神外手术抗血小板药物的使用及血小板功能检测Word格式.docx
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该共识的目的是在这一特定的人群中明确使用血小板功能检测的推荐建议。
方法：
推荐是基于现有文献的基础上产生的，有关文献的解释经过了详细的讨论，并收集了写作小组成员的经验
表1）。
在基于专业技能的基础上招募来自于北美学术机构的神经外科，神经病学，介入神经放射学专家进行了讨论。
表
1.
对证据等级定义的共识
证据等级
A级
多中心随机临床研究或meta分析
B级
单中心随机临床研究或非随机研究
C级
专家观点，病例报道或治疗标准
采用计算机在
MEDLINE
数据库
（PubMed）
中搜索从
1991
年
1
月
日至
2013
11
31
日发表的文献，搜索条件包括“血小板”,“治疗”,“VerifyNow”、“LTA”,“PRU”、“血管内”,“神经
-
血管内”,和“介入放射学”等，纳入在上述时间段内发表的有关
手术中抗血小板功能检测应用的文章。
纳入在撰写该共识期间发表的英文文章。
文献综述大部分由病例系列报道和非随机单中心研究组成。
手术中血栓形成机制
有四个主要的血小板功能因素影响
过程中可能的并发症发生：
粘附，激活和分泌，聚集，以及与凝血因子相互作用。
当一个异物
如动脉瘤弹簧圈、支架、导管或导线
进入血管内，血栓形成和炎症过程就开始启动。
白细胞被召集到异物表面，单核细胞暴露表达组织因子，然后进一步激活血小板聚集。
此外，炎症介质释放可以激活血小板，促使血栓形成。
再次，血浆蛋白，包括纤维蛋白原，在数分钟内与异物结合，启动血小板诱导的血栓形成级联反应。
神经血管内治疗异物植入的过程中发生多少的血小板聚集和血栓形成是由置入设备
/
工具，表面电荷，内皮损伤以及剪切应力组成。
与此类似，当可拆式线圈通过一个正电荷进行分离，携带负电荷的血液制品包括血小板和红细胞可能被吸引到这个部位，这个过程可能导致发生严重的动脉瘤闭塞。
同样，一些作者认为，与低径向力镍钛合金自膨支架相比，高径向力支架，如球囊扩张支架，会诱导明显的内皮损伤，出现更多的血小板聚集和血栓形成。
虽然这值得人们深思，但这种理论的正确性以及其长期的重要性仍不清楚。
抗血小板药物的药理学
乙酰水杨酸
阿司匹林、ASA）
作用机制。
阿司匹林通过胃肠道吸收，水解形成水杨酸。
它不可逆性乙酰化环氧化酶
COX-1
和
COX–2，从而阻断花生四烯酸转化为前列腺素和血栓素
A2。
这相当于通过阻断血小板聚集而非粘附来延长出血时间。
血小板缺乏
COX
再生能力，这意味着阿司匹林是一种自杀性抑制剂，其在血小板整个生命周期中起作用，大概
7-10
天左右。
在健康受试者中，仅需要低剂量的阿司匹林就可抑制
COX-1，而较高剂量可抑制
COX–2，后者可发挥镇痛和减少炎症作用。
药代动力学。
阿司匹林的生物利用度约为
50%，在摄入
5
分钟后就可发挥活性，达峰时间相对迅速，约为
30-60
分钟。
这种快速最大化效应可归功于
在门脉循环中乙酰化的作用。
肠衣制剂的生物利用度较低，达峰时间为
3-4
小时。
有趣的是，尽管阿司匹林半衰期较短，为
15-20
分钟；
鉴于其乙酰化作用是不可逆的，故其效果是长效。
然而，COX
的活性每天可恢复约
10%，考虑到有新的血小板合成，因此只要
20%
具有正常活性的血小板就可以发挥正常止血功能。
