第一章绪论Word下载.docx

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对指导制剂设计、剂型改革、安全合理用药等提供量化指标。

临床药剂学

临床药剂学（clinicalpharmaceutics）是以患者为对象，研究合理、有效、安全用药等与临床治疗学紧密联系的新学科，亦称（广义的）调剂学或临床药学。

是从治疗疾病观念出发来认识药品的一门应用科学。

主要内容：

提供特定患者所需药品的情报；

临床用制剂和处方研究；

药物制剂的临床研究和评价；

药物制剂的生物利用度研究；

药物剂量的临床监控；

药物配伍变化及相互作用等。

主要任务：

指导临床正确选择安全、合理、有效的药物疗法，以提高临床治疗水平。

第三节药物剂型与DDS

一、药物剂型的重要性：

剂型是为适应诊断、治疗或预防疾病的需要而制备的不同给药形式，是药物的传递体，是临床使用的最终形式。

药物剂型与给药途径

药物剂型的选择与给药途径密切相关，应根据药物的性质、不同的治疗目的选择合理的剂型与给药方式。

药物剂型必须与给药途径相适应。

药物剂型的重要性

1.不同剂型改变药物的作用性质

2.不同剂型改变药物的作用速度

3.不同剂型改变药物的毒副作用

4.有些剂型可产生靶向作用

5.有些剂型影响疗效

药物剂型的分类

按给药途径分类

1.经胃肠道给药剂型口服的散剂、片剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等

2.经非胃肠道给药剂型

注射给药：

注射剂呼吸道给药：

喷雾剂、气雾剂皮肤给药：

软膏剂粘膜给药：

滴眼剂、贴膜剂腔道给药：

栓剂、泡腾片

按分散系统分类

●溶液型：

芳香水剂、溶液剂、注射剂

●胶体溶液型：

胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂

●乳剂型：

乳剂（口服、静脉、搽剂）

●混悬型：

混悬剂、合剂、洗剂

●气体分散型：

气雾剂

●微粒分散型：

微球/微囊制剂、纳米囊制剂

●固体分散型：

散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂

按制法分类

●浸出制剂：

酊剂、流浸膏剂

●无菌制剂：

注射剂、供眼科用的滴眼剂、手术用制剂

按形态分类

●液体制剂：

溶液剂、水针剂

●气体制剂：

气雾剂、喷雾剂

●固体制剂：

片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂

●半固体制剂：

软膏剂、凝胶剂

三、药物的传递系统（DDS）

药物传递系统（drugdeliverysystem,DDS）

●缓释、控释制剂

●靶向制剂（包括靶向修饰）

●脉冲给药系统

●择时给药系统

●自调式释药系统

●经皮给药系统

●生物技术制剂

●粘膜给药系统

第四节

辅料在药物制剂中的应用1.有利于制剂形态的形成2.使制备过程顺利进行3.提高药物的稳定性4.调节有效成分的作用或改善生理要求

辅料在药物制剂中的应用

●辅料的应用不仅仅是制剂成型以及工艺过程的顺利进行的需要，而且是多功能化发展的需要。

●药物辅料将继续向安全性、功能性、适应性、高效性等方向发展，并在实践中不断得到广泛应用。

第五节药典与药品标准简介

药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。

收载品种收载疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，并明确规定了这些品种的质量标准。

在制剂通则中还规定各种剂型的有关标准、检查方法等。

.作用作为药品生产、检验、供应和使用的依据。

《太平惠民和剂局方》是我国第一部官方颁布的成方规范。

二、药品标准药品标准是国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定。

是保证药品质量，进行药品生产、经营、使用、管理及监督检验的法定依据。

药品标准：

国家标准中华人民共和国药典和药品标准

三、处方药与非处方药

处方系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件；

法定处方主要是指国家药品标准收载的处方.；

医师处方是医师对个别病人用药的书面文件.

