原发性骨髓纤维化原发性骨髓纤维化的症状原发性骨髓纤维化治疗专业知识Word文档格式.docx
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-TGF是PMF胶原沉积的主要调节因子，其也可在内皮细胞及巨噬细胞中合成。
巨核细胞释放的血小板第4因子（PF4）通过抑制胶原酶活性，减少已形成的胶原降解。
由此可见，巨核细胞过度增生及其释放的各种细胞因子在PMF发病学上有重要意义。
早期PMF的骨髓病理切片中，几乎无例外地有巨核细胞明显增生，从形态学也提供了支持。
另有报告，骨髓细胞释放的肿瘤坏死因子（TNF&
，TNF&
）和白细胞介素-1（IL-l）也可刺激成纤维细胞增殖。
上述各种细胞因子也可从其他克隆性造血细胞中释放，外周血及骨髓中它们的水平均升高。
免疫异常介导纤维组织增生，部分PMF患者血清中可检出各种自身抗体，如抗核抗体、类风湿性因子、抗心磷脂肪体;
Coombs试验呈阳性反应;
循环免疫复合物、补体活性及免疫球蛋白增高;
骨髓中浆细胞样淋巴细胞增多;
糖类皮质激素治疗有一定疗效。
另有少数系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、硬皮病及淀粉样变合并MF的报告。
有人认为免疫复合物可通过FC受体与血小板结合，促使其释放PDGF等细胞因子，导致纤维组织增生。
故考虑部分PMF为与克隆性造血干细胞疾病无关的另一种免疫异常疾病，称为自家免疫性骨髓纤维化。
髓外造血的发病机制，早期文献均强调由于骨髓纤维组织增生，导致造血细胞逐渐减少，作为代偿，在胎儿期造血功能的脏器，如脾、肝、淋巴结等担负起部分造血功能，即髓外造血，又称髓样化生。
上述肝器病理上已证实有造血功能，脾静脉血中CFU-GM数明显高于脾动脉血及外周血，即为脾具造血功能的佐证。
但代偿造血学说不能解释PMF早期造血细胞正常，甚至过度增殖时，脾已出现髓样化生。
故有作者提出髓外造血是由于异常造血细胞从骨髓逃逸，寄宿于其他脏器所致。
形态学上也证实患者骨髓血窦内Ⅳ型胶原大量沉积及纤维化，窦壁完整性遭破坏，使异异常造血细胞得以进入循环。
此外，髓外造血即使在PMF晚期，仍不占全身造血的主要地位。
症状体征一、症状PMF起病隐袭、进展缓慢，在确诊前往往有一段很长时间的无症状期，有的长达数年，甚至10余年。
此期可占整个病程的2/3左右，惟一的临床表现是脾大。
有人推算肿大的脾脏每1cm（肋下）约代表1年的病程。
诊断时约20%的患者无任何症状，往往因常规查体或因其他病症检查时发现本病。
PMF有下列几组病理生理改变所致的临床表现。
1、髓外造血绝大多数累及脾脏，常明显肿大，40%的病例以此为首发表现。
1/3～1/2患者脾大不超过脐水平，另2/3～1/2患者脾大达脐下，并向盆腔延伸，向右常超过中线。
脾质地坚硬，可清楚扪及切迹。
脾大可致左上腹牵拉感，压迫胃时出现饱胀感及食纳下降。
并发脾梗死或脾周围炎少见，表现为较剧烈的左上腹痛，甚至左肩痛，脾区压痛明显，可触及摩擦感和闻及摩擦音，并可伴左侧反应性胸膜炎。
少数患者诊断时体检无脾大，但B型超声检查或CT检查时脾已肿大。
肝大占50%～80%，大多为轻至中度肿大，仅20%患者肝大大于肋下6cm。
但脾切除术后有部分患者肝可进行性增大，超过脐平面，甚至进入盆腔。
淋巴结肿大较少见，10%～20%的病例呈轻度肿大。
髓外造血有时出现较特殊的临床表现：
（1）纤维造血性髓外肿瘤（fibrohemopoieticextramedullarytumors）：