剂量。
一次口服
100mg
阿司匹林或每天口服
30mg7-10
天就几乎可完全抑制血小板前列腺素合成。
低于100mg
的剂量可对血栓素
A2
的形成产生剂量依赖性的影响，每日重复剂量可产生累积效应。
为确定预防严重血管事件
包括心肌梗死和卒中
的最佳剂量,，一项纳入
287
个随机试验的荟萃分析（相当于
135000
例患者）表明，75–150mg
剂量即可使血管事件减少
32%，160–325mg
剂量使其减少
26%，更高的
500–1500mg
剂量减少
19%，而
<
75mg
剂量仅减少了
13%。
总之，<
或
>
325mg
剂量不是那么有效。
目前大多数临床医生认为
81mg
325mg
剂量没有负荷的需要。
抵抗
治疗无反应
）。
考虑对血栓形成的阻断对卒中预防的影响，阿司匹林抵抗确实是一个重要的问题。
不考虑非粘附性，325mg
剂量阿司匹林的抵抗自然发生率在
5%-40%
之间。
在那些抵抗的患者中，更高的剂量可以帮助克服抵抗。
例如,
在一项研究中，81mg
剂量抵抗的发生率为
56%，而
治疗为
28%。
服用肠衣型阿司匹林的患者抵抗发生率更高，可能发展与长期治疗相关。
在介入性心脏病人群中,
阿司匹林抵抗导致死亡，心肌梗死和卒中发生率增高至
300%，观察结果可能影响神经系统血管内治疗的患者。
抵抗发生的生化机制包括药物与药物相互作用，正如可以看到在慢性阿司匹林治疗时经常使用质子泵抑制剂以减少溃疡的发生。
抵抗的机制可能是胃酸增加阿司匹林离子化，使它不那么容易吸收，但这种后果是未知的。
其他机制，阴离子外流泵，酯酶诱导代谢，由其他非甾体抗炎药（NSAID）导致竞争性抑制，COX
多态性，更高的血小板代谢，COX
再生以及快速耐受等因素也可能有影响。
恢复。
在停用阿司匹林后，正常止血通常在
4
天左右恢复，尽管有时候可能需要
5-7
天。
血小板活性的恢复可能通过更直接方法就能获得，如一剂（5
个单位）血小板输注或
和去氨加压素（ddAVP）0.3μg/kg
体重静脉
经鼻给药，实际这是血小板功能分析时正常化的过程。
ddAVP
可在
30
分钟内发挥作用，将持续
4h。
噻吩并吡啶
（P2Y12
抑制剂
）:
噻氯吡啶
（Ticlid）,
氯吡格雷
（Plavix）,
普拉格雷
（Effient）
替格瑞洛（BriliqueBrilinta）
和坎格瑞洛
作用机制：
四种口服拮抗剂依次快速地被开发出来——噻氯吡啶，氯吡格雷，普拉格雷，替格瑞洛——后一个药物均比前一个药物更可靠，作用更迅速。
噻氯吡啶和氯吡格雷是由肝细胞色素
P450
酶代谢生成活性代谢物，不可逆转地防止
ADP
结合到
血小板受体上。
如此一来，血小板聚集受到了抑制，因为糖蛋白
IIbGP/IIIa
不能被诱导至高亲和力的状态，从而防止纤维蛋白相互作用从而延长出血时间。
噻氯吡啶是第一代噻吩并吡啶类药物，但鉴于其骨髓抑制的副作用，第二代氯吡格雷已成为目前神经科血管内治疗患者的首选，而对于氯吡格雷不耐受的患者可考虑噻氯吡啶。
在氯吡格雷阿司匹林支架国际合作研究（CLASSICS）
中显示，氯吡格雷更安全，作用更快，在预防冠状动脉支架血栓性并发症方面与阿司匹林疗效相当。
在其他随机试验中也证实了这一点。
更新一代的药物包括第三代普拉格雷和第四代替格瑞洛，在抑制
受体方面有不同的作用机制。
普拉格雷是一种口服活性噻吩并吡啶类药物，不受氯吡格雷抵抗和细胞色素
