性激活，可引起细胞转化。
导致产生这种融合性蛋白质活性的调节区缺失，从而产生以失去调节的方式起作用的癌基因蛋白质，推动细胞增生并导致转化。
（3）不同于相应的前癌基因，许多癌基因由点突变，导致癌基因产物中单个氨基酸的替换，而丧失其调节的活性。
一个重要的例子是ras癌基因：
ras癌基因之不同于其前癌基因，是由于点突变导致单个氨基酸的替换，使密码子12从GGG（甘氨酸）改变成GTG（缬氨酸），致使从人膀胱癌提取的DNA能诱发培养中小鼠细胞的转化。
这是第一次在人癌中发现有生特学活性的细胞癌基因。
它是由Weinstein和Cooper分别在1981年年转基因的实验中发现的，他们用从人肿瘤中提取的DNA，转染培养小鼠NIH/3T3成纤维细胞，成功地诱发其转化，证明人肿瘤细胞中含有细胞中含有细胞癌基因。
它们中有的是以前在逆转录病毒中鉴定的病毒癌基因的细胞同源物，由细胞中的前癌基因经突变而产生；
有的则是在肿瘤发生过程中由DNA重组而产生的新的癌基因。
此后，用基因转染试验研究等在10%~15%的人肿瘤中检测出许多种细胞癌基因。
癌基因可以根据它们相应的前癌基因在正常细胞中所编码的蛋白质的功能来分类：
包括多肽类生长因子、生长因子受体、细胞内信息途径的成分及转录因子；
也可根据它们被活化的机制来分类：
除了点突变外，还有其他多种机制可使前癌基因激活成癌基因，包括碱基的易位、扩增、重排、过度表达等；
还可以垠据前癌基因的亚细胞定位及其体外转化的特性而分成两大类：
一类编码膜受体蛋白质，大多具有蛋白质-酪氨酸激酶的活性；
或位于胞质内的蛋白质，属于胞质组，能经起NIH/3T3细胞，但能提供细胞在培养中的无限期生长能务，主要参与控制基因转录、调节细胞生长和分化。
这两类基因需要它们的互补联合作用，才能使细胞充分转化成具有致瘤性。
这种基因之间的互补性合作可能与人类肿瘤发生的多阶段发展也有一定关2-2介绍几种具有代表性的人类肿瘤癌基因及其分类。
表2-2
人类肿瘤的代表性癌基因及其分类
前癌基因作用
癌基因
活化机制
亚细胞定位
人类的肿瘤
生长因子：
PDGF-β链
sis
过度表达
细胞外
星形细胞，骨肉瘤，乳腺癌等
FGF
hst-1
胃癌，胶质母细胞癌
int-2
膀胱癌，乳腺癌，黑色素瘤
生长因子受体：
（具蛋白质激酶活性）
EGFR家族
erb-B1
过度表达
透膜
肺鳞癌，脑膜瘤，卵巢癌等
erb-B2
扩
增
乳腺癌，卵巢癌，肺癌，胃癌等
erbB-3
乳腺癌
csf-1受体
fms
点突变
白血病
参与信息转导蛋白质：
结合GTP
H-ras
胞膜内
甲状腺癌，膀胱癌等
K-ras
结肠癌、肺癌、胰腺癌等
N-ras
白血病，甲状腺癌
非受体酪氨酸激酶abl
易
位
慢性髓性及急性淋巴细胞性白
血病
细胞核调节性蛋白质：
转录活化物
c-myc
核
内
Burkitt淋巴瘤
N-nyc
扩
神经母细胞瘤，肺小细胞癌
L-myc
肺小细胞癌
第一个被鉴宣扬人类癌基因是ras基因。
ras基因家族的三个密切相关成员：
H-ras、K-ras和N-ras是在人类肿瘤中最常见的癌基因，它们在大约15%的人类恶性肿瘤中被检出，包括50%的结肠癌和25%的肺癌。
除了第12号密码子的点突变引起单个氨酸基酸的替换上外，第13号和第61号密码子上的替你在人类肿瘤中也较常见。
在动物模型中曾发现化学致癌剂可引起ras前癌基因突变而转变成异常表达的癌其因，证明了致癌剂的致突变作用与细胞转化之间的直接联系。
