第8章胃肠道毒理学.ppt

第8章胃肠道毒理学.ppt

《第8章胃肠道毒理学.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第8章胃肠道毒理学.ppt（21页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

第八章第八章药物对胃肠道的毒性作用药物对胃肠道的毒性作用（Toxiceffectsofdrugsonintestinesandstomach）口服药物的吸收口服药物的吸收主要通过胃肠吸收。

而胃肠壁对药物的口服药物的吸收主要通过胃肠吸收。

而胃肠壁对药物的吸收方式主要是通过吸收方式主要是通过简单扩散简单扩散，少数是通过，少数是通过主动转运主动转运。

胃肠壁对药物吸收的难易受着多种因素的影响如酸碱度胃肠壁对药物吸收的难易受着多种因素的影响如酸碱度等。

药物在小肠部位的吸收最为重要。

等。

药物在小肠部位的吸收最为重要。

药物透过消化道的上皮细胞药物透过消化道的上皮细胞进入门静脉或淋巴管进入门静脉或淋巴管转运至循环系统是口服给药的吸收过程。

转运至循环系统是口服给药的吸收过程。

细胞膜脂胞膜脂质双双分子分子层膜结构中存在许多特膜结构中存在许多特殊的载体与酶促系统，殊的载体与酶促系统，能与某些药物专一地能与某些药物专一地结合结合第一节第一节胃肠激素与胃肠运动胃肠激素与胃肠运动胃肠运动受两方面方面因素调节，一是肠道神经系统胃肠运动受两方面方面因素调节，一是肠道神经系统，一是体液因素。

而胃肠激素，一是体液因素。

而胃肠激素胃肠肽胃肠肽对两者均有重要调节作用。

它们不仅以内分泌对两者均有重要调节作用。

它们不仅以内分泌方式影响胃肠运动，而且还作为肠道肽能神经纤维的方式影响胃肠运动，而且还作为肠道肽能神经纤维的神经递质对胃肠运动进行调节。

神经递质对胃肠运动进行调节。

胃肠肽中、以胃肠肽中、以内分泌内分泌为主要作用方式的有为主要作用方式的有胃泌素胃泌素（GAS）（GAS）、胆囊收缩素胆囊收缩素（CCK）（CCK）、促胰液素、促胰液素（SEC）（SEC）、胃动素、胃动素（MOT）（MOT）、胰、胰多肽多肽（PP）（PP）、抑胃肽、抑胃肽（GIP）（GIP）等；而以等；而以胃肠神经肽胃肠神经肽为主要作用为主要作用方式的有血管活性肠肽方式的有血管活性肠肽（VIP）（VIP）、PP物质物质（sP）（sP）、生长抑素、生长抑素（SS）（SS）、甘丙肽、甘丙肽（GAL）（GAL）、脑啡肽、脑啡肽（ENK）（ENK）等。

等。

药物可通过对药物可通过对胃肠肽胃肠肽的干扰影响胃的功能。

的干扰影响胃的功能。

第二节第二节药物对胃肠道毒性作用及其机理药物对胃肠道毒性作用及其机理一、一、上消化道上消化道（口、咽和（口、咽和食管食管）直接接触未经溶解或代谢的药物直接接触未经溶解或代谢的药物11作用因素：

作用因素：

引起口、咽和食管直接引起口、咽和食管直接刺激的常见药物或有毒物，如酸、碱、刺激的常见药物或有毒物，如酸、碱、甲醛、烃类物、酚类等。

甲醛、烃类物、酚类等。

2.2.症状：

症状：

流涎；流涎；窒息、作呕、咳嗽；窒息、作呕、咳嗽；呼吸困难呼吸困难（咽、喉部水肿所致咽、喉部水肿所致）：

唇和颊部充血；唇和颊部充血；呕吐。

呕吐。

3.3.毒性作用病变毒性作用病变急性炎症急性炎症坏死。

坏死。

液体药物比固体药物对食管造液体药物比固体药物对食管造成的损伤更广泛，因为吞咽动成的损伤更广泛，因为吞咽动作能将液体较快地输送到上消作能将液体较快地输送到上消化道的更深部分。