处方药是必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。

非处方药（OverTheCounter，简称OTC）是由专家遴选的、不需凭执业医师或执业助理医师处方，患者可以自行判断、购买和使用的药品。

第六节

GMP

GLP

GCP

GMP的检查对象：

人、生产环境、药品制剂生产的全过程

GMP的三大要素

1、人为产生的错误减小到最低；

2、防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；

3、保证产品高质量的系统设计。

GLP主要内容：

是在规定试验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则：

对急性，亚急性，慢性毒性试验，生殖试验，致癌，致畸，致突变以及其它毒性试验等临床前安全试验作出规定，是保证药品安全有效的法规。

第七节药剂学的沿革与发展

现代药剂学发展的四个时代

第一代：

传统的片剂、胶囊剂、注射剂等。

第二代：

缓释制剂、肠溶制剂等，以控制释放速度为目的的第一代DDS。

第三代：

控释制剂、利用单克隆抗体、脂质体、微球等药物载体制备的靶向给药制剂，为第二代DDS。

第四代：

由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统，为第三代DDS。

第二章液体制剂

第一节概述

概念液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。

液体制剂的理化性质稳定性药效是甚至毒性等均与药物粒子的分散度的大小密切相关，所以研究液体制剂必须着眼于制剂中药物粒子分散的程度

一、液体制剂的特点和质量要求

（一）液体制剂的特点

优点

①药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速地发挥药效。

②给药途径多，可以外用。

③易于分剂量，服用方便，特别适用于婴幼儿和老年患者。

④能减少某些药物的刺激性，如调整液体制剂浓度而减少刺激性。

⑤某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度。

缺点

①药物分散度大，又受分散介质的影响易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效。

②液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便。

③水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂。

④非均匀性液体制剂，药物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的物理稳定性问题。

（二）液体制剂的质量要求

■均相液体制剂应是澄明溶液；

非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀，浓度准确；

■口服液体制剂外观良好，口感适宜；

■外用的液体制剂应无刺激性

■液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不宜发生霉变。

■包装容器应方便患者用药。

二、液体制剂的分类

（一）按分散系统分类：

1. 

均相液体制剂2. 

非均相液体制剂

1.均相液体制剂药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，属热力学稳定体系。

其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。

（1）低分子溶液剂又称溶液剂，是由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，分散微粒小于1nm。

（2）高分子溶液剂包括由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂，也包括由表面活性剂形成的缔合胶体溶液（又称亲液胶体或缔合胶体溶液）。

分散相微粒大小在1～100nm范围。

2.非均相液体制剂包括

（1）溶胶剂

（2）乳剂（3）混悬剂

非均相液体制剂所形成的体系为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体（1～100nm），微粒（>

500nm）或小液滴（>

100nm）分散在分散介质中。

属于不稳定体系。

（1）溶胶剂又称疏水胶体溶液（lypophobiccolloid），为药物以胶粒形态（分子聚集体）分散在分散介质中所形成的微粒多相分散体系，分散微粒大小在1～100nm范围。

（2）乳剂由不溶性液体药物以小液滴状态分散在分散介质中所形成的多相分散体系，液滴大小一般在0.1100m之间。

（3）混悬剂由难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的多相分散体系。

混悬剂中药物微粒一般在0.510m之间（小者也可为0.1m，大者也可达50m或者更大）。

（二）按给药途径分类

1.内服液体制剂如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、混悬剂、合剂等。

2.外用液体制剂

（1）皮肤用液体制剂：

如洗剂、擦剂等。

（2）五官科用液体制剂：

如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。

（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：

如灌肠剂、灌洗剂等。

第二节液体制剂的溶剂和附加剂

一、液体制剂常用溶剂

选择溶剂的条件：

①对药物具有较好的溶解性和分散性②化学性质稳定，不与药物或附加剂发生反应。

③不影响药效的发挥和含量测定。

④毒性小、无刺激性、无不适的嗅味。

■液体制剂中的溶剂对药物的溶解和分散起重要作用，对液体制剂的质量影响很大。

■溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。

极性溶剂：

①水；

②甘油；

③二甲基亚砜；

半极性溶剂：

③乙醇；

④丙二醇；

⑤聚乙二醇；

非极性溶剂：

⑦脂肪油；

⑧液体石蜡；

⑨乙酸乙酯

甘油毒性小，可内服也可外用。

能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，甘油对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大，常作这些药物的溶剂。

含甘油30%以上有防腐作用。

二甲基亚砜（dimethylsulfoxide,DMSO）有强吸湿性，吸收水分可超过其本身重量的70%，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合，有“万能溶剂”之称。