ras前癌基因编码鸟嘌呤核甘酸结合蛋白，在转导来自多种生长因子受体的致核分裂的信息中起作用。
Ras蛋白的活性是由强合鸟苷二磷酸（GDP）所控制，使它在有活性（与GTP结合）及无活性（与GDP结合）状态之间转换。
而突变的ras癌基因则具有维持Ras蛋白质在组成上活性（GTP结合）构型的效应。
此效应使Ras蛋白质对GTP酶活化蛋白（GAP）的反应无效，而GAP的作用是刺激由正常Ras结合的GTP水解，结果是降低了细胞内GTP酶的活性，使Ras蛋白质保持了呈活性的GTP结合状态，可能促进细胞增生的失调而致癌。
由染色体易位活癌基因的例子很多，如人Brikitt淋巴瘤中8号染色体的一个片段易位至14号染色体免疫球蛋白重链的基因麻上，这种易位使前癌基因c-myc插入到免疫球蛋白的基因痤，以失调节的方式表达而成为癌基因，编码转录因子，对生长因子的刺激起反应，推动细胞增生而致癌。
易位也可引起前癌基因编码的序列重排而形成异常的基因产物，如在慢性髓性白血病中，9号染色体的一个片段易位至22号染色体，使abl前癌基因与bcr融合，产生Bcr/Abl融合蛋白质，见图2-1，基中Abl蛋白质的氨基端被Bcr氨基酸序列替换，导致Abl蛋白质酪氨酸激酶异常活和改变其亚细胞定位，导致细腻包转化而致癌。
在肿瘤细胞中基因扩增，比在正常细胞中多1000倍，使肿瘤细胞生长更快和增加恶生表型。
如在神经母细胞瘤中，N-myc的扩增与快速生长及增加侵袭性有关；
另一种癌基因erb-B2的扩增则与乳腺癌及卵巢癌的进展有关。
二、抑癌基因
细甩癌基因的活化仅代表参与肿瘤发生的基因变化之一，另一种变化是抑癌基因的失活。
抑癌基因正常时起抑制细胞增殖和肿瘤发生的作用。
许多肿瘤均发现抑癌基因的两个等位基因缺失或失活，失去细胞增生的阴性调节因素，从而对肿瘤细胞的转化和异常增生起作用。
由于其这种隐性的性质，它们也被称为隐性癌基因，而胚像显性癌基因那样容易被检出。
抑癌基因的发现和鉴定
在70年代广泛研究癌基因之前，通过体细胞杂交、流行病统计学及细胞遗传学分析已指出，存在能抑制细胞转化的基因表型。
关于肿瘤细胞的增生能被某种基因产物抑制的概念，首先来自体细胞杂效试验。
Harris于1969年发现，正常细胞与肿瘤细胞融合所产生的杂交细胞不再具有致瘤性，提示从正常细胞来的某种基因起抑制肿瘤发生的作用。
而当融合细胞丧失了含有这种特殊基因痤的染色体时，则可以重现其致瘤性，从而证明该染色体携带抑癌基因。
位于染色体13p14的Rb基因是第一个被发现和鉴定的抑癌基因，它是在研究少见的儿童视网膜母细胞瘤中发现的。
Kundsom通过流行病调查发现，这类肿瘤中的40%具家族性，有遗传倾向，多发生在婴儿，肿瘤常呈双侧性多个发生，如早期检出并作外科手术切除，患者长大后仍有发生骨肉瘤等危险。
其余60%为散发性，无家族史，发生于幼儿，常为一侧单个肿瘤，比较少见。
Kundsom根据统计分析，提出“两次打击”假说来解释这两种类型的肿瘤的发生。
在家族性病例中，首次“打击”（突变）姓在种系细胞中，从亲代遗传一份有缺陷Rb基因拷贝，而另一份是正常的拷贝。
单位Rb等位基因，而在散发性病例中，两次“打击”均发生在同一体细胞（视网膜母细胞）内，使两份正常的Rb等位基因均突变而失活。
这种机会一般较少（1/30000）。
细胞遗传学研究发现，在某些视网膜母细胞瘤患者的细胞中有染我体13p14的缺失，提示缺失Rb基因可能导致肿瘤的发生。
