特纳综合征诊治专家共识全文文档格式.docx

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临床表现

一、原发性性腺发育不全

女性幼稚外阴，第二性征发育不能正常启动，乳腺及乳头无发育，乳距增宽。

无阴毛及腋毛生长，原发性闭经。

少数患者可有青春期第二性征发育和月经来潮，多见于嵌合体核型患者，但成年后易发生卵巢早衰。

二、身材矮小

大部分TS患儿矮小，宫内轻度生长滞后，出生时身长短、体重低，部分为小于胎龄儿；

1~2岁生长缓慢；

3~13岁生长明显缓慢，身长明显低于标准曲线；

无青春期身高骤增；

未经治疗的终身高较靶身高落后约20cm，一般不超过150cm[10]。

三、发育异常

皮肤常有黑痣，多分布在面、颈、胸和背部，通贯手掌纹。

头面部呈特殊面容，常有内眦赘皮和眼距过宽，塌鼻梁，偶有上眼睑下垂。

有时耳轮突出，鲨鱼样口，腭弓高尖，下颌小，可伴牙床发育不良。

易发生中耳病变，听力下降，常有传导性耳聋。

常见颈蹼、颈粗短和后发际低。

部分存在智力低下、语言障碍。

四、畸形

胸部呈盾性，部分患者有肘外翻、第4掌骨短、指趾弯曲、股骨和胫骨外生骨疣及指骨发育不良，偶见膝外翻和脊柱侧弯。

17%~45%的TS患者合并心血管畸形[11]，其中最常见的是主动脉缩窄、二尖瓣和主动脉瓣病变。

30%~40%的TS患者存在泌尿系统先天性畸形，彩超常见集合系统畸形、马蹄肾和旋转不良。

诊断

一、产前诊断

胎儿TS可有胎儿形态学改变和解剖结构畸形，因此应用超声筛查TS具有重要意义[12]。

妊娠中期超声检查发现胎儿颈部囊性淋巴瘤、全身水肿、胸膜腔积液、腹膜腔积液、颈项透明带或颈后部皮肤皱褶增厚等异常表现提示有胎儿TS的可能性。

有学者报道TS胎儿的母亲孕中期血清中的一些特异性蛋白可升高或降低，这些特异性生物标志物可能有助于产前诊断，但敏感性和特异性仍需进一步研究[13]。

新近报道的大规模平行测序和单核苷酸多态性靶向测序分析母体外周血DNA方法，在诊断包括TS在内的所有常见非整倍性染色体异常疾病方面显示出更高的敏感性和特异性[14,15]。

如果非侵入性检查多次或高度提示胎儿TS的可能，则建议母亲行羊水穿刺术检查染色体核型以明确诊断。

二、出生后诊断

97%的婴儿期TS筛查的原因是淋巴水肿和颈蹼，82%儿童期和青少年TS筛查的原因是身材矮小[16]。

尽管TS的确诊年龄整体在提前，大部分的TS患者出生后数年才被确诊，至成年时方被确诊者占38%[17]。

女性身材矮小、第二性征发育不全、特征性躯体发育异常提示TS可能。

外周血染色体核型分析是诊断TS的金标准，需行30个标准细胞的核型分析[18]；

但是当高度怀疑TS而外周血核型正常时，应对机体其他组织进行基因检测[19]。

1．病史：

询问患者母亲孕期彩超检查有无胎儿颈部囊性淋巴瘤、全身水肿、浆膜腔积液、颈项透明带或颈后部皮肤皱褶增厚等异常表现，出生时身长和体重，有无先天性心脏和肾脏疾病，每年生长速度，有无青春期身高增长加速，有无阴毛及腋毛生长，有无乳腺发育和月经来潮。

2．体格检查：

测量血压，视力和听力检查，有无TS相关的特殊容貌（颈蹼、肘外翻等），脊柱检查（排除脊柱侧弯或后凸畸形），髋关节脱位检查（0~4岁），测定身高、上下部量、指间距、体重和体重指数，乳腺、外生殖器Tanner分期。

