临床试验设计原则Word格式.docx
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这种对照类型的优点首先从理论上讲可使研究组和对照组外的因素，如临床特征、预后和其他因素在两组间可比.其次是能消除研究人员或患者在患者分组上的主观因素,即消除了选择偏倚.第三是应用统计学方法来比较两组疗效时，这种类型更适宜于作卡方检验和t检验，而不需要用其他方法来校正。
这种对照类型的缺点是一项试验需要较多的患者，因有一半患者充当对照。
此外，还涉及医德问题.
应当说明,并不是所有的临床疗效评价都要随机对照这种方法。
如多年来已在临床实践中证实其疗效的疗法，如阑尾炎手术切除治疗，虽未经随机对照证实,也不再需用此法加以评价。
另外,某些罕见病，困难以收集足够多的患者以及某些致死性疾病均不宜且此法来评价疗效。
2。
非随机同期对照（non-randomizedconcurrentcontrol）这种类型的临床试验设计是由主管的医师实施分配,或在协作科研中按不同医院加以分组,即一所医院作为对照组，依然实施现行疗法,而另一所医院作为研究组推行新疗法。
经过一段时间后比较两组的疗效.这种设置对照的方法简便易行，也易为患者和医师接受.主要缺点是不同医院收治的患者在基本临床特征与主要预后因素分布上不均衡,缺乏可比性，致使临床试验的结论产生偏倚。
在国外，有人曾组织22所医院对长期争论未决的抗凝剂能否降低急性心肌梗塞病死率问题进行研究。
共有2330名患者参加。
根据医师的临床判断将患者分为接受和不接受抗凝剂治疗组.研究人员发现前者病死率较后者低，即8。
3%比27。
3%（P＜0.001）。
说明抗凝剂治疗可能有效。
后经查阅研究资料，发现未接受抗凝剂治疗的患者组年龄较大，60岁以上的患者占该组的65％,而接受组中同年龄的患者仅为43％.未接受抗凝剂患者住院后48小时（预计抗凝剂尚未发挥作用）病死率高（12。
2%比1.9%）。
说明未接受组患者病情较重。
从而表明上述两组除是否接受抗凝剂外，在预后因素上存在系统误差.这样,运用此型对照来解决这个争论问题难以获得正确的结论。
3.历史性对照（historicalcontrol）此型对照是一组患者（研究组）接受新疗法,将其疗效与以前某个时间用某种方法治疗的同类型患者（对照组）的疗效加以比较.这是一种非随机、非同期的对照研究。
如某病于一段时间内，自然病程、诊断方法、诊断标准和治疗水平比较稳定或变化不大，并注意两组患者在临床特征、主要预后因素等保持均衡，采用此型对照评价一种疗法的疗效还是可以的。
这种对照的资料来自文献和医院历资料.
