第16章 免疫调节Word文档下载推荐.docx

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对其中的一些进程，免疫系统会实施有序的修饰和调变，以应对多变的内外环境，相应的机制，则是免疫调节研究的对象。

3．调节与干预进一步，为了剖析和了解免疫应答过程，可以人为地剔除、增添和改变其中的某些环节，例如将某一分子的编码基因剔除，从功能上了解该分子的缺如可能产生的后果及在应答中的作用。

但这属于对免疫应答的一种人为干预。

免疫干预不同于免疫调节，一个由人为介入，一个系自然发生。

例如，免疫系统排斥移植物，是一种识别和清除“非己”的生理过程，反其道而行之，要把移植物留在体内，是医学发展和增进人类健康的需要，但却是违反内环境稳定的一种非自然行为。

因而诱导移植耐受，不属于免疫调节，而是免疫干预。

话要说回来，认识自然是为了改造自然。

了解免疫调节及其规律，最终还是为了有效地实施免疫干预。

因为只有干预，才能够通过掌握调节的规律而能动地造福人类。

免疫干预包括对正常免疫应答途径实施干预和对免疫调节途径进行变革两个方面。

4．调节与疾病免疫调节是由多因素参与的生物学现象。

任何一个调节环节失误或是不到位，可导致全身或局部免疫应答的异常，引起或加剧诸如自身免疫性疾病、过敏、持续感染和肿瘤等。

因而免疫应答调节与临床疾病的关系十分密切。

在免疫系统的诸多功能中，所知甚少的可能恰恰是免疫调节。

典型的例子来自SARS感染。

面对大量病毒的入侵，机体应答不力，病毒扩散；

应答过强，则伴有剧烈的炎症反应和副作用，包括出现严重的肺组织损伤和急性呼吸窘迫综合征。

此时，机体能否动员并实施高效的反馈调节能力，及时消除病理性的过激反应，不仅决定抗病毒免疫应答能否在时空上被控制在有效而适度的范围，也可以成为挽救病人生命的一个重要环节。

然而其中的调节机制（包括固有免疫相关的调节机制）及可能存在的调节失控并未完全阐明，表明免疫调节仍是一个需着力探究的领域。

本章将着重阐述现知的一些重要免疫调节机制，为采用免疫干预手段防治疾病提供依据。

第二节固有免疫应答的调节

近年来，对固有免疫认识的突飞猛进，不仅揭示了固有免疫多方位应答的进程、感知元件的多样性、各种参与分子和作用机制，并将固有免疫应答的调控问题提上日程。

应该说，对这方面的了解和认识还仅仅是开始。

本节简要列举部分内容。

一、炎症因子分泌的反馈调节

Toll样受体（TLR）是模式识别受体（PRR）的主要组成部分。

TLR与病原体相关模式分子（PAMP）结合后，通过NF-B和MAP激酶相关信号途径，引起多种促炎症因子基因的激活，通过炎症反应清除病原体感染。

然而，过量出现的炎症介质可能导致局部和全身性疾病，包括LPS引起的内毒素休克。

为此，免疫系统必需启动相应的机制，对TLR介导的炎症应答实施调节。

图16-2固有免疫应答中的双时相负向调节

图16-2是近年提出的一种双时相反馈机制。

早期相中，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的激活起重要作用。

当TLR被PAMP触发之后，可逐步引起PI3K激活，启动一个“早期相安全系统”，使炎症反应为代表的固有应答保持在一个适度的水平，也称为效应期。

其机制是PI3K使3磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）发生磷酸化，继而使蛋白激酶B（PKB）和凋亡信号调节激酶1（ASK1）活化，阻抑NF-B和MAP激酶参与的信号途径（图16-2左侧），遏制炎症反应细胞因子基因的转录。

