丁丙诺啡纳洛酮舌下片的研发.docx

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丁丙诺啡纳洛酮舌下片的研发

“丁丙诺啡纳洛酮舌下片的研发”

科技支撑计划可行性研究报告

一、选题的必要性

1、项目所处技术领域产业政策

毒品是全球性的灾难，是文明社会的毒瘤，在过去几十年里，吸毒问题就像瘟疫一样在全球蔓延，任何国家、任何社会阶层无一不受到毒品问题的影响。

吸毒不但对吸毒者的精神及身体健康造成严重损害，导致智力受损、失眠、妄想，严重的出现精神崩溃、自残甚至自杀；而且导致千万家庭破裂，引发贩毒、盗窃、抢劫、卖淫等犯罪行为，威胁社会稳定，耗费大量社会资源；同时吸毒者共用注射器还引发血液疾病尤其是艾滋病的传播。

据统计，截至2010年10月底，我国累计报告艾滋病病毒感染者和病人近37.0393万例，其中25%是因静脉吸毒所致。

吸毒成瘾者有相当一部分属于是吗啡、海洛因等阿片类物质成瘾，2011年《中国禁毒报告》显示，海洛因成瘾者占吸毒总人数的69%。

长期和反复滥用阿片类物质就会产生躯体依赖及心理依赖：

躯体依赖主要表现为耐受性及戒断症状，中断或骤减用药后机体即出现戒断症状，表现为流涕流泪、打哈欠、瞳孔放大、出汗、腹泻及焦虑等，全身犹如千万只蚂蚁啃噬，戒断症状是促使吸毒人员继续阿片类物质滥用的主要原因，经过7～14天的脱毒治疗症状可消失；阿片类物质激动阿片µ受体后使人产生强烈的欣快感，心理依赖即是吸毒者对毒品产生的强烈渴求，通过不断滥用来重复这种欣快感，欣快感是吸毒行为的主要指向和内在驱动因素，是导致复吸的重要原因。

戒断症状及欣快感使吸毒者“屡戒屡吸”，1年内复吸率甚至超过95%。

吸毒对各个国家来说都是十分严峻的社会问题，据联合国麻醉品管制局公布的数字，全球吸毒人员已经超过了6000万人。

2011年《中国禁毒报告》显示，截至2010年底，全国共发现登记吸毒人员154.5万名，其中海洛因成瘾人员106.5万名，占69%。

实际上，戒毒行业一般认为每一个显性吸毒者背后至少有5个隐性吸毒者，据此推算，在我国，阿片类物质成瘾者已经超过了500万人。

我国政府历来高度重视禁毒戒毒工作，1990年成立了由外交部、公安部、司法部、卫生部等25个部委组成的国家禁毒委员会，统一领导全国的禁毒工作。

2007年12月29日颁发了《中华人民共和国禁毒法》；2011年6月26日国务院又颁发了《戒毒条例》，规定“对自愿接受戒毒治疗的吸毒人员，公安机关对其原吸毒行为不予处罚”，鼓励更多吸毒人员积极参加治疗；为进一步规范阿片类物质依赖的诊断治疗工作，卫生部于2009年11月26日颁发了《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》。

禁毒是全人类的共同责任，世界各国都在致力于寻找行之有效的戒毒药物及治疗方法，但迄今为止，还没有一种方法能够完全消除吸毒者对阿片类物质的渴求从而杜绝复吸，目前最有效的治疗方法还是阿片类药物替代维持治疗。

目前国外普遍采用的维持治疗药物是美沙酮、丁丙诺啡单方或丁丙诺啡/纳洛酮复方。

而在我国，仅有美沙酮维持疗法被广泛应用。

作为江西省唯一被国家卫生部、公安部和SFDA选定的海洛因成瘾者社区维持治疗药物“美沙酮口服液”配制单位，我公司凭借高度的社会责任感，在对国内外戒毒治疗领域进行系统调研后，与军事医学科学院药物毒物研究所、山东省医药工业研究所、江西省药品科技开发部等众多科研院所合作，历时5年多，累计投入1000多万元，研制开发出新型阿片类物质成瘾治疗药物---丁丙诺啡纳洛酮舌下片，项目产品已于2011年02月获得国家食品药品监督管理局药物临床试验批件，目前进入研发的关键阶段---药物临床研究，该产品的成功研发，将填补我国尚未有阿片类成瘾者长期安全有效治疗药物的空白，使成瘾者得以坚持长期有效治疗，最终达到戒断毒瘾的目的，回到正常人的生活。