此型对照的优点是：
①易为患者接受，也符合医德;
②省钱、省时间.其缺点是：
①不少文献资料缺乏研究对象有关特征的记载，有的医院病历资料残缺不全，难以判断对比两组是否可比；
②由于科学的进展，诊断手段的改进，使得一些轻型或不典型患者得到早期诊断，再加上护理技术的进步，使得对比两组疗效上的差别并不完全反映不同疗法的差异，从而使研究结论不正确。
因此，对自然病程非常清楚,不治疗必死无疑的疾病用此型对照较为合适.此外，还应了解，所用的历史性对照资料与当前研究工作的时间间隔越久，可靠性就越差。
4。
交叉设计（crossoverdesign）整个设计分为两个阶段。
先将研究对象随机分为研究组（A组）和对照组（B组）。
第一阶段研究组接受治疗，对照组接受安慰剂。
此阶段结束后，两组患者均休息（洗脱，停药）一段时间。
之后再进入试验第二阶段,但两组在接受治疗措施上对调;
如图31—1所示。
这种设计不仅有组间对照,而且有自身前后对照,从而降低了两组的变异度,提高了评价疗效的效率，同时也可用较少的样本完成试验。
但采用交叉设计必须有一个严格的前提,即进入第二阶段之前，两组患者的病情均与进入第一阶段时相同。
这对许多临床试验来说是难以做到的，从而限制了这种研究设计的使用。
5。
序贯试验（sequentialtrial）与一般临床试验不同，序贯试验设计可事前先不规定样本量，而是试验一个或一对研究对象后，即进行分析,决定下一步试验，到可以作出结论时即可停止试验。
这样就可以避免由于不切实际地增加样本量或研究对象数量过小造成的缺陷。
图31-1观察硫氮酮对肥厚型心肌病的疗效
资料来源:
曹家琪，临床医学研究方法学,第一版，北京医科大学，中国协和医科大学联合出版社，北京1993
序贯试验有开放型和闭锁型。
前者先不规定样本量,后者则规定.不论是那一型，序贯试验均可分为单向或双向试验.前者得出新药是否优于老药的结论,后者则除上述外,还要得出老药是否优于新药的结论,序贯试验按资料性质分为质反应和量反应两类.序贯试验也可配对以缩小误差，可自身前后配对，也可用条件相同的两个个体配对。
在设计时还要规定观察指标的有效和无效水平，以及假阳性率和假阴性率。
再查阅序贯试验边界系数表（附表31—4）绘制序贯试验边界图，后者包括接受界限（U）和拒绝界限（L）。
试验开始后，实验在边界图内游动，直至接触U界限时，表示接受试药，试验结束。
若接触L界限时，表示拒绝试药,试验也结束.若实验线不接触U或L界限时，表示尚不能得出确切的结论，试验尚须继续，如图31—2所示。
SF数+SF数
图31—2冠心宁（perhexiline）对心绞痛疗效的序贯试验图
资料来源：
耿贯一，流行病学，第二版,1984
序贯试验的优点是：
①适合于临床应用;
②节省研究对象人数;
③计算方便.缺点是：
①只适用于单指标试验;
②不适用于大样本试验和慢性病疗效观察。
二、随机化分组
这项原则的目的将研究对象随机分配到研究组和对照组.这是设置理想均衡对照的方法。
理论上,它可使已知和未知的影响疗效的因素在两组间均衡分布。
具体的随机化方法请参阅第四篇有关章节。
三、盲法（blindness）
开展临床试验的目的是为了正确评价一项治疗措施的疗效，用以指导临床实践。
这就需要避免各种因素对正确评价的影响，即避免这些因素产生的偏倚。
随机化方法可在很大程度上消除选择偏倚，而要消除观察偏倚就要运用盲法原则。
这项原则的做法是临床医师、研究对象和试验设计人员中的一个、两个或三个都不知道研究对象接受什么治疗措施.临床试验中盲法主要分为：
（一）非盲试验
在这种试验中，临床医师、研究人员和研究对象本人均知道分组情况和接受什么治疗措施.有些临床试验只能是非盲的,如探讨改变生活习惯对冠心病发病的影响。
这是非盲临床试验结论常不可靠的原因。