双时相反馈调节的后续相中，多种胞内分子和跨膜分子被动员起来参与对TLR信号转导的抑制，引起持续性免疫低反应。

结果出现对PAMP特别是对其中LPS应答的无反应性，防止因炎症因子过度产生而引起内毒素休克，称为耐受期。

图16-2右侧展示了这些分子中包括IRAK-M和SOCS-1，前者是阻抑IL-1R相关激酶（IRAK）与衔接蛋白MyD88解离的调节因子，引起TLR启动的信号转导受阻；

后者则是下面将要提到的一类与调控细胞因子有关的成份，也可抑制IRAK的活性。

二、SOCS蛋白调控细胞因子的分泌

Jak家族蛋白酪氨酸激酶和转录因子STAT是细胞因子受体相关信号转导中普遍取用的信号分子，是细胞因子能够产生并行使功能的重要方面。

有多种因素对Jak-STAT信号途径实施反馈调节，包括蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）、STAT蛋白抑制分子（PIAS）、泛素-蛋白酶体等。

其中主要的调控成份为细胞因子信号转导抑制蛋白（suppressorofcytokinesignaling,SOCS）。

图16-3A表明，细胞因子一旦与受体结合，受体分子间的聚合作用使与之相联的Jak激酶因相互磷酸化而激活，招募带有SH2结构域的STAT并使其磷酸化。

两个磷酸化的STAT分子形成同源或异源二聚体并转位到细胞核中，启动多种基因（图中以X、Y、Z表示）发生转录，细胞因子得以发挥其生物学功能。

重要的是，STAT二聚体的核转位，也使得SOCS编码基因家族开始激活，诸多成员中的SOCS3、SOCS1和CIS（参见图16-3C）可直接作用于已经激活的Jak激酶，或是与受体分子胞内段结合，使STAT无法继续被招募。

部分原因，是因为前两种SOCS蛋白分子的N端各有一个激酶抑制区，该区与Jak结合的亲和力很高。

而且，这些SOCS蛋白可同时启动泛素-蛋白酶体系统，使Jak蛋白迅速降解（图16-3B）。

如此，整个由Jak-STAT参与的细胞因子信号通路被遏制，细胞因子的功能发挥受到制约。

图16-3SOCS通过阻抑信号转导对细胞因子的产生实施反馈调节

值得注意的是，对细胞因子活性的这种十分精确的反馈调节，和后面将要提到对淋巴细胞活性的调节一样，存在着时相差异：

先有细胞因子通过信号转导使诸多靶基因激活而显示其生物学功能，然后，SOCS基因在发生激活，启动反馈调节，致细胞因子功能行使受到抑制，一前一后，步续分明；

而且，没有细胞因子激活信号的转导，也就没有SOCS蛋白的产生和相应的免疫抑制。

这些结果生动地体现了，作为非特异性应答，无论对TLR相关的炎症反应，还是细胞因子发挥的效应作用，免疫系统皆能有效和及时地实施反馈调节。

三、补体调节蛋白对补体效应的调节

补体活化途径的调控，保证了补体在启用调理作用、炎症反应和介导细胞毒性清除病原体的同时，不致无节制地大量消耗，也可避免补体对自身组织和细胞的损伤。

有关补体调节蛋白及其功能参见“第五章补体系统”第三节及表5-1，下面仅举几例，以阐明补体调节蛋白对补体效应的反馈调节作用。

（1）抑制经典途径中C1的形成：

主要依赖血清中的丝氨酸蛋白酶抑制剂C1抑制物（C1INH），该抑制物与C1s和C1q结合后，使后者难以形成复合物而不能启动经典途径。

（2）抑制补体转化酶的形成和促使其解离：

如衰变加速因子DAF（CD55）、C4BP、CR1（CD35）等可竞争性结合C4b，使C4b不能和C2a结合，C3转化酶（C4b2a）形成受阻。

而调节因子中的I因子，以及对其起促进作用的H因子及膜辅蛋白MCP（CD46）则促使C3转化酶中的C4b分解为C4c和C4d，或者使C5转化酶（C4b2a3b）中的C3b分解为C3c和C3dg，其结果，补体级联反应难以持续。