由于供血有化道的更深部分。

由于供血有限食管损伤后愈合较慢。

限食管损伤后愈合较慢。

（1）

（1）穿孔性坏死可穿孔性坏死可导致食管穿孔致食管穿孔

（2）

（2）瘢痕修瘢痕修复复尤其是食管可引起尤其是食管可引起吞吞咽不咽不畅或或吞吞咽困咽困难一、上消化道一、上消化道正常临床用药的情况下正常临床用药的情况下，上消化道的损伤很少，上消化道的损伤很少见。

见。

在药物毒理学实验中，除具有刺激性药物在口服时引起上消化道黏膜损伤，单纯由药物毒性引起的损伤通常发生在下消化道。

上消化道能吸收一些低上消化道能吸收一些低分子量和高脂溶性的物分子量和高脂溶性的物质。

质。

二、胃二、胃二、胃二、胃胃本身的运动有两种，一种是全胃性的紧张性收缩，胃本身的运动有两种，一种是全胃性的紧张性收缩，另一种是以波形向前推进的蠕动运动。

胃蠕动可使食另一种是以波形向前推进的蠕动运动。

胃蠕动可使食物和药物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使与胃物和药物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使与胃粘膜充分接触，有利于胃中药物的吸收。

粘膜充分接触，有利于胃中药物的吸收。

在胃液与胃蠕动的作用下，在胃液与胃蠕动的作用下，*口服的药物在胃内的停留口服的药物在胃内的停留过程中大部分可被崩解、分散、和溶解过程中大部分可被崩解、分散、和溶解。

但由于胃缺但由于胃缺乏绒毛，故吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好乏绒毛，故吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。

吸收外，大多数药物吸收较差。

二、胃二、胃被胃肠吸收的药物经胃肠内静脉进入肝门静脉，药物被胃肠吸收的药物经胃肠内静脉进入肝门静脉，药物由肝门静脉，进入体循环。

药物吸收通过胃肠道粘膜由肝门静脉，进入体循环。

药物吸收通过胃肠道粘膜时，可能被粘膜中的酶代谢。

进入肝后，亦可能被生时，可能被粘膜中的酶代谢。

进入肝后，亦可能被生物转化，药物进入体循环前的降解或失活称为物转化，药物进入体循环前的降解或失活称为“首过首过代谢代谢”或或“首过效应首过效应”。

药物的首过效应愈大，被代谢越多，其血药浓度愈小药物的首过效应愈大，被代谢越多，其血药浓度愈小，药效受到明显的影响。

，药效受到明显的影响。

二、胃二、胃功能功能1.1.贮存食物贮存食物;2.2.消化食物消化食物（分泌胃酸和胃蛋白酶）（分泌胃酸和胃蛋白酶）;3.3.分泌花生四烯酸的代谢产物分泌花生四烯酸的代谢产物（前列腺素前列腺素EPGE）EPGE）保护胃粘膜保护胃粘膜;

（1）

（1）前列腺素抑制剂前列腺素抑制剂（如阿司匹林如阿司匹林）含减弱胃粘膜的细胞保护机含减弱胃粘膜的细胞保护机制。

制。

（2）

（2）抑制环氧化酶的活性能导致脂氧化酶的代谢产物的作用抑制环氧化酶的活性能导致脂氧化酶的代谢产物的作用增强，脂氧化酶代谢产物是强力血管收缩剂，能引起胃或增强，脂氧化酶代谢产物是强力血管收缩剂，能引起胃或肠粘膜缺血。