本品对皮肤和粘膜的穿透力很强，常用于外用制剂中作为渗透促进剂，但对皮肤有轻度刺激性。

乙醇（alcohol）我国药典收载的乙醇是指95%（v/v）的乙醇。

乙醇的溶解范围很广，生物碱、甙类、挥发油、树脂、色素等均溶于乙醇中。

乙醇能与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。

20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某些药物的水解。

⑤丙二醇（propyleneglycol）一定比例的丙二醇和水的混合液能延缓某些药物的水解，增加其稳定性。

当其浓度选用适宜时，作为注射剂溶媒，有速效或延效作用。

一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂。

6聚乙二醇（polyethyleneglycol,PEG）本品能溶解许多水溶性的无机盐和水不溶性的有机物。

对一些易水解药物有一定的稳定作用。

在外用制剂中能增加皮肤的柔润性。

非极性溶剂

■⑦脂肪油（fattyoils）多用于外用制剂，如滴鼻剂、洗剂、擦剂等，也可作为内服制剂的溶剂，如维生素A和D溶液剂。

脂肪油容易氧化酸败，也易与碱性物质发生皂化反应而影响制剂的质量。

⑧液体石蜡（liquidparaffin）本品能溶解生物碱，挥发油及一些非极性药物，但与水不能混溶。

本品在肠管中不分解也不吸收，有润肠通便作用。

可作口服制剂和擦剂的溶剂。

乙酸乙酯有挥发性和可燃性。

在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂。

本品能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物。

常作为搽剂的溶剂。

三、液体制剂常用附加剂增溶剂、助溶剂、潜溶剂、防腐剂、矫味剂、着色剂、其它

（一）增溶剂（solubilizer）

增溶（solubilization）是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程。

具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂（solubilizer），被增溶的物质称为增溶质（solubilizates）。

■对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。

常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。

每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。

（二）助溶剂（hydrotropyagent）

助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。

当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。

2.常用助溶剂：

一类是一些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；

另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。

（三）潜溶剂（cosolvent）

为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。

当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶（cosolvency），这种溶剂称为潜溶剂，与水形成潜溶剂的有：

乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。

（四）防腐剂（preservation）①对羟基苯甲酸酯类②苯甲酸及其盐③山梨酸及其盐④苯扎溴胺⑤醋酸氯己定⑥其它

①对羟基苯甲酸酯类又称尼泊金类。

对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一类优良的防腐剂。

在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。

本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳原子数增加而增强，但在水中的溶解度却依次减小。

几种酯联合应用可产生协同作用，防腐效果更好。

以乙、丙酯（1∶1）或乙、丁酯（4∶1）合用时最多，其浓度均为0.01%~0.25%。

另外，本类防腐剂遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。

丁酯较甲酯易被塑料吸附。

②苯甲酸及其盐类本品对霉菌和细菌均有抑制作用，可内服也可外用，是一种有效的防腐剂。

其防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用。

因此，溶液的pH值影响苯甲酸的防腐力。

苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低，用量应增加至不少于0.5%。

苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。

③山梨酸及其盐类山梨酸的防腐作用基于其未解离的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。

山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。

④苯扎溴胺又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。

本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优良的眼用制剂防腐剂，常用浓度为0.01%~0.1%。

⑤醋酸氯己定（chlorhexideacetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0.02%~0.05%。

（五）矫味剂1.甜味剂2.芳香剂3.胶浆剂4.泡腾剂

1.甜味剂（sweetingagents）

（1）天然甜味剂①蔗糖②甜菊甙

（2）合成甜味剂①糖精钠②阿司帕坦

2.芳香剂在制剂中有时需要添加少量香料和香精以改善制剂的气味，这些香料与香精称为芳香剂，分天然香料和人工香料两大类。

3.胶浆剂胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉因而可矫味，多用于矫正涩酸味。

4.泡腾剂制剂中常应用碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）作为泡腾剂，遇水后产生CO2。

CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矫味

（六）着色剂着色剂亦称色素，分天然的和人工合成的两类，后者又分为食用色素和外用色素。

只有食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。

（七）其它有时为了增加液体制剂的稳定性，尚需加入pH调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等。

第三节低分子溶液剂

■低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服，也可外用。

有溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、酊剂、醑剂、甘油剂、涂剂

一、溶液剂（solutions）系指药物溶解于适宜溶剂中制成的供内服或外用的澄明液体制剂。

根据需要可加入助溶剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂等附加剂。

（一）制备方法1. 

溶解法2. 

稀释法

溶解法

■其制备工艺过程概述为：

附加剂、药物的称量→溶解→滤过→质量检查→包装。

■具体方法：

取处方总量1/2~3/4的溶剂，处方中如有附加剂或溶解度较小的药物，应先将其溶解于溶剂中，再加入其它药物使溶解。

有些药物虽为易溶性药物，但溶解缓慢，药物在溶解过程中应采用粉碎、加热、搅拌等措施。

■易氧化的药物溶解时宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂，以减少药物氧化。

对易挥发性药物应在最后加入，以免在制备过程中损失；

难溶性药物可加入适当的助溶剂、增溶剂等使其溶解。

2. 