肿瘤由造血组织组成，可伴明显的纤维化。
见于皮肤、黏膜、呼吸道、胃肠道、肾上腺、肾、纵隔和胸腺、乳腺及前列腺。
少数可发生于中枢神经系统。
包括颅内或脊髓硬膜外间隙，产生严重的神经系统并发征象，如头痛、呕吐、视盘水肿等颅内压增高的表现，也可发生谵妄、昏迷等意识障碍。
此外,尚有肢体感觉及活动异常，甚至出现偏瘫、截瘫。
肿瘤可经各种影像诊断检查，如CT、MRI、脊髓造影及正电子发射断层扫描（PET）等进行定位、定性判断。
造血细胞也可植入浆膜，其中主要是巨核细胞，也可为幼稚粒细胞，偶尔为幼稚红细胞，分别造成胸腔、腹腔或心包积液。
积液大多发生于脾切除术后，渗液中可找到上述幼稚造血细胞。
髓外造血肿瘤可能为循环中造血祖细胞增加的结果，脾切除后滤过功能丧失也为诱发因素。
（2）门静脉高压症和腹水：
见于6%～8%的晚期病例。
巨脾造成门脉血流明显增加，局部血管容量扩大及血流淤滞，甚至血栓形成;
肝内造血细胞浸润及纤维化使肝内血管的顺应降低。
上述病理改变导致门脉高压，表现为腹水、食管及胃底静脉曲张破裂出血。
以及门脉血栓形成。
少数病例还可并发肝性脑病。
2、代谢亢进综合征主要见于病程早期及中期，此时骨髓造血细胞过度增殖，故代谢亢进。
患者出现乏力、盗汗、消瘦，甚至低热等症状，但临床上仅少部分患者有上述表现。
3、骨髓衰竭大多见于PMF晚期，由于骨髓造血障碍所致。
贫血最为常见，骨髓红系受抑及无效造血、红细胞寿命缩短、红细胞滞留于肿大的脾脏、血浆容量扩大以及伴发的出血或溶血均为贫血的原因。
有一组报告，54%的患者红细胞存在阵发性睡眠性血红蛋白尿症样缺陷。
异常克隆的巨核细胞致生成的血小板质量欠佳，晚期巨核细胞数量下降，以及脾内滞留均使血小板减少，引起出血。
骨髓粒系受抑及脾功能亢进使白细胞，尤其是中性粒细胞减少,易并发感染。
其他临床表现尚有：
（1）骨痛：
国外病例多见，国内病例少见。
疼痛可能和骨小梁增生，伴发骨硬化或骨膜炎有关。
较常见为下肢疼痛。
罕见的病例由于并发骨粒细胞肉瘤（Granulocyticsarcoma）,致溶骨性损害，也可产生骨痛。
（2）皮炎：
为隆起的痛性斑丘疹，病理为中性粒细胞浸润，酷似Sweet综合征。
皮损可进展为大疱或脓皮病及坏疽。
国内病例皮损较少见，病理上既不同于白血病，也和感染及血管炎无关。
（3）痛风：
国外病例发生率为6%，可伴肾绞痛，为尿酸结晶沉积于泌尿道所致。
少数病例痛风为PMF的首发表现。
二、国内诊断标准
（1）脾大。
（2）贫血、外周血出现幼稚粒、红细胞。
（3）骨髓穿刺多次失败或干抽，或涂片显示增生减低。
（4）肝、脾、淋巴结病理学检查显示造血灶。
（5）骨髓活检病理显示网状纤维和（或）胶原纤维明显增生。
上述第（5）项为必备条件，加上其他4项中任何2项，并能排除继发性骨髓纤维化，即可诊断为IMF。
2、美国真性红细胞增多症（PV）协作组于1983年制定IMF诊断标准
（1）脾大。
（2）外周血涂片有幼稚粒、红细胞。
（3）红细胞数正常，Ph染色体阴性。
（4）取材良好的骨髓活检病理切片中，纤维组织占1/3以上。
（5）除外其他全身性疾病。
国外诊断标准中强调要排除PV，故要求红细胞数正常，但实际上部分PMF患者在早期红细胞数可轻度升高，在晚期又可伴贫血。
国内标准中提出髓外造血较有意义，但实际临床工作中往往难以执行。
因此，仍强调骨髓活检病理显示纤维化为最主要的诊断依据，其他各项均为参考条件，并在除外继发性者后才能最后诊断为PMF。
用药治疗一、西医1、治疗PMF是一种进展缓慢、病程漫长的疾病，许多患者不经任何治疗可长期稳定。