此法的另一缺点是分配到对照组的患者因多种原因退出试验的事例并非少见。
（二）单盲试验
在这种临床试验中，研究对象不知道所接受措施的具体内容,从而避免了他们主观因素对疗效造成的偏倚。
临床医师了解这些措施.这样可使研究对象在临床试验过程中的安全有了保证.但此法不能避免临床医师主观因素对疗效判断的影响。
另外，有时要真正“盲”患者也很困难。
（三）双盲试验
在这种类型的试验中，患者和临床医师均不知患者分组情况和接受治疗措施具体内容.这样就极大地减少了两者主观因素对判断研究结果的影响。
这是此法的优点。
但此法设计较复杂，实施也较困难。
还要有第三者负责监督试验全过程（包括毒副反应的检查）以保证研究对象的安全。
此外，在药品制作、采购、分发和观察疗效等方面要有一套严格制度,并教育工作人员切实遵守.还应认识到，在试验过程中要“盲”临床医师确实困难。
（四）安慰剂效应（placeboeffect）
多数药物既有特异作用，也有非特异作用.因而，研究对象使用安慰剂后会出现某种反应,称作安慰剂效应。
如本章案例中分配到对照组的消化性溃疡患者服安慰剂两周后也呈现一定比例的临床治愈率。
安慰剂对照研究的目的不只是确定一项措施有无临床价值,更重要的是要判断某项措施的效应是否超过安慰剂所达到的.通过对比,就可知道一项治疗措施的特异的和非特异的作用程度。
这对一项治疗措施的临床应用将起着指导意义。
设计临床科研试验的主要原则
［关键词]临床科研原则
随着医学的发展，新的药物和治疗方法不断涌现，在这些新药物和治疗方法中，有的有效,有的无效,有的甚至对人体有害。
医生要为病人选择疗效好和副作用少的药物和方法,必须了解新药临床试验的概况，掌握疗效评价的原则。
临床试验是一种医学研究的方法，属于实验性研究的范畴。
通过成功的临床试验能科学的评价药物、疗法和预防性干预措施的效果及副作用,并使试验结果外推到总体病人或总体人群。
现从临床流行病学角度谈谈设计临床试验的主要原则。
一、新药临床试验分期
Ⅰ期临床试验是在人体进行的新药试验的起始期，主要是观察药物的安全性，确定用于临床的安全有效剂量和给药方案,包括药物耐受性试验，药代动力学和生物利用度研究的小规模临床试验。
2.Ⅱ期临床试验是通过随机对照临床试验评价药物的疗效和安全性。
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3。
Ⅲ期临床试验为扩大临床试验，是多中心的,在较大的范围内进一步评价新药的疗效、适应证、不良反应、药物相互作用等。
4.Ⅳ期临床试验为上市后的监察，目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性的考察,着重于新药的不良反应监察,其次为研究和鉴定药物的远期疗效和新的适应证。
我国的Ⅱ期临床试验分两个阶段,相当于国外的Ⅱ期和Ⅲ期试验；
我国的Ⅲ期临床试验相当于国外的Ⅳ期临床试验。
另外，早期的临床试验常不分期。
例如，有的制药厂研制出治疗脑血栓的新药，在动物实验中疗效显著，制成针剂在临床应用,其给药方案和剂量参照国外“同类"
产品.而医生在应用此类产品时，进行了严格的血液学指标的监测，发现和国外“同类"
产品并不相同，存在着潜在的不安全因素.此类药物未经完善的临床试验而用于临床是值得我们关注的.
二、临床试验中的关键设计
（一）设立对照组
早期临床疗效研究多是病案分析性质的临床经验总结，不设对照组,也不论疾病是否有自愈倾向,根据治疗后病情的变化用治愈率表示疗效。
此后，有的设计根据医生或病人的主观愿望先确立治疗组，然后随意选择同期或不同期，在同一医院或不同医院，应用不同治疗方法的同类病人为对照，并非确立了研究对象后，将他们随机分配到治疗组和对照组中.虽然有的论文报道临床试验采用随机对照，但没有描述二组治疗前均衡性检验的结果。
