残留溶剂测定法检验标准操作规程Word文档下载推荐.docx

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进样口温度为200℃；

如采用FID检测器，进样口温度为250℃。

5.7.2.3.具体到某个品种的残留溶剂检查时，可根据该品种项下残留溶剂的组成调整升温程序。

5.7.2.4.测定法：

5.7.2.5.对色谱图中未知有机溶剂的鉴别，可参考附表3进行初筛。

5.7.3.第三法（溶液直接进样法）。

5.7.3.1.可采用填充柱，亦可采用适宜极性的毛细管柱。

5.7.3.2.测定法：

取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样2～3次，测定待测峰的峰面积。

5.7.3.3.计算法。

5.7.3.3.1.限度检查：

除另有规定外，按品种项下规定的供试品溶液浓度测定。

以内标法测定时，供试品溶液所得被测溶剂峰面积与内标峰面积之比不得大于对照品溶液的相应比值。

以外标法测定时，供试品溶液所得被测溶剂峰面积不得大于对照品溶液的相应峰面积。

5.7.3.3.2.定量测定：

按内标法或外标法计算各残留溶剂的量。

5.8.【附注】。

5.8.1.除另有规定外，顶空条件的选择。

5.8.1.1.应根据供试品中残留溶剂的沸点选择顶空平衡温度。

对沸点较高的残留溶剂，通常选择较高的平衡温度；

但此时应兼顾供试品的热分解特性，尽量避免供试品产生的挥发性热分解产物对测定的干扰。

5.8.1.2.顶空平衡时间一般为30~45分钟，以保证供试品溶液的气-液两相有足够的时间达到平衡。

顶空平衡时间通常不宜过长，如超过60分钟，可能引起顶空瓶的气密性变差，导致定量准确性的降低。

5.8.1.3.对照品溶液与供试品溶液必须使用相同的顶空条件。

5.8.2.定量方法的验证。

5.8.2.1.当采用顶空进样时，供试品与对照品处于不完全相同的基质中，故应

考虑气液平衡过程中的基质效应（供试品溶液与对照品溶液组成差异对顶空气-液平衡的影响）。

由于标准加入法可以消除供试品溶液基质与对照品溶液基质不同所致的基质效应的影响，故通常采用标准加入法验证定量方法的准确性；

当标准加入法与其他定量方法的结果不一致时，应以标准加入法的结果为准。

5.8.3.干扰峰的排除：

供试品中的未知杂质或其挥发性热降解物易对残留溶剂的测定产生干扰。

干扰作用包括在测定的色谱系统中未知杂质或其挥发性热降解产物与待测物的结构相同（如甲氧基热裂解产生甲醇）。

当测定的残留溶剂超出限度，但未能确定供试品中是否有未知杂质或其挥发性热降解物对测定有干扰作用时，应通过试验排除干扰作用的存在。

对第一类干扰作用，通常采用在另一种极性不同的色谱柱系统中对相同供试品再进行测定，比较不同色谱系统中对相同供试品再进行测定，比较不同色谱系统中测定结果的方法。

如两者结果一致，则可以排除测定中有共出峰的干扰。

对第二类干扰作用，通常要通过测定已知不含该溶剂的对照样品来加以判断。

5.8.4.含氮碱性化合物的测定。

5.8.4.1.普通气相色谱仪中的不锈钢管路、进样器的衬管等对有机胺等含氮碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出灵敏度降低，应采用惰性的硅钢材料或镍钢材料管路；

采用溶液直接进样法测定时，供试品溶液应不呈酸性，以免待测物与酸反应后不易汽化。

5.8.4.2.通常采用弱极性的色谱柱或其填料预先经碱处理过的色谱柱分析含氮碱性化合物，如果采用胺分析专用柱进行分析，效果更好。

5.8.4.3.对不宜采用气相色谱法测定含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等，可采用其他方法如离子色谱法等测定。