多态性的影响。
与氯吡格雷相比，普拉格雷有更强大的抗血小板活性，患者间抗血小板反应的变异性发生率更低，抗血小板活性起效时间更短。
在预防接受冠状动脉干预措施的患者发生缺血性事件方面，普拉格雷优于氯吡格雷，出血的风险更高。
替格瑞洛是一种不需要转换为活性代谢产物的口服
阻断剂，相比氯吡格雷或普拉格雷，抑制血小板聚集更完全。
PLATO
试验证明在治疗急性冠脉综合征患者时，替格瑞洛效果优于氯吡格雷，但整体出血率类似。
然而，这也受到了挑战，因为其他研究显示替格瑞洛出血率更高，建议继续使用氯吡格雷。
这两种新药物均已经应用于神经科血管内治疗的观察性研究，一些研究小组报告了两者与氯吡格雷具有类似的出血率。
而另一些报道称普拉格雷增加出血的风险。
坎格瑞洛是一种强效的静脉
抑制剂，在随机试验（CHAMPION-PHOENIX）
中，其可显著降低
PCI
手术中缺血性事件的发生率，包括支架血栓形成；
较氯吡格雷相比没有显著增加严重出血。
然而，目前没有在美国或欧洲临床使用。
药代动力学和剂量
（Plavix）:
氯吡格雷的生物利用度是大约
50%，半衰期为
6h。
口服后，氯吡格雷迅速在小肠吸收，在肝脏激活。
这是一个不可逆的抑制剂，因此，与阿司匹林类似，其持续影响血小板的寿命约
如果使用标准剂量
75mg，需要
12-24
小时出现明显的血小板抑制作用
（25-30%），相当于大约
3-7
天
平均
5天
达到最大稳态，此时血小板抑制为
50-60%。
一次
300–600mg
的负荷剂量可在
2-6h
内达到最大稳态，并持续
48
负荷剂量需要至少在血管内手术
6
小时前给予才能有临床获益。
最后，该药会存在一些药物和药物之间相互作用，主要由于共同经由细胞色素
系统代谢所致。
（Effient）:
普拉格雷是一种需要代谢为活性代谢物的前体药物，吸收迅速。
血浆达峰时间大约是
分钟，半衰期为
4-7h，在
3-5
天内达到最大稳态，此时有
70-80%
的血小板抑制作用。
相比于氯吡格雷，其血小板聚集抑制作用更快速、更有效，也没有显著的药物之间相互作用。
典型的负荷剂量是
60mg，在
1h
内，患者血小板抑制作用将达到
50%，这比氯吡格雷快得多。
日常剂量为10mg，与氯吡格雷
75mg
剂量甚至是两倍剂量相比，血小板抑制作用更强。
患者可以从氯吡格雷快速转换为普拉格雷治疗，而抗血小板效应不会中断。
鉴于这是一种不可逆的抑制剂，血小板功能需要
天才能恢复正常。
替格瑞洛
（BrilintaBrilique）:
替格瑞洛是首个口服可逆性变构结合剂，生物利用度为
36%。
吸收迅速，1.5h
达到峰浓度，半衰期约为
7-9
鉴于其药代动力学特征，需要一天服用两次。
负荷剂量为
180mg，维持剂量
90mg，每日两次。
值得注意的是，患者可以从氯吡格雷快速转换为替格瑞洛治疗，而抗血小板效应不会中断，且不需要负载剂量。
建议如果与阿司匹林合用，阿司匹林剂量不应超过
100mg。
氯吡格雷的药效反应性是非常多样化的，20-40%
的患者被列为无反应，反应差或抵抗。
更具体地说，研究人员已报道服药后
24
小时至
天内，抵抗的发生率为
31%；
但这种效应在一次300mg
负载剂量之后每天
给药
天后减少为
15-20%，2
年后仍有
18-19%
的患者发生抵抗。
氯吡格雷抵抗不会随着时间而发展，可维持持久的抗血小板作用。