（3）抑制攻膜复合物（MAC）的形成：

起作用的主要是膜裂介抑制物MIRL（CD59）等，机制是阻抑C5b678与C9结合。

第三节抑制性受体介导的免疫调节

对免疫调节机制的了解，目前更多地侧重于适应性免疫应答，以下将分节介绍。

首先涉及免疫细胞信号转导相关的调控机制。

一、免疫细胞激活信号转导的调控

1．信号转导中两类功能相反的分子免疫细胞受体启动的信号转导涉及蛋白质磷酸化。

磷酸化和脱磷酸化是作用相反可以相互转化的过程，分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶所促成。

因而，对免疫细胞的激活而言，蛋白激酶和蛋白磷酸酶作为一组对立成份，分别参与活化信号及抑制信号的传递。

然而，游离于胞浆中的蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）要行使功能，必需被招募到胞膜内侧，并聚积在受体跨膜分子附近。

这一过程,依赖于受体或受体相关分子胞内段上两种独特的结构：

免疫受体酪氨酸激活模体（ITAM）和免疫受体酪氨酸抑制模体（ITIM）。

两种模体皆带有酪氨酸残基（Y），该残基一旦发生磷酸化（YpY），可以和一种叫SH2的结构域相结合，从而把包括PTK和PTP在内的多种带有SH2结构域的分子招募到胞膜内侧。

ITAM和ITIM分别招募游离于胞浆中功能相反的PTK和PTP。

2．免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体激活性受体胞内段通常携带ITAM，抑制性受体分子胞内段携带ITIM，由此在同一个免疫细胞中构筑了两种相互对立的生化反应途径：

激活性免疫受体带有ITAM招募PTK一般启动激活信号的转导；

抑制性免疫受体带有ITIM招募PTP一般终止激活信号的转导。

抑制信号启动后，由PTK参与的激活信号转导通路被阻断（图12-4）。

后面将会提到，两类受体的表达在时相上会有差别，即PTP的招募和激活往往在免疫细胞行使功能活化之后。

因而生理性反馈调节的特征是：

既保证正向信号能充分发挥作用（引起免疫细胞活化并行使功能），也使得免疫应答得以通过负向信号保持在适度的时空范畴。

图16-4抑制性受体的负向调节作用针对激活性受体启动的信号转导

二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节

1．共信号分子对T细胞增殖的反馈调节T细胞的激活需要双重信号。

第一信号（识别信号）来自TCR和pMHC的结合；

第二信号（激活信号）来自协同刺激受体与其配体的结合。

协同刺激分子及其受体主要由B7家族和TNFR超家族组成。

其中的B7家族成员，有的发挥正向激发作用，有的行使负向调节功能。

这里又涉及两类功能相反的分子。

为此，已提出以共信号分子（co-signalmolecule）加以概括，因为信号可以有正、负之别。

B7家族中，能够为T细胞提供激发性第二信号的受体主要为CD28，带有ITAM。

抑制性受体主要包括CTLA-4和PD-1等，胞内段带有ITIM结构域，CTLA-4配体为B7-1/B7-2，PD-1配体为PD-L1/PD-L2。

这里出现一个有意义的现象：

激活性受体CD28及抑制性受体CTLA-4的配体分子，都是B7-1和B7-2。

免疫系统对此作出的“安排”是：

CD28组成性地先表达，CTLA-4的表达一般在T细胞获得双重激活信号后约24小时诱导性表达。

由于B7-1/B7-2与CTLA-4结合的亲和力明显高于同CD28结合的亲和力，CTLA-4一旦诱导表达，激活信号随即被CTLA-4与B7-1/B7-2相互配接所传递的抑制信号所取代（图16-5）。

由此开启对T细胞活化的反馈调节。

图16-5共信号分子CTLA-4的诱导性表达和对T细胞活化的反馈性调节

这里再次验证了反馈性调节中的一个重要现象：

没有激活就没有抑制。

同样重要的是，这一抑制必定严格地针对已激活的T细胞，即反馈作用所下调的，是已经出现的、高强度的特异性免疫应答。

2．B细胞通过FcRII-B受体实施对特异性体液应答的反馈调节B细胞激活性受体（BCR）为膜型IgM和IgD，并有Ig和Ig参与构成复合结构，介导抗原识别信号的转导。