利用Southern印迹技术检测限制性片断长度多态性（RELP）可以检测等位基因正常杂合性丧失（lossofheterozygosity,LOH）基因转移实验也证明引入正常的Rb基因到培养的视网膜母细胞瘤或骨肉瘤基因。
虽然Rb基因是在少见的儿童视网膜母细胞瘤中被发现和鉴定的，但后来也在成人的某些常邮肿瘤，如膀胱癌、乳腺癌及肺癌中发现它丧失或失活。
此后相继发现和鉴定了许多其他抑癌基因，它们对许多不同的人类癌症的发生起作用（见表2-3）。
其中有些被确定为少见的遗传达室性癌症的原因，有些则在常见的非遗传性成人癌症中呈缺失或突变。
大多数抑癌基因既参与遗传性癌，也参与非遗传性癌的发生。
有些抑癌基因的突变是导致人类肿瘤发生的最常见的分子改变。
如第二个被鉴定的抑癌基因p53在大多数的人类癌症如白血病、淋巴瘤、肉瘤、脑瘤、乳腺癌、胃肠道癌及肺癌等癌症中常呈失活现象。
p53的突变可见于高达50%以上的人癌中，它是人类恶生肿瘤中最常见的基因改变。
遗传性Li-fraumeni癌症综合征的家族成员中见有种系细胞中的p53突变。
患者年轻时就可发生骨肉瘤，其亲属可发生肾上腺皮质癌、乳腺及脑肿瘤等许多类型的恶生肿瘤。
p53基因的产物调节细胞周期和细胞凋亡。
致突变因子引起的DNA破坏，迅速诱导p53，它的激活依赖周期素激酶（cdk）的抑制物p21的转录。
p53产物能阻继细胞周期于G1期，并结合增殖细胞核抗株（PCNA）而抑制DNA复制，使破坏的DNA在复制之前有修复的时间。
如果不能，它还可以引起细胞凋亡，清除携带有突变的细胞。
而有突变的p53产物则丧失了DNA破坏后细胞周期停顿的能力，导致突变频率的增加，及细胞基因组的不稳定性。
这种基因的组的不稳定性是癌细胞的一种常见物特征，它在肿瘤进展中可对癌基因和抑癌基因进一步改变的积累起作用。
缺乏p53的肿瘤细胞不能凋亡，维持了肿瘤细胞的生存，也能增加了对化疗药物和放射治疗的耐药性和抵抗性。
p53失活对肿瘤细胞生存的这些作用，解释了人类恶性肿瘤中高频率的p53突变。
表2-3列出在人类肿瘤中已发现和鉴定的抑癌基因。
新的抑癌基因在不断涌现，如与乳腺癌发生有密切关系BRCA1和BRCA2，与胰腺癌有关的DPC4，与肾细胞癌有关的VHL等抑癌基因已被发现；
还有与肝癌有关的M6P/IGF2r基因，位于染色体3p14。
2上的FHIT基因等也是抑癌基因的候选者。
表2-3
人类肿瘤中已发现和鉴定的抑癌基因
染色体
与基因突变有关的肿瘤
基因
基因产物的功能
定
体细胞突变
种系突变
Rb
13p14
核磷酸蛋白
视网膜母细胞瘤
视网膜母细胞瘤
调节转录因子
骨肉瘤，乳腺癌，前
骨肉瘤
介导细胞生长、
列腺癌膀胱癌，小细
分化、发育的控制
胞肺癌等
p53
17p13.1
转录因子、控制
脑、乳腺、结直肠、胃
Li-Fraumeni综合征
细胞周期和凋亡
食管，肝与肺癌，肉瘤菌（肉瘤、乳腺癌、脑
白血病等
瘤等）
APC
5q21
结合β连环蛋白
结肠、胃及胰腺癌等
家族性腺瘤性息肉病
调节细胞粘附和
细胞骨架的关系
DCC
18q21
透膜细胞粘附分子
结肠、胃癌
？
WT1
11p13
转录调节蛋白
肾母细胞瘤（Wilms瘤）
Wilms瘤
抑制基因转录
NF1
17q11
起GAP样作用
神经鞘瘤
Ⅰ型神经纤维瘤病
下调Rsa蛋白
NF2
22q12
?