抵抗的机制被认为是由于吸收情况的不同以及由于细胞色素
多态性导致的肝脏活化不同所致。
普拉格雷抵抗很少见，该药可推荐用于氯吡格雷抵抗的患者中。
在少见的普拉格雷抵抗的情况下，这可能是继发于肝脏代谢多态性或来自抗逆转录病毒药物干扰；
此时替格瑞洛是一个有吸引力的选择药物。
最后，正如预期的那样,
对氯吡格雷治疗反应差与心血管疾病临床疗效显著相关，会导致更高的死亡，支架狭窄，心肌梗死和卒中的发生。
在停用
抑制剂后，血小板功能通常需要
血小板的寿命
左右恢复正常。
为立即恢复血小板活性，两小包血小板
（~10
单位
输注是必需的，半衰期较长的抑制剂将消耗
个单位血小板。
同样，去氨加压素可导致部分功能恢复，在许多中心中已应用。
此外，一些心胸外科和整形外科医生也在使用抑肽酶或氨甲环酸进行功能恢复。
环腺苷酸抑制剂:
双嘧达莫
（Persantine）、双嘧达莫
+
阿司匹林
（Aggrenox），西洛他唑
（Pletal）
双嘧达莫和西洛地唑可抑制降解
cAMP
的磷酸二酯酶，从而增加
水平，阻止血小板对
ADP的反应，防止血小板激活。
此外，双嘧达莫阻断血栓素合成酶和血栓素受体，防止血栓素
形成，抑制血小板聚集。
最后，双嘧达莫增加血浆腺苷水平，通过环磷鸟苷增强一氧化氮信号，抑制血小板聚集。
药代动力学和剂量。
口服双嘧达莫后，血浆浓度达峰时间是
1-2
小时
75
分钟
），分解代谢过程复杂，半衰期为
10-13
小时，一些报道达到
24h。
鉴于其生物利用度较差，通常采用缓释剂型；
在预防卒中方面，欧洲卒中预防研究采用其与阿司匹林一起制成的复合制剂
Aggrenox（25mg
+200mg
），每天两次。
西洛他唑是
100mg，一天两次给药，达峰时间约为
3
小时，半衰期为
11h，并在
天达到稳定状态。
在接受颈动脉支架置入且氯吡格雷抵抗的患者中，添加西洛地唑三联疗法，而不是增加氯吡格雷剂量会减少缺血性病变，而不增加出血发生。
尚未见双嘧达莫抵抗的报道，但其通常以
Aggrenox
的形式处方，因此，患者同样可出现如前所述的对阿司匹林部分的抵抗。
没有明确的针对恢复的指南，但进行
手术的中心通常采用两小包血小板
和一剂去氨加压素
（0.3μg/
公斤体重
更新型的药物
鉴于抗血小板药物在血管内治疗中的重要性，一些新类别的药物已被开发或正在开发中。
凝血酶是最强效的血小板激活物，因此阻断与其的相互作用将是至关重要的。
蛋白酶活化受体
1（PAR-1;
凝血酶受体
拮抗剂如vorapaxar
atopaxar
可阻断凝血酶介导的血小板激活但不干扰凝血酶介导的纤维蛋白原分解，意味着它们是纯粹的抗血小板药物。
这些药物在
研究中结果不一。
血小板功能评估
评估患者血小板功能的疗效对于患者的管理以便评估适当的抗血小板作用是很重要的，同时当急需逆转出血性并发症或需要紧急开放手术时血小板功能评估也至关重要。
此外，如上所述，许多患者会出现自身固有抵抗或治疗反应不佳，这意味着他们在手术过程中没有得到推荐的抗血小板治疗的保护
如支架中
下面我们讨论评估的范围包括血小板计数、血小板聚集度测定，出血时间，血小板功能分析以及床旁检测。
血小板计数
这是血小板功能的一线检测，是外科医生和介入科医生继续在使用的方法，推荐可进行手术干预的阈值为血小板计数≥80-100000/μL。
金标准是通过相差显微镜计数进行手动计数，但大部分中心是采用自动细胞计数方法，光学计算方法，或流式细胞术。