抑制性受体包括FcRII-B等。

跨膜分子FcRII-B是Fc受体家族中为数不多胞内段带有ITIM的成员。

图16-6表明，FcRII-B发挥抑制作用需要与BCR发生交联。

参与交联的主要有两种成份：

抗BCR分子的抗体（又称抗抗体即Ab2）和抗原-抗体复合物，而且，参与启动FcRII-B抑制信号途径的抗抗体应该是IgG。

该抗抗体的抗原结合部位识别BCR分子，抗抗体的Fc段则与同一B细胞表面的FcRII-B结合。

同样，抗原-抗体复合物中，IgG抗体识别的抗原表位不同于同一抗原分子上BCR识别的表位。

BCR识别其表位并与之结合后，由识别另一表位的IgG抗体以其Fc段启动FcRII-B介导的信号转导。

图16-6抗BCR分子的IgG抗体或抗原抗体复合物通过交联BCR和FcRII-B启动对抗体产生的反馈性调节

称抗BCR的抗体为抗抗体，是因为以膜表面免疫球蛋白形式存在的BCR，可以通过B细胞向浆细胞分化而成为可分泌的游离抗体。

抗抗体形成的条件，必需是BCR或相应抗体分子大量出现，这只能是B细胞充分激活和发生克隆扩增的结果。

来自同一B细胞克隆的BCR及相应抗体分子，一旦数量大到越过免疫系统感知的阈值，将被视作为一种新出现的、以特定独特型为表位的自身抗原（详后），并产生相应的抗BCRIgG抗体。