神经鞘瘤，脑膜瘤
Ⅱ型神经经纤维瘤病
听神经瘤、脑膜瘤
三、癌基因与抑癌基因的特性比较和相互作用
癌基因与抑癌基因这两类似乎是作用于矛盾的基因之间的精细平衡控制着细胞的生长，它们在癌生成中的相互作用充分说明了自然界中阴阳两个对立面之间相生相克、相辅相成的辩证统一法则。
表2-4列出癌基因与抑癌基因特性的比较。
表2-4
癌基因与抑癌基因特性的比较
特
征
癌
基
因
抑
因
突变等位基因的功能
获得功能，以显性方式起
丧失功能，以隐性方式起
作用
作用
致癌所需突变等位基
因的数目
1
2
可通过种系遗传
现尚无例子
常有遗传的形式
体细胞突变的致癌作用
有
有
突变有组织的特异性
有一些，但能在许多组织中
遗传型常显示组织优先选择性
起作用
始自20世纪80年代后期，癌症的研究开始注意癌基因各抑癌基因产物的相互作用，并提出每种生长调节基因通过反馈机制调节其他基因的概念。
DNA肿瘤病毒的癌基因蛋白质灭活Rb和p53抑癌基因蛋白质
多种DNA肿瘤病毒基因编码的蛋白质可结合和（或）灭活宿主的抑癌基因蛋白质Rb和p53，导致细胞分裂和增殖失控：
如猿猴40（SV40）病毒的大T抗原、腺病E1A和E1B及乳头状瘤病毒的E6和E7等基因蛋白质，它们的转化作用都是通过干扰Rb和p53的活性而使细胞周期的调节改主所致。
mdm2及p53自家调节反馈途径
mdm2癌基因编码的一种相对分子质量为90000~95000蛋白质，能与p53形成复合物，抑制其反式激活功能，故mdm2能抑制野生型p53的抑制转化能务，导致细胞转化。
p53蛋折质在转录水平上正调节mdm2基因，促进其转录，而mdm2蛋白质相反能结合和灭活p53蛋白质，形成自我调节反馈途径。
反馈途径的异常改变，如mdm2的扩增或mdm2的活性改变，都会引起细胞生长的失控。
在人的软组织肉瘤、乳腺癌及胶质瘤中曾发现mdm2的过度表达，支持mdm2的扩增，灭活p53而导致细胞转化。
c-myc和Rb的复合作用
c-myc癌基因蛋白质可结合Rb蛋白质C-端的35个氨基酸，并与SV40大T抗原、腺病毒E1A及乳头状瘤病毒E7等蛋白质相竞争，表明它们结合Rb的重叠区域，且在病毒进化中是保守的。
在Rb磷酸化时，E2F转录因子被释放，可使c-myc活化，于是它与Rb结合。
而Rb磷酸化不足时，结合E2F，阻止c-myc在G1期的表达。
这种相互作用产效应类似于mdm2及p53的自我反馈调节环。
Waf
升级会员 