只有出现下列情况时才需治疗：
①巨脾且引起相应症状者;
②单项或多项血细胞数明显上升或减少者;
③骨骼疼痛者。
针对患者具体病情，可选择下列治疗措施。
1.雄激素及蛋白同化激素适用于以贫血为主的血细胞减少者，需长期应用，通过刺激骨髓造血祖细胞，使之生成更多的血细胞。
约半数患者经3个月以上的治疗，红细胞可有不同程度的上升，或停止、减少输血，少数患者白细胞、血小板也有所升高。
雄激素常用口服制剂为司坦唑（stanzolol）2mg，3次/d，其有肝毒性，故需定期监测肝功能。
蛋白同化激素达那唑（darmzol）200mg，3次/d。
2.糖类皮质激素伴溶血者，或血小板明显减少伴出血者可试用。
应用1个月无效者，可较快逐渐减量停用，以避免严重不良反应的发生。
有效者宜缓慢逐渐减量，部分患者需长期应用维持量。
有报告用大剂量甲泼尼龙冲击治疗，对部分患者取得较好疗效。
剂量为20～30mg/（kg·
d），连续3天静脉滴注，然后更换口服制剂逐渐减量。
皮质激素长期应用有诸多不良反应，应设法采取相应措施避免之。
3.细胞毒药物适用于血细胞单项或多项明显升高者。
该类药物可阻止造血细胞异常增生，其中通过抑制巨核细胞，使其产生的各种相关细胞因子减少，间接抑制成纤维细胞增殖而减轻纤维化。
常用药物有白消安（busulfan，BUF）、羟基脲（hydroxyurea，HU）、硫鸟嘌呤（thioguanine,）、苯丁酸氮芥（chlorambucil，CBl348）。
其中以羟基脲（HU）最为常用，0.5～1.0g/d，口服或每周2～3次，每次1.0～2.0g。
上述药物除降低血白细胞外，部分患者肿大的脾可有不同程度的缩小。
但长期使用，尤其是烷化剂，可能有诱发AL的危险，故主张短期、间歇应用。
另有报告羟基脲（HU）对早期患者可能有逆转骨髓纤维化作用。
必须强调，不少PMF患者对化疗甚为敏感，可发生严重的血细胞，甚至全血细胞减少，故宜谨慎使用。
疗程中应定期追查血常规，及时调整剂量或停用。
4.抗纤维化药物此类药物通过不同环节抑制胶原合成，或促进胶原分解。
骨化三醇（1,25-双羟维生素D3）具抑制CFU-Meg增殖，从而降低成纤维细胞活性因子水平，减少胶原合成;
同时促进CFU-GM增殖，使单核巨噬细胞产生更多的胶原酶，降解胶原及减少其沉积;
不良反应为伴发高钙血症;
使用剂量为0.5～2μg/d，分次口服。
青霉胺是一种单胺氧化酶抑制剂，而胶原生成过程中需赖氨酸单胺氧化酶，故其具抑制胶原合成的作用;
不良反应有恶心、味觉障碍、肝功损害，以及白细胞、血小板减低，故应慎用;
剂量为0.3～0.6g/d，分次口服。
秋水仙碱（colchicine）通过破坏细胞微小管，减少胶原前体的分泌，同时也增加胶原酶合成，加速胶原降解;
其不良反应较多，包括恶心、纳差、腹胀、腹泻等胃肠道反应，以及周围神经炎祖血细胞减少;
剂量为1mg/d，一次服用。
抗纤维化药物目前正在临床试用之中，由于均需长期服用，难有随机对照的疗效结果，故是否确有效，尚有争论。
5.干扰素α（IFNα）IFNα具抗细胞增殖作用，通过抑制巨核细胞增生发挥效应;
IFNα同时有降低TGF-β活性的功效，从另一途径抑制纤维化。
临床应用有效者，表现为缓解骨痛，肝、脾缩小，增高或减少的血细胞回复正常。
剂量为（3～5）×
106U/d，每周3次,皮下或肌内注射。
IFNα的治疗价值正在观察之中，由于需长期应用，价值又较昂贵，故难以普遍使用。
此外，晚期患者肯定无效。
另有报告并用静脉注射免疫球蛋白可改善血象及骨质硬化。