稀释法

稀释法是指先将药物制成高浓度溶液，使用时再用溶剂稀释至需要浓度。

挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失。

二、芳香水剂

芳香水剂（aromaticwaters）系指芳香挥发性药物（多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。

用水与乙醇的混合液作溶剂，制备的含大量挥发油的溶液称为浓芳香水剂。

三、糖浆剂

糖浆剂（syrups）系指含有药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液，供口服应用。

单糖浆含糖量为85％（g/ml）或67%（g/g）。

单糖浆或含糖量高的糖浆剂不易生长微生物，低浓度的糖浆剂特别容易污染和繁殖微生物，必须加防腐剂。

质量要求

1.糖浆剂含蔗糖应不低于65％（g/ml）。

2.糖浆剂应澄清。

在贮存中不得有酸败、异嗅、产生气体或其它变质现象。

含药材提取物的糖浆剂，允许含少量轻摇即散的沉淀。

3.糖浆剂应在避菌的环境中配制，及时灌装于灭菌的洁净干燥容器中。

4.糖浆剂中可加入适宜的附加剂。

必要时可添加适量的乙醇，甘油或其它多元醇作稳定剂。

5.糖浆剂宜密封，在不超过30℃处保存。

糖浆剂制备方法主要有溶解法和混合法，可根据药物性质选择。

（１）热溶法该法是将蔗糖溶于沸蒸馏水中，继续加热，根据药物的耐热性，在适当的温度时加入药物，搅拌使溶，过滤，再通过滤器加蒸馏水至全量。

分装于灭菌的洁净干燥容器中，密封，在30℃以下贮存。

（2）冷溶法系将蔗糖溶于冷蒸馏水中或含药的溶液中制成糖浆剂。

适用于对热不稳定或挥发性药物制备糖浆剂，制备的糖浆剂颜色较浅。

2.混合法

混合法系将含药溶液与单糖浆均匀混合制备糖浆剂的方法。

该法适用于制备含药糖浆剂。

但所制备的含药糖浆含糖量较低，要特别注意防腐。

四醑剂醑剂（spirits）系指挥发性药物的浓乙醇溶液，可供内服或外用。

凡用于制备芳香水剂的药物一般都可制成醑剂。

五、甘油剂（Glycerins）系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。

六、涂剂

七、酊剂（tincture）系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏或浸膏溶解稀释制成。

第四节高分子溶液剂

■高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。

以水为溶剂，称为亲水性高分子溶液剂，或胶桨剂。

以非水溶剂制备的高分子溶液剂，称为非水性高分子溶液剂。

属于热力学稳定体系。

高分子溶液的性质1.高分子的荷电性2.高分子的渗透压3.高分子溶液的粘度与分子量4.高分子溶液的聚结特性5.胶凝性

盐析向溶液中加入大量的电解质，由于电解质的强烈水化作用破坏高分子的水化膜，使高分子凝结而沉淀。

高分子溶液的制备高分子化合物的溶解与低分子化合物的溶解不同，其过程缓慢，首先要经过溶胀，一般存在两个阶段：

第一阶段，可溶性高分子刚与溶剂相接触时，溶剂分子开始扩散进入高分子固体颗粒，颗粒的体积慢慢地膨胀，称为有限溶胀过程；

第二阶段，溶胀的颗粒表面的水化高分子开始互相拆开，解脱分子间的缠绕，高分子化合物完全分散在溶剂中，形成均匀的溶液，称为无限溶胀过程。

天然高分子材料1.醋酸纤维素（Celluloseacetate,CA）2.醋酸纤维素酞酸酯（celluloseacetatephthalate,CAP）3.羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulosesodium,CMC-Na）4.甲基纤维素（methylcellulose,MC）5.乙基纤维素（ethylcellulose,EC）6.羟丙基纤维素（hydroxypropylcellulose,HPC）

合成高分子材料1.聚丙烯酸和聚丙烯酸钠2.卡波姆3.丙烯酸树脂4.聚乙烯醇5.聚维酮6.乙烯-醋酸乙烯共聚物7.聚乙二醇8.泊洛沙姆

第五节溶胶剂

溶胶剂系指固体药物微粒粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体系，又称疏水胶体溶液。

溶胶的构造和性质

（一）溶胶的构造双电层

（二）溶胶的构造1.光学性质2.电学性质3.动力学性质4.稳定性

（三）溶胶剂的制备方法分散法、凝聚法

第三章灭菌制剂和无菌制剂

灭菌（sterilization）：

系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。

灭菌法（thetechniqueofsterilization）：

系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术

无菌（sterility）：

系指在人一指定物体