3．辅助检查如下。

◆一般检查：

肝、肾功能，空腹血糖，血脂。

◆性激素：

LH及FSH在婴儿期及儿童早期即已升高，6岁前逐渐降低，其后在正常青春期年龄又再次升高[20]；

血雌激素水平低下[21]。

◆甲状腺自身抗体及甲状腺激素：

TS患者甲状腺自身抗体，如甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（TgAb）阳性率明显增高[22]，且阳性率随年龄增长而增加[23]。

抗体阳性的TS患者甲状腺功能异常例数远多于抗体阴性患者。

若抗体和甲状腺功能无异常，每年复测1次[24]。

◆生长激素：

TS患者的生长激素分泌模式多正常[25]；

只有身高和TS患儿自然生长曲线差异显著的患者需要行生长激素激发试验[26]。

◆心血管检查：

心脏超声可见主动脉缩窄或扩张、二叶主动脉瓣、部分肺静脉异常回流等改变。

青少年和成年人推荐心脏核磁共振成像（MRI）检查，MRI的优点是可以更完整和清楚地观察主动脉弓和胸主动脉，利于发现主动脉弓反转和主动脉夹层[27]。

心电图可见电轴右偏、T波异常、QT间期延长等非结构异常改变[28]。

高血压可累计25%青少年和50%成人TS，以收缩压和夜间血压升高为主。

高血压是心血管事件的一个主要危险因素，每次就诊时都应测量血压，必要时行动态血压监测。

◆超声检查：

肾脏可见马蹄肾、肾不发育、肾盂和输尿管异常及肾血管畸形等；

子宫及双附件常见始基子宫或子宫小、卵巢未探及或呈条束状。

◆胃肠道检查：

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4岁需筛查消化道人抗组织转谷氨酰胺酶抗体，应每2~5年筛查1次消化道疾病[24]。

◆骨密度：

骨量减少在TS患者中常见，与雌激素缺乏等因素有关，骨折发生率也明显高于同龄人。

18岁的患者需行骨密度检查测定。

◆遗传学检查：

羊水细胞或外周血淋巴细胞染色体核型分析是诊断的金标准。

约半数TS为X单体型（45，XO），20%~30%为嵌合型（45，XO/46，XX），其余多为X染色体结构异常。

此外，5%的TS患者存在Y染色体物质，3%的患者存在染色体标志物（来源于X或Y染色体的片段）[29,30]。

当高度怀疑TS而外周血核型正常时，应该对机体其他组织进行染色体核型分析[31]。

鉴别诊断

一、低促性腺激素性性腺功能减退症

由各种原因（肿瘤、组织增生症及先天性等）导致下丘脑促性腺激素释放激素和（或）垂体促性腺激素合成、分泌或作用障碍进而引起性腺功能不全的一类疾病。

临床上也可表现为女性第二性征发育不全、生长障碍及青春期加速生长缺如，特发性低促性腺激素性性腺功能减退症患者可合并嗅觉障碍，但无TS特殊容貌。

性激素检查提示促性腺激素（FSH和LH）水平低或正常，雌二醇水平低。

二、Noonan综合征

一种临床表现多样的遗传综合征，又称先天性侏儒痴呆综合征或翼状颈综合征，以特殊面容、身材矮小、智力障碍伴先天性心脏病、骨骼发育异常、出血倾向、淋巴管发育不良为特征，在新生儿中发病率为1/2000~1/1500[32]。

发病机制与大鼠肉瘤蛋白/丝裂原活化的蛋白激酶（RAS/MAPK）信号通路的相关基因突变，导致该通路异常激活有关。

其与TS有诸多相似之处，如特殊面容、骨骼异常、身材矮小及低骨量等，但TS多为散发病例，无家族史，绝大多数智力正常和性腺发育不全；

而Noonan综合征大多为常染色体显性遗传，有家族史，部分有正常的性发育。

染色体核型检查对鉴别诊断有重要意义，Noonan综合征染色体核型正常（46，XX）。

三、营养状态、慢性系统性疾病对身高、青春发育的影响

过度节食、长期腹泻、肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病等病因会引起身高滞后和女性青春发育延迟。