然而，绝对血小板计数并不能代表血小板的功能，血小板功能只能通过正式的功能分析来确定。
血小板计数比值法进行血小板功能评估
血小板功能的间接测量可采用激动剂如
或肾上腺素刺激经抗凝后全血样品中的血小板诱导聚集，并使用自动细胞计数器。
然后计算对照样本中血小板计数与活化样本中计数的比值，这与血小板聚集度相关。
这种技术已通过急诊使用的
ICHOR
床旁血液学计数器进行了商业化应用。
血小板聚集度测定
光学聚集度测定。
十九世纪
60
年代建立了
检测法，并成为检测血小板功能的金标准。
在这个分析中，将血液缓慢离心获得富含血小板的血浆，持续不断搅拌同时光源照射到样本中。
考虑到富含血小板的血浆浊度下降，加入血小板受体激动剂如
诱导聚集，增加光线传导。
采用不同浓度的一系列血小板受体激动剂以评估外形的变化和聚集反应。
该项检测是劳动密集型的检测，需要技术型专业人才，可能在所有中心都不太容易实施。
此外，该项测试可能低估
抑制剂的水平，对聚集总量
100
个血小板
微聚体
检测不够敏感，对检测之前已有的聚集不太可靠，而后者对血小板机能亢进的患者十分重要。
可通过选择合适的血小板聚集受体激动剂来监测各种抗血小板药物的抵抗情况。
例如，采用
ADP，花生四烯酸，或胶原蛋白监测阿司匹林治疗。
通过血小板对
的反应来监测氯吡格雷，通过血小板对
和凝血酶受体激动剂的反应来检测
IIb/IIIa
抑制剂。
全血聚集度、流式细胞术和激光血小板聚集度
由于经典的聚集度检测的局限性，已建立了全血聚集度检测的方法。
在这个分析中，通过两个铂电极对全血细胞进行搅拌，然后加入受体激动剂，改变电路的阻抗。
该方法优于经典的聚集度检测法，但对微聚体的检测仍不够敏感。
然而，该方法在欧洲广泛使用。
为评估小的微聚体，可应用高精确度的流式细胞术，但该设备价格昂贵，需要专门的操作人员。
采用激光检测能够检测甚至是几个血小板的聚集，由于其准确性而受到大家的关注，但其应用是有限的。
出血时间
这是首个对血小板功能和自然止血过程进行研究的床旁简单检测技术。
它需要进行一个皮肤切口通常是位于前臂，需要到能够干扰到毛细血管的深度。
它被用来预测手术出血，因为它是一个很好的针对血小板功能的测试。
它不需要任何特殊的设备，但因为其有创性，不够敏感，不能重复性，主观性而受到批评。
血小板功能分析
为了模拟体内的生理功能包括血小板粘附、激活和聚集等过程，建立了一些血小板功能分析方法。
其中许多测试是尝试模拟血管壁损伤，因此这样的分析需要基于剪切力诱导的血小板激活。
例如，血栓信息分析仪能够通过纤维蛋白形成来检测非抗凝的流动血形成血栓的能力。
血栓性状态分析仪测试通过毛细管状的微管诱导血小板激活和毛细管阻塞。
更为人熟知的血小板功能分析仪
（PFA）
将全血中血小板暴露于高剪切应力的毛细管中，后者具有胶原蛋白和ADP/
肾上腺素涂层，并监控血流流速的下降，因为血小板形成了血栓。
该测试作为评估血小板异常的一种筛查工具，操作简单快速，但其局限性在于检测的是绝对血小板计数，血细胞计数、血管性血友病因子水平。
血栓弹力图
（TEG）
是另一种检测凝血效率的方法。
主要用于手术和麻醉学中，并作为一种灵敏的止血功能评估的方法。
虽然很少有中心具有实施的能力，TEG
可以评估血小板功能，血栓强度以及纤维蛋白溶解过程。
TEG
是通过对反应时间的分析，其代表初始纤维蛋白形成的速度和最大幅度，这与血栓绝对强度有关。
NI手术中