5.8.5.检测器的选择：

对含卤素元素的残留溶剂如三氯甲烷等，采用电子捕获检测器（ECD），易得到高的灵敏度。

5.8.6.由于不同的实验室在测定同一供试品时可能采用了不同的实验方法，当测定结果处于合格与不合格边缘时，以采用内标或标准加入法为准。

5.8.7.顶空平衡温度一般应低于溶解供试品所用溶剂的沸点10℃以下，能满足检测灵敏度即可；

对于沸点过高的溶剂，如甲酰胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，一般不宜用顶空进样方法测定。

5.8.8.利用保留值定性是气相色谱中最常用的定性方法。

色谱系统中载气的流速、载气的温度和柱温等的变化都会使保留值改变，从而影响定性结果。

校正相对保留时间（RART）只受柱温和固定相性质的影响，以此作为定性分析参数较可靠。

应用中通常选用甲烷测定色谱系统的死体积（

）

RART=

式中

为组分的保留时间；

为参比物的保留时间。

附表1：

药品中常见的残留溶剂及限度。

溶剂名称

限度%

第一类溶剂

（应该避免使用）

苯

四氯化碳

1，2-二氯乙烷

1，1-二氯乙烷

1，1，1-三氯乙烷

第二类溶剂

（应该限制使用）

乙腈

氯苯

三氯甲烷

环己烷

1,2-二氯乙烯

二氯甲烷

1,2-二甲基乙烷

N，N-二甲基乙酰胺N，N-二甲基甲酰胺

0.0002

0.0004

0.0005

0.0008

0.15

0.041

0.036

0.006

0.388

0.187

0.06

0.01

0.109

0.088

二氧六环

2-乙氧基乙醇

乙二醇

甲酰胺

正己烷

甲醇

2-甲氧基乙醇

甲基丁基酮

甲基环己烷

N-甲基吡啶咯烷酮

硝基甲烷

吡啶

四氢噻吩

四氢化萘

四氢呋喃

甲苯

1,1,2-三氯乙烯

二甲苯①

0.038

0.016

0.062

0.022

0.029

0.3

0.005

0.118

0.053

0.02

0.072

0.089

0.008

0.217

第三类溶剂（药品GMP或其他质量要求限制使用）

醋酸

丙酮

甲氧基苯

正丁醇

仲丁醇

乙酸丁酯

叔丁基甲基醚

异丙基苯

二甲基亚砜

乙醇

乙酸乙酯

乙醚

甲酸乙酯

甲酸

正庚烷

乙酸异丁酯

乙酸异丙酯

乙酸甲酯

3-甲基-1-丁醇

丁酮

0.5

甲基异丁基酮

异丁醇

正戊烷

正戊醇

正丙醇

异丙醇

乙酸丙酯

第四类溶剂（尚无足够毒理学资料）②

1,1-二乙氧基丙烷

1,1-二甲氧基甲烷

2,2-二甲氧基丙烷

异辛烷

异丙醚

甲基异丙基酮

甲基四氢呋喃

石油醚

三氯醋酸

三氟醋酸

1通常含有60%间二甲苯、14%对二甲苯、9%邻二甲苯和17%乙苯。

2药品生产企业在使用时应提供该类溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报

告。

附表2常见有机溶剂在等温法测定时相对于丁酮的保留值参考值

非极性色谱柱

极性色谱柱

tR/min

RART

柱温40℃

甲醇

正戊烷

二甲氧基甲烷

1,1-二氯乙烯

硝基甲烷

正己烷

异丙醚

四氢呋喃

异丁醇

1,2-二氯乙烷

1,1,1-三氯乙烷

甲基异丙基酮

1,2-二甲氧基乙烷

苯

甲基四氢呋喃

三氯乙烯

二氧六环

异辛烷

甲基环己烷

甲基异丁基酮

吡啶

甲苯

甲烷

柱温80℃

甲基丁基酮

柱温120℃

四氢化萘

1.828

2.090

2.179

2.276

2.356

2.487

2.489

2.522

2.584

2.609

2.635

2.655

2.807

2.982

3.109

3.252

3.449

3.666

3.898

3.908

3.913

3.954

4.264

4.517

4.808

4.976

4.985

5.281

5.311

5.340

5.470

5.583

5.676

6.760

6.823

6.957

7.434

4.478

8.628

8.738

8.870

9.283

11.180

11.382

1.594

3.611

3.859

4.299

5.253

7.436

8.148

2.502

1.493

8.067

1.630

1.405

0.126

0.268

0.315

0.368

0.411

0.481

0.482

0.501

0.534

0.547

0.561

0.572

0.654

0.748

.817

0.894

1.000

1.117

1.242

1.247

1.250

1.272

1.439

1.440

1.576

1.733

1.823

1.988

2.004

2.019

2.089

2.150

2.201

2.785

2.819

2.891

3.148

3.172

3.792

2.851

3.922

4.145

5.168

5.276

2.099

2.345

2.778