肠粘膜缺血。

4.4.分泌粘液和碳酸氢盐以分泌粘液和碳酸氢盐以保护胃粘膜保护胃粘膜免受酶和胃酸的损伤免受酶和胃酸的损伤;5.5.储存、分泌储存、分泌55羟色胺、组胺和促胃酸羟色胺、组胺和促胃酸激素激素。

二、胃二、胃药物胃毒性作用的机理药物胃毒性作用的机理1.1.胃黏膜细胞坏死；胃黏膜细胞坏死；a.a.直接损伤直接损伤b.b.影响黏膜上皮细胞分泌黏液和碳酸氢盐影响黏膜上皮细胞分泌黏液和碳酸氢盐c.c.影响前列腺素的黏膜保护机制影响前列腺素的黏膜保护机制（阿司匹林、脂氧化酶阿司匹林、脂氧化酶）2.2.胃黏膜细胞生成；胃黏膜细胞生成；胃黏膜细胞是代谢旺盛的细胞，所有影响胃黏膜细胞是代谢旺盛的细胞，所有影响DNADNA合成和抑制有合成和抑制有丝分裂的药物都可能会影响其生长丝分裂的药物都可能会影响其生长3.3.抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌；抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌；4.4.胃蠕动紊乱；胃蠕动紊乱；胃肠肽（胃肠肽（CCKCCK、SECSEC、MOTMOT、GIPGIP）;神经刺激。

神经刺激。

5.5.影响影响55羟色胺、组胺和促胃酸激素的羟色胺、组胺和促胃酸激素的分泌从而影响胃的消化功能。

分泌从而影响胃的消化功能。

二、胃二、胃药物急性胃中毒的症状药物急性胃中毒的症状11唾液分泌过多、恶心、腹部肌肉紧缩等表现唾液分泌过多、恶心、腹部肌肉紧缩等表现（呕吐之前呕吐之前）；22呕吐呕吐（呕吐中心呕吐中心），呕吐物的性状能为确定中毒的性质提供线索；，呕吐物的性状能为确定中毒的性质提供线索；3.3.食症或异食癖；食症或异食癖；44腹痛腹痛，表现为焦虑、紧张、翻滚，踢打腹部；，表现为焦虑、紧张、翻滚，踢打腹部；55腹胀腹胀，因胃麻痹或胃胀气所致。

，因胃麻痹或胃胀气所致。

绿色;亮绿色或黄色;*亮红色或黑色亮红色或黑色;异味呕吐的机理呕吐的机理髓髓质呕吐中心，此中心可接呕吐中心，此中心可接受来自咽部和胃部的各种受来自咽部和胃部的各种类型的刺激，胃型的刺激，胃扩张，胃部内，胃部内环境失去平衡等信号境失去平衡等信号产生反生反应。

化学感受器发动区化学感受器发动区富含组胺、富含组胺、乙酰胆碱和多巴胺的受体。

乙酰胆碱和多巴胺的受体。

该区对吗啡、麦角碱、吐根该区对吗啡、麦角碱、吐根糖浆及其它一些毒物敏感。

糖浆及其它一些毒物敏感。

多巴胺能拮抗剂、蕈毒碱拮多巴胺能拮抗剂、蕈毒碱拮抗剂和抗剂和型组胺拮抗剂是常型组胺拮抗剂是常用的止吐剂。

用的止吐剂。

二、二、药物胃中毒的病理学变化药物胃中毒的病理学变化三、

（一）小三、

（一）小肠小肠粘膜面上分布有许小肠粘膜面上分布有许多环状褶壁，并拥有大多环状褶壁，并拥有大量指状突起的绒毛。

具量指状突起的绒毛。

具有与药物接触的广大面有与药物接触的广大面积。

积。

小肠是药物的主要吸收小肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动转部位，也是药物主动转运吸收的特异性部位。