纠正营养状态或去除原发疾病后，身高和青春发育可恢复正常。

四、垂体性侏儒

除身材矮小外，无Turner综合征的特殊表现，且有正常性腺及第二性征发育。

生长激素、甲状腺激素、性激素检测及染色体核型分析可鉴别。

五、46，XX型单纯性性腺发育不全

呈常染色体隐性遗传或散发性，部分患者是由于FSH受体基因突变而致病。

临床表现、性激素改变和Turner综合征相似，但染色体核型为46，XX。

六、其他原因的高促性腺激素性性腺功能减退症

其他原因（自身免疫性卵巢炎、卵巢抵抗、半乳糖血症及感染等）导致的原发性性腺发育不良或功能衰竭，辅助检查亦提示性激素水平降低和促性腺激素水平明显升高。

无Turner综合征的特殊面容和畸形，染色体核型分析正常。

治疗

一、促生长治疗

身材矮小是TS最常见和易被识别的临床表现，现认为与位于X染色体短臂末端的SHOX基因单倍体剂量不足有关。

SHOX基因通过调控软骨细胞的分化和成熟来控制骨骼的生长，其剂量不足不仅可导致身材矮小，与肘外翻、短掌骨、高腭穹及短颈等骨骼畸形亦有关。

临床试验已表明生长激素是治疗矮小TS女童的常规治疗方案，可以有效改善终身高。

在一项随机对照研究中，生长激素治疗组身高在平均5.7年后较对照组增高7.3cm[33]。

除改善成年身高外，生长激素尚可改善TS患儿机体成分比例、血脂水平和骨密度，可能对舒张压和胰岛素抵抗也有改善。

1．治疗目标：

（1）尽早获得与年龄匹配的正常身高；

（2）重塑青春期加速生长；

（3）最终达到正常成年身高。

2．治疗时机：

生长激素治疗的起始时间尚未确立。

既往广为接受的观点是TS患者身高落后生长曲线第5百分位数时，通常在9岁左右，即建议启动生长激素治疗。

但越来越多的临床试验证明了生长激素治疗在更年幼TS患者中的有效性和安全性。

一项针对身高落后TS女童（9个月~4岁）的随机对照多中心研究中，治疗组在2年后达到正常身高，且研究对象均未出现应用生长激素相关的并发症[34]。

2011年法国的一项研究表明对小于4岁的TS患者应用生长激素治疗4年后，80%的患者可以达到正常身高[35]。

因此，目前的观点是TS患儿一旦出现生长落后（即在正常生长曲线身高百分位图上呈下降趋势）就需要尽快启动生长激素治疗，但潜在的风险和受益需与家属充分沟通。

3．药物剂量：

为追赶落后的身高，TS患者常应用比生长激素缺乏症更大剂量的生长激素，目前推荐的起始治疗剂量为0.15IU·

kg－1·

d－1[24]，建议每晚皮下注射，治疗剂量需要根据患者的生长速度、胰岛素样生长因子1（insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1）水平和生长预测模型进行调整。