2、项目所处技术领域的国内外现状和技术发展趋势

吸毒是困扰世界各个国家的难题。

在欧洲，每年有7000～10000人死于毒品相关问题；吸毒者艾滋病感染率为1～34%（注射使用者的感染率高达25%），在东亚，大约75%的艾滋病感染者为注射使用毒品者，注射使用毒品者丙型肝炎感染率高达40～90%，美国60%丙型肝炎的感染者是由于注射使用毒品；吸毒者的死亡率是普通人群的20倍；多数吸毒者存在共病问题，74.5%的物质滥用者患有不同程度的精神疾病；在美国，估计海洛因依赖者超过1百万，未接受戒毒治疗的患者导致人均年经济损失4万3千美元。

世界卫生组织将毒品成瘾定义为“一种长期、慢性、高复发性的脑疾病”，各个国家都在致力于寻找有效的治疗方法及治疗药物，但迄今为止，还没有一种方法能够完全消除吸毒者对阿片类物质的渴求从而杜绝复吸。

国际上采用的治疗方法主要有阿片类药物替代维持治疗、心理行为干预的非药物疗法等，其中阿片类药物替代维持治疗被认为是最有效的治疗方法。

这种方法是利用与阿片类物质有相似药理作用的其他药物来代替原物质如海洛因的使用，从而减少阿片类物质的滥用，但实际上彻底戒断毒瘾几乎是不可能的。

目前国外普遍采用的维持治疗药物是美沙酮、丁丙诺啡单方或丁丙诺啡/纳洛酮复方。

①美沙酮维持治疗

美沙酮是为阿片μ受体全激动剂。

从上世纪七十年代起至今，都是很多西方国家乃至我国阿片类物质成瘾治疗的一线药物。

美沙酮的优点是起效快，能一定程度上降低患者对阿片类物质的依赖；缺点是导致呼吸抑制的风险较高，对肝肾等重要脏器的毒性较大，严重中毒时甚至导致死亡，并且具有较高的滥用潜能，服用药物时必须加以严格监督，患者顺应性差（脱失率高达80%）。

因此，美沙酮并不是一种理想的适合长期维持治疗的药物。

②丁丙诺啡单方维持治疗

丁丙诺啡属阿片类生物碱蒂巴因的衍生物，为阿片μ受体部分激动剂，FDA于2002年批准丁丙诺啡单方制剂上市，用于阿片类物质依赖治疗。

相比美沙酮，丁丙诺啡的优势很明显，一是效果好，能够很好地抑制阿片类戒断症状，2～4mg的丁丙诺啡就相当于20～30mg的美沙酮替代剂量；二是安全性高，丁丙诺啡的副作用与其他阿片类物质相似，如导致失眠、出汗、便秘、头痛、恶心等，但其作用存在天花板效应，即当剂量超出一定范围后，也不会产生更大的激动效应，因此副作用轻微，一般不导致有临床意义的呼吸抑制，对肝肾等重要脏器也没有明显毒性。

丁丙诺啡单方的缺点是存在较大的滥用风险，主要是通过将药片碾碎后进行静脉注射，或者与其他镇静类药物如地西泮、酒精合用，药物的相互作用容易导致呼吸抑制、昏迷甚至死亡。

英国、美国、澳大利亚乃至我国都报道过上述形式的丁丙诺啡滥用，这也限制了丁丙诺啡的临床推广使用。

③丁丙诺啡/纳洛酮复方

丁丙诺啡/纳洛酮复方是由盐酸丁丙诺啡和盐酸纳洛酮按4︰1（以碱基计）的比例组成的制剂，剂型为舌下片，临床有效剂量为12～16mg的丁丙诺啡。

方中纳洛酮为阿片受体拮抗剂，对阿片μ受体有很强的亲和力，能同时逆转阿片类激动剂所有作用，起效迅速，拮抗作用强。

丁丙诺啡口服吸收差，舌下含服则吸收迅速且完全，而纳洛酮舌下含服的生物利用度还不到10%，对丁丙诺啡的吸收及药效发挥不产生影响。

因此舌下含服时，只相当于丁丙诺啡单方发挥治疗作用，但如果采取静脉注射，纳洛酮将优先且完全地占领阿片μ受体，从而将使成瘾者出现严重的戒断症状。

因此，丁丙诺啡/纳洛酮复方既保留了丁丙诺啡用于阿片类依赖治疗的全部优点，纳洛酮的巧妙加入又能避免丁丙诺啡单方滥用的风险，从而有效减少患者阿片类物质滥用，使患者坚持维持治疗。

丁丙诺啡/纳洛酮复方于2002年10月获FDA批准，2006年9月获欧洲药品管理局批准，目前已在欧洲、新西兰、澳大利亚、马来西亚、印尼、新加坡等约40个国家获得批准上市，有28个国家已经成熟推广应用，在美国，2008年接受治疗的79万患者中，使用丁丙诺啡/纳洛酮复方的占到90%，目前全球处方量最大的戒毒药物。