这也是抗体本身能够对机体内抗体的产生进行调节的机制所在。

因为抗体越多，抗抗体将越多，FcRII-B受激发而启动抑制信号转导的机会也就越多。

结果总体上，抗体的产生将自动缓解。

3．杀伤细胞抑制性受体调节NK细胞活性NK细胞（以及一些CD8CTL）的激活性和抑制性受体已被阐明。

就胞内段带有ITIM的抑制性受体而言，分成三种类型（图16-7左上方）。

一类称KIR，属免疫球蛋白超家族，胞外部分由2~3个Ig样结构域组成，配体是一些特定的HLAⅠ类分子和非经典的HLA-G分子；

另一类称KLR，人体中为CD94/NKG2A，主要识别由非经典Ⅰ类分子HLA-E提呈的肽段。

第三类为免疫球蛋白样转录体（ILT），人体中ILT2的配体为HLAⅠ类分子的近膜端结构域（3结构域）。

抑制性受体一旦被激活，由胞内段ITIM启动有效的抑制信号，从而使杀伤性（激活性）受体产生的正向信号被抑制，NK细胞难以显示杀伤活性。

图16-7NK细胞的杀伤性和抑制性受体

4．其他免疫细胞的调节性受体肥大细胞的抑制性受体为FcRⅡB，与B细胞抑制性受体相同。

该受体通过与肥大细胞激活性受体FcRⅠ交联，发挥负向调节作用。

人体全身性T细胞可通过颗粒胞吐杀伤靶细胞。

其TCR基因取用格局呈现高度局限性，此类细胞称为V9V2CTL。

它的激活性受体是由V9和V2基因片段编码的TCR，识别来自支原体、细菌和寄生虫的磷酸化代谢产物。

此类T细胞抑制性受体为CD94/NKG2A，同NK细胞，因其胞内段也带有ITIM，可实施反馈调节。

第四节调节性T细胞参与免疫调节

完成分化的T细胞分成效应T细胞（TE）和调节性T细胞（Treg）。

专司调节作用的细胞不同于效应细胞，一般不对抗原的刺激直接起反应，而是以效应细胞为作用对象，调控后者介导的免疫应答。

一、自然调节T细胞

自然调节T细胞（naturallyoccurringregulatoryTcell,nTreg）的代表为CD4＋CD25＋Treg细胞，在胸腺中分化。

人体中nTreg占外周血CD4阳性细胞的5％~10％，除了遏制自身免疫病的发生，还参与肿瘤的发生和诱导移植耐受。

T细胞激活一章中提到，CD25分子在T细胞获得双重信号后呈诱导性表达，是T细胞活化的标志。

因而效应性CD4+CD25+TE和调节性CD4+CD25+Treg的区分一度成为难题。

后来发现后者还有一个重要特点，即胞浆中转录因子Foxp3为阳性（表16-1），因而自然调节T细胞的表型特征应该是CD4+CD25+Foxp3+。

现已查明，Foxp3（forkheadboxP3）不仅是自然调节T细胞的主要标志，而且参与此类细胞的分化。

表16-1两类主要的调节性T细胞

特点

自然调节性T细胞

适应性调节T细胞

诱导部位

胸腺

外周

CD25表达

+++

/+

转录因子Foxp3

+

抗原特异性

自身抗原（胸腺中）

组织特异性抗原和外来抗原

发挥效应作用的机制

细胞接触为主

分泌细胞因子为主

功能

抑制自身反应性T细胞介导

的病理性应答

抑制自身损伤性炎症反应、阻遏

病原体和移植物引起

举例

CD4+CD25+T细胞

CD4+的Tr1和Th3

二、适应性调节T细胞

适应性调节T细胞又称诱导性调节T细胞（iTreg）一般在外周由抗原及多种因素激发而产生，可以来自初始T细胞，也可从自然调节性T细胞分化而来（图16-8）。

适应性调节T细胞的分化和功能发挥必需有特定细胞因子的参与。

图16-8两类调节性T细胞的分化即效应特点

Tr1和Th3是两类重要的适应性调节T细胞。

Tr1细胞同时分泌IL-10及TGF-，而Th3主要产生TGF-（表16-1）。

细胞因子IL-10和TGF-皆以发挥抑制作用见长，因而Tr1和Th3必然具有下调免疫应答的特性。

Th3通常在口服耐受和黏膜免疫中发挥作用，而I型调节性T细胞（Tr1）则是近年来发现可调控炎症性自身免疫反应和抑制由Th1主宰的淋巴细胞增殖及诱导移植耐受的一类抑制性T细胞。

Tr1和疾病关系研究的一个新的领域是变态反应性疾病。

此类疾病的发病机制涉及Th2、IL-4和IgE的产生以及肥大细胞等的激活。

下面将提到，鉴于Th1和Th2细胞功能上可相互拮抗，早期曾尝试以Th1阻抑Th2亚群主导的变态反应性疾病，但后来发现，Th1分泌的IFN-加剧气道炎症反应，效果不佳。