这些方法（无对照、无随机对照或无证据说明进行了随机对照）都不能真实地反映所研究药物的疗效。
影响临床试验的因素很多，包括：
（1）治疗措施；
（2）疾病的特征（不同的疾病有不同的病理发生期和临床期特征和结局，同一种疾病在不同的病人中表现的类型、病程、严重程度、试验前的治疗、并发症和预后也不一样;
如脑血管病有自愈的倾向，变性病呈慢性进行性发展直至死亡）；
（3）安慰剂效应（根据报道安慰剂对临床多种疾病的有效率达30％；
（4）霍桑效应（某些疾病的病人，因迷信或厌恶某医生或医院而产生一种心理效应,对疗效产生正负两方面的影响）；
（5）其他因素（对象的选择，观察测量的指标和方法,以及受试者的失访率等）。
由此可见,在接受某种治疗的实验组中，在研究终点时所统计出来的“疗效”,往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，成功的临床试验研究应能将不同效应区分开，使治疗措施的效应客观的暴露出来,即通过对比鉴别研究因素和非研究因素所产生的效应，消除和减少研究的误差。
临床试验采用的对照方法如下。
1.随机对照:
随机不同于随意和随便,有特定的含义和实施方法。
随机是指通过不同的方法（简单、分层、区组随机），使研究对象有均等的机会被分配到试验组或对照组，使除研究因素以外的非研究因素（包括已知和未知的），在两组间分布均衡，保证试验组和对照组的可比性，如果在研究结束时无其他方面的偏倚，则可以把两组间疗效差异归因于治疗方法的不同。
此外,很多统计学处理方法建立在随机原则基础上，随机分组是统计学分析的基础。
2.随机的自身对照和交叉的自身对照：
此类对照是随机对照的特殊方式.自身前后对照是受试者接受前后两个阶段的治疗，分别应用两种不同的处理措施，并分别对其效果进行观察和对比分析。
两阶段之间通常有一个间隔时间，即洗脱期，以消除前阶段用药对后阶段的影响.洗脱期约为所用药的5个半衰期，多用于慢性疾病，如高血压、神经系统变性病。
交叉试验是用随机的方法把病人分为两组,一组先用甲药试验，后用乙药对照；
另一组先用乙药试验后用甲药对照。
试验与对照间有洗脱期，实施此类对照的条件是原有的治疗作用在间歇期内被洗脱掉。
第二阶段开始前两组病例的基本情况应与第一阶段开始时完全一样。
3。
历史性对照:
不同病例前后对照研究，又称历史性对照研究，以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为试验组。
历史性对照比较方便，节省人力物力，但偏倚往往很大,因为随时间的迁移，诊断标准、治疗条件、医务人员水平都在改变，因此两组病人很难有可比性。
为了增加可比性,宜将两组病例的主要特征进行配对；
不同时间的两组病人应是同一医疗机构，由同一批医生进行；
历史对照应是最近临床试验的研究对象，并具备和试验组同样的诊断标准、纳入标准、疗效评价指标和方法等.此外,所研究疾病的自然史（发病原因、机理、临床过程、并发症及自然转归等）必须明确。
无对照组研究：
除治疗措施外，多种因素都将影响临床试验的结果。
因此，无对照组的研究结果通常很难说明问题。
对于随机事件的抽样研究必须设有对照组。
如果使不可能的事件变成可能，甚至成为必然,这种突破性研究无需对照，如肾移植手术。
（二）控制假阳性（α）和假阴性（β）错误,使临床试验真实可靠
假阳性率是用某药（研究因素）治疗某种疾病（研究疾病）实际无效，而研究结果却判为有效的错误概率，也称α值，第Ⅰ类错误概率.假阴性率是有效的研究因素判为无效的错误概率,也称β值，第Ⅱ类错误。
设立对照组和将研究对象进行随机化分组是控制混杂偏倚，减少这两类错误的重要环节.此外,必须考虑下列几方面.