更大剂量的生长激素治疗虽然获得了额外的小增益，却常常导致高于年龄相匹配的IGF-1水平[36]。

长期增高的IGF-1水平与肿瘤风险的关系尚未明确，因此不推荐超过0.20IU·

d－1剂量的生长激素治疗。

4．疗程：

推荐生长激素治疗持续至达到满意身高，但对于生长潜力微小的患者，如骨龄大于14岁或治疗后身高增长小于2cm/年，可考虑停止治疗[24]。

5．疗效：

最终治疗效果和多种因素相关，父母身高、生长激素起始治疗时间、治疗初始身高、治疗前期对生长激素的反应、平均治疗剂量和疗程均有关系。

6．治疗不良反应：

关节疼痛、水肿、腕管综合征、甲状腺功能减退、糖脂代谢异常、脊柱侧弯和后凸的发生等。

7．联合治疗方案：

（1）对于9岁以上或身材极矮的TS女童，可考虑非芳香化蛋白同化类固醇激素和生长激素联合治疗，目前研究较多的是氧甲氢龙、司坦唑醇[37,38]。

氧甲氢龙是一种源自双氢睾酮的人工合成类固醇激素，可以通过直接作用于骨骺和增加IGF-1浓度两种机制来改善身高。

研究表明氧甲氢龙和生长激素联合方案可以进一步加快身高生长速度和增加终身高。

推荐的治疗起始时间是8~10岁，治疗剂量为0.03~0.05mg·

d－1，需要监测的不良反应包括女性男性化症状、肝功能异常、乳腺发育滞后和血脂异常。

（2）雌激素联合生长激素治疗：

雌激素对身高的影响呈双向作用，大剂量可抑制身高，小剂量可促进身高。

大多数研究表明生长激素和小剂量雌激素联合应用，通过模拟正常女孩青春期的雌激素水平，可明显改善终身高。

一项低至5岁（平均9.3岁）TS患儿补充小剂量乙炔雌二醇的研究显示，单用生长激素组身高增加了5cm，联合组则多增加了2.1cm[39]。

雌激素替代治疗建议从12岁开始，初始剂量为成人替代剂量的1/10~1/8。

二、诱导并维持第二性征发育

在TS患者中，约20%~30%可有自发青春期启动，约2%~5%可有自发性月经初潮及自然受孕，但90%以上成年后出现卵巢衰竭[40]，因此多需要雌孕激素替代治疗。

（1）诱导并维持第二性征发育；

（2）促进子宫发育，获得生育潜能；

（3）促进骨骼生长及骨密度增加；

（4）降低心血管疾病风险；

（5）促进大脑发育，提高认知功能；

（6）促进其他雌激素依赖的器官发育和生理功能（如肝功能）。

2．起始治疗时机：

目前国际上公认TS患者雌激素替代治疗的起始年龄为12~13岁，部分研究认为血清LH及FSH水平高于正常范围时即可启动雌激素替代治疗，从而尽可能使TS患者青春期发育过程与正常同龄人保持一致[24,41]。

雌二醇有促进骨骺闭合的作用，既往临床工作中通常在TS患者接受生长激素替代治疗满足身高需求后，再启动雌激素诱导青春期发育治疗。

然而近些年大量临床研究发现，小剂量雌激素联合生长激素治疗并不影响TS患者终身高[42,43]。

另外，尽早启动青春期诱导治疗还可改善患者认知功能、骨量峰值、子宫终体积、肝脏功能和生活质量。

但不同个体对雌激素替代的反应不同，尽早启动小剂量雌激素替代治疗可能仍会促进部分患者骨骺闭合，因此对于骨龄较小身高增长潜力较大、以身高增长为主要诉求的TS患者，可将雌激素起始治疗延迟至14~15岁。