运吸收的特异性部位。

吸收机理主要通过简单吸收机理主要通过简单扩散，与药物电离度有扩散，与药物电离度有关。

关。

三、

（二）大三、

（二）大肠大大肠粘膜上有皱纹但没粘膜上有皱纹但没有绒毛，有效吸收表面有绒毛，有效吸收表面积比小肠少得多。

积比小肠少得多。

另一方面，药物通过结另一方面，药物通过结肠的速度较慢。

并且结肠的速度较慢。

并且结肠中分泌液量小，因而肠中分泌液量小，因而药物释放后可得较高的药物释放后可得较高的浓度梯度，有利于药物浓度梯度，有利于药物的吸收。

的吸收。

功能功能:

分泌分泌,蠕动。

蠕动。

*毒物或药物引起腹泻的发病机理强烈或持久的强烈或持久的蠕动和分泌蠕动和分泌活动破坏了机体对内环境稳活动破坏了机体对内环境稳定的控制作用，导致腹泻，脱水或酸、碱中毒。

定的控制作用，导致腹泻，脱水或酸、碱中毒。

毒物或药物可通过肠腔或血液循环系统到达肠道上皮。

毒物或药物可通过肠腔或血液循环系统到达肠道上皮。

粘膜的损伤使粘膜对不同电解质的渗透特性发生紊乱粘膜的损伤使粘膜对不同电解质的渗透特性发生紊乱并引起并引起PGEPGE22的释放。

的释放。

PGEPGE激活肥大细胞释放组胺，组胺又刺激平滑肌运动。

激活肥大细胞释放组胺，组胺又刺激平滑肌运动。

PGEPGE还能诱导粘液和电解质的分泌，电解质产生的渗透还能诱导粘液和电解质的分泌，电解质产生的渗透力使水进入肠腔，力使水进入肠腔，大量液体的分泌和肠道蠕动的增加大量液体的分泌和肠道蠕动的增加导致了腹泻导致了腹泻。

*肠道细菌与药物代谢口服药物和参与口服药物和参与肠肝循环肠肝循环的药物的药物（包括静注、肌注或皮下包括静注、肌注或皮下注射的药物注射的药物），在体内不可避免的要与肠道细菌接触。

，在体内不可避免的要与肠道细菌接触。

肠道细菌可以产生各种代谢酶，主要有水解酶，氧化还肠道细菌可以产生各种代谢酶，主要有水解酶，氧化还原酶，裂解酶和转移酶等。

原酶，裂解酶和转移酶等。

药物在肝脏中结合葡糖苷酸后，随胆汁分泌至肠道。

被药物在肝脏中结合葡糖苷酸后，随胆汁分泌至肠道。

被细菌水解为母体化合物而重吸收，如此形成的肝肠循环细菌水解为母体化合物而重吸收，如此形成的肝肠循环有利于药物的吸收，但同时也可能诱导代谢酶的活性。

有利于药物的吸收，但同时也可能诱导代谢酶的活性。

许多植物食品中含有生氰的糖苷类，在胃肠道内水解生成的氰化物容易引起中毒。

如苏铁在葡糖苷酸酶作用下生成的苷元具有肝毒性和致癌性且毒性和酶的活性呈正相关。

三、*（三）肠道毒性作用损伤的机理-11.1.坏死坏死a.a.毒物直接损伤毒物直接损伤b.b.干扰细胞的代谢途径干扰细胞的代谢途径c.c.缺血，如砷缺血，如砷2.2.抑制有丝分裂抑制有丝分裂,影响肠道上皮的更新影响肠道上皮的更新3.3.分泌紊乱分泌紊乱a.a.神经刺激：

拟副交感神经类药物神经刺激：

拟副交感神经类药物副交感神经阻滞剂副交感神经阻滞剂b.b.渗透性泻药渗透性泻药:

硫酸镁溶液硫酸镁溶液,甘露醇甘露醇c.c.刺激内源性化学物导致腹泻刺激内源性化学物导致腹泻:

前列腺素；组胺前列腺素；组胺d.d.激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶:

如霍乱