现已提出，可以采用Tr1及其分泌的IL-10防治变态反应性疾病和哮喘。

由于IL-10可下调该过敏性疾病中的各个环节，表明Tr1有可能阻抑Th2介导的临床疾病，并有潜在的应用前景。

三、Th1和Th2的免疫调节作用

Th1和Th2是效应性T细胞，但同时也具有免疫调节作用。

Th1主要介导细胞免疫和炎症反应、抗病毒和抗胞内寄生菌感染，参与移植物排斥；

Th2主要涉及B细胞增殖、抗体产生、超敏反应和抗寄生虫免疫。

两群细胞分泌的细胞因子不同，其中关键性细胞因子是Th1分泌IFN-，Th2分泌IL-4。

然而，Th1/Th2的分化和显示的活性又显示出重要的免疫调节作用。

Th1产生的IFN-可激活胞内一种称为T-bet的亚群专一性转录因子，T-bet可促进IFNG基因转录而抑制IL4基因转录；

相反，Th2产生的IL-4可激活Th2亚群专一性转录因子Gata-3，后者促进IL4基因而抑制IFNG基因的转录。

其结果，Th1和Th2成为一类各自以对方及相关疾病为调节对象的细胞亚群（图16-9）。

图16-9发挥调节作用的Th1和Th2亚群在功能上的相互拮抗

另外，具有调节作用的T细胞还有其他多种类型，如CD8+CD28-T细胞和Qa-1限制性CD8+Treg。

NK、NKT、T细胞或其亚群也具有免疫调节活性。

本章不予深入介绍。

第五节抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答的调节

一、抗独特型抗体和独特型网络

1．抗体分子的抗原表位前已述及，抗原进入体内,可选择出带有特定BCR的B细胞发生克隆扩增，分化成浆细胞后大量分泌特异性抗体（称为Ab1）,当Ab1数量足够多时，又可以作为抗原诱发抗抗体（Ab2）的形成。

在此过程中，抗体分子有三种结构可以作为抗原表位。

首先是同种型（isotype）。

同种型有两重含义，一是指物种内抗体类别（class）的差异；

二是指同类抗体结构的种间差异。

显然，由抗体分子同种型诱导产生抗抗体，必需通过种间免疫。

第二种表位是同种异型（allotype）。

同一物种个体间针对同种异型的抗抗体有可能在同种异体输血中出现。

第三为独特型（idiotype）。

如果从一个个体的血清中分离出一定数量的免疫球蛋白（抗体），能否直接以此得到针对这些抗体分子独特型的抗抗体？

回答是：

不能。

因为从血清中分离出的抗体，实际上是取自抗体库（Abrepertoire）的一个随机样本，是独特型种类多至11012以上的各种抗体分子的混合体。

对其中每一个单一分子的独特型是不可能产生抗体的。

只有一种情况可以改变这一局面，即由抗原对其中某一独特型进行选择，使携有该独特型BCR的B细胞持续发生克隆扩增，造成该克隆（因而也就是一群结构均一的BCR或抗体分子）在整个BCR库中体积和比例明显增大，其数量一旦超越阈值，将被免疫系统所感知，在同一个体体内引发抗抗体的产生。

此时，该抗抗体针对的只能是抗体分子上或BCR分子上的独特型，而非同种型或同种异型。

而且，所谓的独特型，理论上也只是11015中的一种（单克隆）或数种（寡克隆）。

由于超越免疫系统感知阈值的克隆扩增是抗原或抗原表位进行选择的结果，所以相应的抗独特型抗体（anti-idiotypicantibody,AId），可显示一般意义上的抗原特异性。

2．独特型网络与抗原内影象结构上，独特型主要位于抗体分子或BCR分子的抗原结合部位即互补决定区（CDR），另一些则分布在接近CDR的非抗原结合部分。

如图16-10左上方框所示，抗独特型抗体（Ab2）主要有两种，分别针对抗体分子可变区的骨架区（型，称Ab2）和抗原结合部位（型,称Ab2）。

值得注意的是抗独特型抗体中的Ab2,因其结构和抗原表位相似，并能与抗原竞争性地和Ab1结合，因而型的抗独特型抗体被称为体内的抗原内影像（internalimage）。

图16-10独特型网络及利用独特型网络进行免疫干预的两种主要途径

抗抗体中的Ab2和Ab2都可作为一种负反馈因素，对Ab1的分泌起抑制作用。

然而，大量抗抗体的产生，又可以诱发出抗抗抗体（Ab3），Ab3与Ab1结构的相似性又使得Ab1和Ab3可以协同对付Ab2。

如此反复和交错，构成独特型网络。

前面提到，这一网络在抗原进入前已经存在，只是针对某一特定抗原的Ab1以及随之而产生的Ab2、Ab3等，在数量上并未达到能引起连锁的应答反应的阈值。

抗原一旦出现，Ab1的数量上升，阈值的突破造就了基于独特型网络的特异性抗体应答，并使网络暂时维持在一个新的平衡点。

3．独特型网络调控的实质是淋巴细胞克隆在BCR或TCR间引发的相互作用图16-10所展示的独特型网络，以各种抗体分子间的相互作用进行表述。

但该