6.放射治疗适应证：
①脾大伴脾周围炎或脾梗死引起剧烈疼痛者。
②巨脾伴明显压迫症状，但又无法耐受脾切除术者。
③因腹膜或胸膜髓样化生引起的腹水或胸腔积液。
④严重的局限性骨痛。
⑤髓外纤维造血肿瘤。
按不同适应证进行相应的局部放疗可暂时缓解症状，但作用往往短暂，平均仅维持3.5～6个月。
放疗有时尚可加重血细胞减少，故目前应用较少。
7.脾切除术PMF是否行脾切除，至今仍有争论。
主张切脾者强调手术有以下益处：
①缓解和巨脾有关的症状。
②消除脾功能亢进所致的血细胞减少，以及门脉血容量增加导致的稀释性贫血。
③缓解门脉高压症。
反对者则提出手术有以下弊端：
①机体失去主要的代偿性髓外造血器官。
②与保守治疗相比，未延长生存期。
③术后部分患者血小板显著升高，可能发生血栓栓塞性并发症。
④部分患者可因肝内造血细胞浸润加重，造成肝进行性肿大，甚至肝功衰竭。
⑤手术并发症可高达30%，包括术后出血，膈下血肿和（或）脓肿，胰尾损伤和（或）并发胰瘘，以及门脉残端血栓形成。
⑥手术死亡率较高，有经验的术者在10%以下，最高可达25%。
⑦有个别文献报道，脾切除可增加急性白血病的转化。
尽管有上述争论，严格掌握手术适应证仍能为一部分患者带来裨益，尤其是改善生活质量。
术前必须肯定患者骨髓仍存在部分造血组织及功能，此为手术的先决条件。
目前公认的手术指征：
①有明显症状的巨脾，或反复脾梗死。
②需靠输血维持生活的严重贫血，尤其是难治性溶血性贫血。
③顽固性血小板减少，伴明显出血倾向。
④明确的门脉高压症，尤其是曾发生过大量上消化道出血者。
血小板偏高及肝功明显异常，特别是血白蛋白显著低下者为手术禁忌证。
此外，近几年出现的新化疗药，二氯脱氧腺苷（cladribine，2-cdA）已可有效控制术后急剧进展的肝大及血小板增多症，为脾切除增加了安全性。
必须指出，由于巨脾者其脾常和周围组织粘连，局部血管扩张和侧支循环形成、及血运丰富,血小板也常明显减少，加之肝功障碍者还伴凝血异常。
故术前需备足量的成分血，手术应由经验丰富的外科医师操作，术中注意避免损伤周围器官，并尽量减少出血，以保障手术的成功。
此外，由肝内梗阻或肝静脉血栓形成的门脉高压患者，还应同时行分流术，如脾、肾静脉吻合术，或胃底静脉结扎术。
8.骨髓刮除术骨髓刮除术（bonemarrowcurettage）是通过外科手术，将骨髓腔的部分纤维组织以机械方式刮除，然后让造血组织进入此空间。
20世纪70～80年代有少数病例报告及部分有效的描述,但此后未再见文献报告。
这种方法操作复杂，又缺乏令人信服的理论基础，故应谨慎对待。
9.异体骨髓移植（Allo-BMT）已有少数成功的病例报告，且不影响供者造血干细胞的植入。
一组40例PMF行Allo-BMT3年后存活率为60%，4例已存活10年以上。
由于适合于移植的病例毕竟较少，加之供者受限，以及较高的移植物抗宿主病（GVHD）的发生率，尚难广泛开展。
10.支持疗法顽固性贫血者，需定期输注压缩红细胞。
长期反复输血者同样可因铁负荷过量，而发生血色病。
如同时行去铁治疗（如用去铁胺，desferrioxamfine），通过铁螯合剂的促进幼红细胞转铁蛋白受体的表达，使部分病人输血量可减少。
红细胞生成素（EPO）对PMF的贫血无效。
顽固性骨痛者，可试用二磷酸盐制剂。
2、预后PMF的中数生存期，各家报道不一，自1～15年不等，多数报道为5年左右，5年生存率可达50%以上。