被国际社会公认为阿片类依赖治疗的最佳药物及最安全的药物，也是迄今为止唯一一个能凭医师处方带回家服用的戒毒药物。

美国卫生和公共服务部及药品滥用及精神健康服务管理局共同颁发了《丁丙诺啡用于阿片类物质成瘾治疗的临床指南》，澳大利亚也颁发了《丁丙诺啡用于阿片类依赖维持治疗的临床指南及程序》，用于系统指导丁丙诺啡/纳洛酮复方的临床应用。

由我公司单独立项，依托军事医学科学院药物毒物研究所、山东省医药工业研究所、江西省药品科技开发部等科研机构的力量研制开发的丁丙诺啡纳洛酮舌下片于2010年2月取得药物临床试验批件，目前临床试验正在有条不紊的进行中。

由于项目产品疗效确切，安全性高，滥用潜能小，批准上市后，将可按处方药管理，患者可以凭借医生处方带回家服用，使用方便，患者依从性好，大大减轻被社会遗弃的心理负担，使其回到正常人的生活，早日溶入社会。

3、项目技术先进性，对相关领域技术进步的推动作用

我公司与军事医学科学院药物毒物研究所、山东省医药工业研究所、江西省药品科技开发部等科研院所合作进行临床前研究，产品各项技术性能指标均达到国外原研产品水平。

丁丙诺啡纳洛酮舌下片是目前全球处方量最大的戒毒药物，遗憾的是还未在我国上市，因此，项目产品成功上市后：

①将填补我国尚未有阿片类成瘾者长期安全有效治疗药物的空白。

项目产品成功上市后，我国将在戒毒治疗、吸毒患者的管理模式等方面积累更多经验，从而推动我国禁毒戒毒事业的发展；

②将大大提高吸毒者维持治疗保持率，减少阿片类物质滥用，减少吸毒相关社会、家庭、犯罪问题及血液疾病尤其是艾滋病的传播；

②对我国医药产业，尤其是我省医药产业的发展具有巨大的引领推动作用。

4、项目目前进展情况及市场分析

通过与军事医学科学院药物毒物研究所、山东省医药工业研究所、江西省药品科技开发部等众多科研院所合作，我公司已顺利完成本项目的药学研究部分，并于2011年2月取得国家食品药品监督管理局药物临床试验批件。

目前本项目进入了研发的关键阶段――药物临床研究。

依托广州市脑科医院、四川大学华西医院、中南大学湘雅医院等医疗机构的强大科研力量及专业临床管理机构的管理经验，确保临床试验顺利、有序推进，争取在2012年底完成临床试验，2013年取得生产批件。

在我国，目前登记在册的海洛因成瘾人员超过了100万名，实际上，按照显性吸毒者与隐性吸毒者为1∶5的保守比例估计，我国阿片类物质成瘾者实际超过了500万名，市场规模超过600亿元。

鉴于项目产品相比美沙酮维持治疗的独特优势以及多年来国外成功应用的经验，产品上市后将吸引越来越多的吸毒患者加入治疗，预计将取得巨大经济效益。

我们的目标是力争于2014年将项目产品推广上市，三年内形成规模销售，仅按覆盖20万患者计算，年销售收入将达到20多亿元，利润将达到3亿多元，上缴税收有望达到2亿元；5年后，争取50万左右患者得到该药物的有效治疗，年销售收入将达到60多亿元，利润将达到9亿多元，上缴税收有望达到5亿元。

二、技术方案论述

1、项目技术关键点或创新点论述，项目完成时达到的技术水平

项目产品丁丙诺啡纳洛酮舌下片为盐酸丁丙诺啡及盐酸纳洛酮以4∶1的比例（按碱基计）组成的复方制剂，临床适应症为海洛因、吗啡等阿片类物质的依赖治疗。

项目创新点主要有：

①项目产品属特殊药品，研制开发需取得国家食品药品监督管理局的立项批件，目前本项目在江西省内属于我公司独家所有；成功上市后将填补我国尚未有阿片类物质成瘾者长期安全有效治疗药物的空白；

②活性成分盐酸丁丙诺啡为阿片μ受体半激动剂，既能产生类似于全激动剂的激动效应，又不会产生强烈的欣快感，成瘾性较低，副作用轻微，一般不引起有临床意义的呼吸抑制，过量服药或药物合用导致死亡的现象比美沙酮少得多；

③丁丙诺啡的血浆半衰期达37h，作用持久，可采取一天一次、隔天一次甚至每周三次的服药频率来保证疗效且不会导致戒断症状，患者依从性好；

④与阿片μ受体拮抗剂纳洛酮的巧妙结合将使静脉注射本品进行滥用的成瘾者立即出现严重戒断症状，从而有效防止滥用，并减少艾滋病等血液疾病的传播。

我公司对项目产品进行了详细的处方筛选及工艺优化，与国外原研产品进行了质量对比，产品各项质量指标达到国际标准；目前项目进入关键阶段-临床试验，我公司依托广州市脑科