3．雌激素替代剂量：

需生长激素治疗的TS患者，雌激素初始剂量可为成人替代剂量的1/10~1/8[24]。

目前国内诱导女性青春期发育应用最广泛的药物是口服戊酸雌二醇（商品名：

补佳乐，单片剂量为1mg），起始剂量可为0.25~0.5mg，之后每6个月可增加0.25~0.5mg。

雌激素替代剂量根据血清雌二醇水平、LH/FSH水平或子宫发育情况进行调整，最大剂量通常不超过2mg/d。

如果患者治疗起始即无身高需求，雌激素起始剂量及剂量递增速度均可相应增加。

有文献报道雌激素替代剂量与TS患者子宫终体积成正比，并可增加子宫体积发育至正常的概率及改善利用供卵进行辅助生殖的结局[44]。

4．雌激素给药时间：

对于正在进行生长激素治疗的青少年TS患者，有研究显示夜间给药对于胰岛素、IGF-1、胰升糖素的调节有利[45]。

而对于不需要生长激素治疗的TS患者，雌激素给药时间无相关获益证据。

5．雌激素剂型：

雌激素剂型主要有经皮贴剂、肌肉注射用及口服雌激素。

经皮贴剂及注射用雌激素可使TS患者血清雌二醇水平达到正常水平，有助于患者子宫发育至正常体积。

而口服雌激素服用后需经历肝脏首过消除，且在体内转换为雌酮，因此应用口服雌激素诱导青春期发育时，血清雌二醇水平通常低于或处于正常女性卵泡期雌激素水平低限[46]。

目前尚无明确证据证实何种剂型疗效更佳，结合我国目前TS诊疗现状及患者用药的便利性及依从性，口服戊酸雌二醇仍为首选。

6．孕激素添加时机：

通常在雌激素应用2~4年后或子宫内膜有突破性出血后，可添加孕激素建立月经周期。

常用的治疗方案：

（1）每天口服戊酸雌二醇1~2mg，共服用21天，在最后5~7天内每天加用10mg甲羟孕酮。

（2）雌孕激素合剂：

①戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装（商品名：

克龄蒙），包含有11片白色片（含戊酸雌二醇2mg）及10片红色片（含戊酸雌二醇2mg及醋酸环丙孕酮1mg），服用21天后停药7天，即可发生撤退性出血。

28天为一个疗程，不管是否出现撤退性出血，第29天开始下一个周期。

②雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（商品名：

芬吗通），包含14片白色片（内含雌二醇1mg）及14片灰色片（内含雌二醇1mg和地屈孕酮10mg）。

一个疗程28天结束后，第29天开始下一个疗程。

不推荐应用避孕药替代治疗。

7．疗程：

建立人工周期后雌孕激素联合治疗至正常绝经期年龄，以维持女性第二性征和防治骨质疏松[47]。

8．安全性：

目前方案用药剂量并未增加包括乳腺癌在内的癌症风险[48,49]。

三、TS患者的生育问题

2%~5%的TS患者可有自发月经来潮及自然受孕，45，X的TS患者也可多次自然妊娠[44]。

美国146例加入供卵系统TS患者中，101例受孕，94例顺利生产，受孕率69%，流产率仅为6.4%。

受伦理限制，国内目前尚无合法供卵系统，故不能自然受孕的TS患者几无生育可能。

国外研究显示TS患者早期可有少量卵子，而卵子可快速凋亡，因此多数患者确诊时检测不到卵泡或卵子。

对确诊较早且能检测到卵子存在的TS患者进行卵子的收集及冷冻，届时通过辅助生殖技术实现生育目标。

疾病自身性质、合法供卵系统的缺乏及首诊时机较晚等多个因素导致在国内TS患者基本上无生育可能，但告知TS患者通过治疗使子宫达最佳状态[45]，从而具备生育能力，可给患者一定程度的心理支持。

四、含Y染色体物质的TS患者

对于有男性化体征或确定存在性染色体标志物的TS患者推荐筛查Y染色体物质，因为含Y染色体物质的TS患者发展为性母细胞瘤的风险为5%~30%，此类患者建议行性腺切除术。

五、心理评估及治疗

身材矮小和第二性征发育不良可导致患者自卑心理，患者社交孤立、焦虑情绪风险增加。

促生长和青春期诱导治疗后，随着身高增长和第二性征发育，情绪会有所改善。

因此在诊治过程中要同时给予心理支持。

六、长期随访

TS具有临床表现多样、症状出现时间多变、涉及学科较多的特点，因此TS患者诊断后需要长期随访，结合患者的年龄和发育阶段行相关项目检查，随访项目见表1[24]。

结语

本共识从内分泌学的角度对TS进行了探讨，涉及病因学、临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗方面。

TS作为最常见的染色体异常疾病之一，多数患者却并未得到规范治疗，因此推荐疑诊患者及时至内分泌科专科就诊。

此外，TS的治疗尚有许多问题未明确，需进一步研究和临床试验来证实。