3.726

5.890

6.589

29.609

1，2-二氯乙烯

1.682

1.787

1.842

1.926

1.943

2.005

2.021

2.159

2.209

2.243

2.405

2.876

2.967

3.000

3.347

3.403

3.481

3.635

3.653

3.810

3.980

4.062

4.079

4.604

4.716

4.758

4.822

4.975

4.977

6.020

6.643

7.202

7.368

7.497

7.985

8.390

8.746

9.238

10.335

10.827

11.012

11.486

1.602

3.577

4.460

4.885

5.288

5.625

5.934

6.439

7.332

2.176

1.491

3.837

7.427

1.650

1.404

0.032

0.075

0.097

0.131

0.138

0.163

0.169

0.225

0.245

0.259

0.324

0.515

0.551

0.564

0.705

0.727

0.758

0.821

0.828

0.891

0.960

0.993

1.212

1.257

1.274

1.300

1.362

1.784

2.035

2.261

2.328

2.380

2.577

2.740

2.884

3.083

3.526

3.724

3.799

3.990

3.045

4.334

4.948

5.543

6.035

6.486

7.223

8.527

9.890

24.484

附表3常见有机溶剂在程序升温法测定时相对于丁酮的保留值参考值

四氯化萘

1.846

2.121

2.303

2.401

2.512

2.519

2.544

2.611

2.623

2.665

2.674

2.839

3.051

3.128

3.302

3.507

3.756

3.966

3.971

3.981

4.005

4.387

4.397

4.6124

4.843

5.087

5.099

5.380

5.398

5.402

5.501

5.649

5.739

6.815

6.928

7.563

7.583

8.581

8.830

8.968

9.178

10.259

10.448

10.638

11.025

12.175

13.166

15.270

15.724

22.409

1.604

0.127

0.272

0.314

0.367

0.419

0.477

0.494

0.529

0.535

0.558

0.562

0.649

0.760

0.801

0.892

1.131

1.241

0.244

1.249

0.262

0.462

1.468

1.581

1.702

1.830

1.837

1.984

1.994

1.996

2.048

2.126

2.173

2.738

2.798

3.131

3.142

3.797

3.870

4.548

4.647

4.747

4.951

5.555

6.076

7.181

7.420

10.933

1.691

1.807

1.856

1.957

1.966

2.053

2.063

2.217

2.267

2.488

2.988

3.094

3.126

3.511

3.561

3.821

3.833

4.017

4.207

4.295

4.303

4.875

5.005

5.041

5.069

5.275

6.437

7.108

7.735

7.892

8.068

8.533

8.848

9.156

9.461

10.183

10.446

10.543

10.801

11.606

13.046

13.258

13.396

13.949

14.519

14.562

15.516

17.447

21.708

0.033

0.076

0.094

0.135

0.167

0.171

0.228

0.246

0.260

0.328

0.513

0.552

0.707

0.725

0.759

0.822

0.826

0.964

0.997

1.260

1.273

1.284

1.360

1.790

2.039

2.271

2.329

2.394

2.566

2.683

2.797

2.910

3.177

3.274

3.310

3.406

3.704

4.237

4.315

4.367

4.571

4.782

4.798

5.151

5.866

7.444

注：

附表2、3中数据未非极性的SPB-1柱（30m×

0.32mm,1.0μm）和极性的HP-INNOWAX柱（30m×

0.32mm,0.5μm）测定的结果。