正确地估计样本量，避免抽样误差,以便在计算治愈率时能得出差异有显著性的结果。
样本过小，往往造成研究结果的假阴性。
选择研究对象要有确切具体的诊断标准、纳入和排除标准，避免因选择的受试病人不能代表总体，而仅代表部分病人所产生的选择偏倚.例如在缺血性脑血管病的静脉溶栓治疗的临床设计中，选择病人入组条件之一是发病到治疗时间限于3小时以内。
另一种情况，患者清晨醒来发现偏瘫.如果把发现时间当做发病时间来计算治疗时间窗，有可能因实际的时间窗超过3小时而出现降低疗效，增加出血的危险。
因此,必须制定排除标准，把不能肯定确切发病时间者除外。
临床试验中通常把具有下列情况的患者,作为排除对象:
（1）同时患有另一种影响本次科研效果的疾病；
（2）同时患其他严重疾病者；
（3）已知对药物有不良反应者。
此外，选择研究对象应选能服从试验安排的依从性好的患者，否则会影响研究结果的准确性。
采用盲法收集资料，控制信息偏倚。
如果研究对象知道自己，研究人员知道研究对象的分组情况，则将产生观察性偏倚.已知分在对照组的受试者往往对治疗失去信心而中途退出.被试者可能会因入治疗组受益而报告不真实的结果。
研究者希望自己的研究得出阳性结果，有可能歪曲观察结果。
为了避免这种偏倚,最可靠的方法是使上述两者均不了解分组情况,即谓之“盲”法原则.
确定统一的治疗方案、观察指标和方法，使两组得到同样的处理和观察,以取得较为真实的结果.观察指标是衡量疗效的主要内容，无论是主观指标（临床症状和体征），还是客观指标（临床实验室检查）的观察，其测量的可靠程度都影响“疗效”.主观指标易受研究对象和研究人员的心理状态，启发暗示和感官差异的影响，因此在测量时应将这类临床的定性测量进行量化处理（量表法、测量项目分级化和加权以及形象排列分级）,试验中尽量用有客观测量数据的指标作为评价指标（如死亡或仪器测量数据）。
这是控制信息偏倚的另一个重要环节。
医学论文摘要的写作技巧
为了便于读者快速了解论文的有关情况，医学期刊常会在文前刊登论文摘要，除了中文搞要，许多医学期刊还刊登英文搞要。
据中国科学技术期刊编辑学会医学分会2002年对全国700余种医学期刊的调查结果显示，在统计的591种学术类、技术类和综合类医学学术期刊中，95。
5％有英文摘要。
可见,随着国内外学术交流的需要,医学期刊已经十分重视论文的中英文摘要的作用。
摘要是医学论文的窗口，亦可供各类文搞和数据库采用.一篇医学论文能否吸引读者，摘要起着十分重要的作用。
因此,作者在撰写医学论文之前，应该学会如何写好论文摘要。
不同医学期刊对论文摘要的写法有不同的要求,目前中华医学系列杂志采用的是结构式摘要,即摘要包括目的（objective）、方法（method）、结果（result）和结论（concIusion）四部分。
现就结构式摘要的书写方法和注意事项简要介绍如下。
结构式摘要的书写方法
目的:
应简要说明研究的目的和意义,一般用I-2句话简要说明即可，不必太过冗长。
目的部分的文字最好不是对文题的简单重复。
方法：
应简述研究的材料（对象）、方法、设计方案、观察的指标、资料的收集处理和统计学分析方法等。
结果：
应简要列出主要的结果，包括阳性结果和阴性结果,描述结果要尽量用具体数据，而不要过于笼统。
结论：
应根据研究的目的和结果,得出适当的结论，并指出研究的价值和今后有待探讨的同题。
书写摘要注意事项
字数要得当书写论文摘要的主要目的是为了便于读者用最短的时间了解研究的主要信息。
字数少了难以说明问题，字数多了又无必要，故论文摘要的字数应该适当。
一般而言，中文搞要在250字左右即可，英文搞要可适当长一些，因为英文摘要主要是给非汉语国家和地区读者看的，他们一般没有能力阅读中文全文.
描述要具体应明确说明采用的材料（对象）和使用的方法。
在结果部分,要尽量用具体数据说明，而尽可能不用“高于"
、“低于”、“大于”、“小于”等笼统字眼，应用具体数字说明是多高或多低，并注明统计学分析结果，如t值、F值、p值等。
p值现在更倾向于列出具体值，如“P＝0.002"
而不用“P＜0.05”或“p＜0。
01”等.