的应用较少，很少描述在文献中描述。
床旁血小板功能分析
（ICHOR
VerifyNow）
床旁血液学计数器采用比率来衡量激活前后的血小板功能。
化验，既往被称为
Ultegra
快速血小板功能分析，实在为了实现评估显著抗血小板药物临床疗效的基础上开发的，需要阻断≥80%
的血小板受体。
因此，监测受体的阻断对于确保最佳给药是至关重要的。
这个系统允许在床边使用全血样本对阿司匹林，氯吡格雷和
抑制剂作用的
快速测量。
该分析是基于对部分
受体反应的纤维蛋白原包被的珠凝集反应来判断。
对于阿司匹林，活化剂是花生四烯酸，对于
抑制剂是
ADP，对于
抑制剂是凝血酶受体激活肽，在几分钟内就可获得结果。
2014
年，由于对错误的血小板聚集单元的结果报告的担忧，美国食品和药物管理局
（FDA）
召回VerifyNowIIb/IIIa
测试。
特定的神经外科手术程序
脑动脉瘤选择性弹簧圈栓塞
未破裂脑动脉瘤选择性弹簧圈栓塞整体并发症率很低，约为
3.4--6.1%。
建议术前联合阿司匹林和氯吡格雷抗血小板联合治疗以减少血栓栓塞风险，并已应用于某些中心
（C
类证据
我们的经验显示
应用于支架辅助弹簧圈栓塞过程，可降低血栓栓塞事件的风险，且抗血小板治疗相关的出血的风险相对较低，这减轻了之前由于担心出血并发症而延迟在选择性弹簧圈栓塞中使用
治疗。
对阿司匹林或
和氯吡格雷治疗的反应变异性很大，尽管已报道抵抗与
过程中血栓栓塞事件相关，但目前尚没有有关阿司匹林和氯吡格雷抵抗定义的普遍共识。
即使是最近的大型心脏病学研究仍未能显示在抵抗的患者中增加血小板抑制剂的明确临床获益，NI
人群中也缺乏能够回答这个问题的数据。
最近一项有关接受支架手术人群的报告显示，根据
分析进行氯吡格雷给药的患者血栓栓塞性事件的风险并没有显著降低。
此外，患者对常规氯吡格雷术前用药法的反应变异性使得其在
手术中并不是那么有吸引力的一种药物。
氯吡格雷剂量反应效应和
测试定义
解释之间的不一致性也促使一些神经介入学家在心脏病文献中寻找更强效的抗血小板治疗
如普拉格雷和替格瑞洛
然而，尚没有文献支持该种做法
脑动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞
脑动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞的主要目标是为保持弹簧圈栓塞治疗后脑血流动力学的稳定。
即使是为维持血流动力学稳定而在广基底脑动脉瘤栓塞中采用自膨支架，其使用也会增加血栓栓塞并发症的风险。
这一点在世界介入和治疗神经放射学联盟
（WFITN）
推荐中有所反映，推荐指出手术前
治疗的时间不同，这取决于所使用的支架类型
尚未证实在支架辅助弹簧圈栓塞手术以及其他脑血管疾病治疗中抗血小板药物反应监测的常规标准，即使很清楚地知道对抗血小板药物的抵抗或
超过治疗效果的效应可导致并发症。
此外，阿司匹林和氯吡格雷的反应可能根据测量的方法不同而有所不同，需要标准化的检测抵抗的方法，如
可降低支架辅助弹簧圈治疗的血栓栓塞事件的风险，且出血性并发症的风险相对较低。
因此，在出现血小板抵抗的情况下，增加负荷剂量
如氯吡格雷从
300mg
增加到
600mg）
或维持剂量
如从
75mg/
天至150mg/
是合理的，尽管这
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