临床上存活10年以上者也不少见，将近20%诊断时一般状态差、严重贫血、血小板减少和（或）伴出血倾向、不明原因的发热或消瘦、骨髓病理属纤维化期，以及伴染色体核型异常等，均为不良预后因素。
PMF的死因包括感染、出血、血栓形成，及转化为AL。
感染性并发症除细菌所致者外，结核病也较常见，且可加重骨髓纤维化，二者可互为因果。
AL的转化率为10%～25%，但有报道真正的转化率仅8%。
绝大多数转化为AML，仅极少数转化为急性淋巴细胞白血病（ALL）。
转化为AL后常对抗白血病药物耐药，治疗反应差，缓解率低，大多在3～6个月内死亡。
另有少数病例因严重贫血死于贫血性心脏病、心力衰竭。
还有少数死于肾、肝功能衰竭的报告。
预防和护理一、预防减少或避免有害物质如电离辐射、苯、甲醛的接触。
一、护理并发病症一、并发病症最常见的并发症为感染、发热、贫血，贫血性心脏病、心衰、门脉高压，腹水，肝功能衰竭，肝性脑病、脾梗死。
饮食保健一、饮食骨髓增生异常综合征（MDS）患者注意营养合理调配饮食,对肉类、蛋类、新鲜蔬菜的摄取要全面,不要偏食。
在疾病治疗过程中或治疗后,通过饮食调理可避免疾病的进一步发展或复发,而有利于身体康复;
生命的维持,必须依赖食物中的各种营养素。
MDS患者中最主要的问题是营养合理调配,改善患者的营养是治疗中重要的措施。
合理调配MDS患者的饮食,可提高机体抵抗力,对患者的治疗和康复有利。
专家提醒MDS患者的饮食调配应注意以下几点:
1、、供给易消化吸收的蛋白质食物,如牛奶、鸡蛋、鱼类、豆制品等,可提高机体抗癌力。
其中牛奶和鸡蛋可改善化疗后蛋白质紊乱。
2、、进食适量糖类,补充热量。
由于化疗可使其体内的糖代谢遭到破坏,糖原急剧下降,血液中乳酸增多,不能再利用。
所以本院血液科提醒患者在化疗期间补充葡萄糖的效果较好,另外宜多吃蜂蜜、米、面、马铃薯等含糖丰富的食物以补充热量。
3、、多吃有抗癌作用的食物,如甲鱼、蘑菇、黑木耳、大蒜、海藻、芥菜及蜂皇浆等食物。
4、宜多吃富含维生素A、B、C、E的食物,如新鲜蔬菜、水果、芝麻油、谷类、豆类以及动物内脏等。
维生素A和C有阻止细胞恶变和扩散,增加上皮细胞稳定性的作用;
维生素C还可防止化疗损伤的一般症状,并可使白细胞水平上升;
维生素E能促进细胞分裂,延迟细胞衰老;
维生素B6可促进患者食欲,减轻化疗引起的消化道症状。
5、、进行化疗的患者,宜少量多餐,可进食凉食、冷饮,但脾肾阳虚的患者,则宜食用热性食物。
鼓励进食易消化和清淡食物,避免刺激性食物,禁烟酒。
特别是化疗期间嘱患者须多饮水,以稀释尿液,防止高浓度尿酸析出而发生结石。
6、、饮食多样化,注意色、香、味、美,以促进患者食欲。
因脾胃虚弱，烹调食物多采用蒸、煮、炖的方法,忌食难消化的食品。
“身体是革命的本钱”。
身体健康是人最基本的，也是很难达到的目标。
今天，你能开口说话，能用眼睛、耳朵、鼻子去感知身边的一切事物，能正常地用双腿行走，无病无痛……这些看起来是很轻而易举的，但是你是否想过这些却是极度重要且来之不易的，如果某一天你失去了，怎么办?
看到街上那些失明失聪、断手少腿的残疾人，你是否在想：
幸好我没有像他们那样，你错了，生命充满意外，谁能保证你明天不会成为他们中的一员呢?
那你又是否因此更加懂得珍惜健康呢?
那就请不要透支自己的身体健康，赶快行动起来，锻炼身体，让身心健康吧!
要清楚意识到自己目前的健康状况是稍纵即逝的，明确健康是我们做任何事情的本钱，要懂得珍惜健康!
以上内容仅供参考，必要时请及时去医院咨询更专业的医生咨询。
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