下结论要客观作者要采取科学的态度，根据研究结果客观地下结论，结果提示什么，就下什么样的结论。
既要避免妄下结论，也不要不敢下结论，“妄下结论”是指有些作者喜欢下言过其实的结论，人为夸大自己研究的重要性，使结论和结果不符。
“不敢下结论”是指有些作者存在盲目崇洋和自卑心理，当自己的研究结果与国外的不一玫时，常不敢根据自己的结果下结论。
有时甚至为了与国外的研究结果一致，不惜违背职业道德，擅自更改试验数据。
这两种做法都是不可取的,需要克服。
英文摘要需描述准确对于一般国人而言，要写出地道的英文摘要的确非常困难,要求过高不太现实.但起码得用词造句准确，不至于让国外读者读后产生歧义。
因此,在写英文摘要时，除了要比中文摘要更具体外,还需字斟句酌，争取让国外读者能准确理解论文的主要信息。
英文好的作者，可以多花一些时间。
英文差一些的作者，最好请英文好的帮助。
英文摘要的书写技巧
英文摘要的内容要求与中文摘要一样,包括目的、方法、结果和结论四部分。
但是，英文有其自身特点，最主要的是中译英时往往造成所占篇幅较长,同样内容的一段文字，若用英文来描述，其占用的版面可能比中文多一倍。
因此，撰写英文摘要更应注意简洁明了,力争用最短的篇幅提供最主要的信息。
第一，对所掌握的资料进行精心筛选，不属于上述“四部分”的内容不必写入摘要。
第二,对属于“四部分”的内容，也应适当取舍，做到简明扼要,不能包罗万象.比如“目的”，在多数标题中就已初步阐明,若无更深一层的目的，摘要完全不必重复叙述；
再如“方法"
，有些在国外可能早已成为常规的方法，在撰写英文摘要时就可仅写出方法名称,而不必一一描述其操作步骤。
中英文摘要的一致性主要是指内容方面的一致性，目前对这个问题的认识存在两个误区,一是认为两个摘要的内容"
差不多就行”,因此在英文摘要中随意删去中文摘要的重点内容，或随意增补中文摘要所未提及的内容，这样很容易造成文摘重心转移，甚至偏离主题；
二是认为英文摘要是中文摘要的硬性对译，对中文摘要中的每一个字都不敢遗漏,这往往使英文摘要用词累赘、重复，显得拖沓、冗长。
英文摘要应严格、全面的表达中文摘要的内容，不能随意增删,但这并不意味着一个字也不能改动，具体撰写方式应遵循英文语法修辞规则,符合英文专业术语规范，并照顾到英文的表达习惯。
选择适当的时态和语态，是使摘要符合英文语法修辞规则的前提。
通常情况下,摘要中谓语动词的时态和语态都不是通篇一律的,而应根据具体内容而有所变化，否则容易造成理解上的混乱。
但这种变化又并非无章可循，其中存在着如下一些规律：
1、时态：
大体可概括为以下几点。
1）叙述研究过程，多采用一般过去时。
2）在采用一般过去时叙述研究过程当中提及在此过程之前发生的事,宜采用过去完成时.
3）说明某课题现已取得的成果,宜采用现在完成时。
4）摘要开头表示本文所“报告”或“描述”的内容，以及摘要结尾表示作者所”认为”的观点和”建议"
的做法时，可采用一般现在时。
2、语态:
在多数情况下可采用被动语态。
但在某些情况下，特别是表达作者或有关专家的观点时，又常用主动语态，其优点是鲜明有力。
掌握一定的遣词造句技巧的目的是便于简单、准确的表达作者的观点，减少读者的误解。
1、用词力求简单，在表达同样意思时，尽量用短词代替长词,以常用词代替生僻词.但是当描述方法、步骤时，应该用狭义词代替广义词。
例如，英文中有不少动词，do，run，get，take等，虽简单常用，但其意义少则十几个，多则几十个，用这类词来描述研究过程
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