二苯甲酮亚胺的合成的合成工艺研究Word格式.docx
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3.1.1原料………………………………………………………………………
3.1.2仪器设备…………………………………………………………………
3.2工艺路线及测试………………………………………………………………
3.2.1制备格氏试剂的工艺路线………………………………………………
3.2.2制备二苯甲酮亚胺的工艺路线…………………………………………
3.2.3二苯甲酮亚胺的纯度、产量测试及副产物分析…………………………
3.3实验的影响因素………………………………………………………………
3.4实验的结论……………………………………………………………………
致谢……………………………………………………………………………………
参考文献………………………………………………………………………………
1.绪论
1.1二苯甲酮亚胺的物化性质和用途
二苯甲酮亚胺的结构式
二苯甲酮亚胺的分子式为C13H11N，分子量为181.24，为无色液体。
沸点为151~153℃/1333Pa（10mmHg），折色率为1.6170，旋光度为1.080，易溶于石油醚等有机溶剂。
二苯甲酮亚胺是化工中间体，是生物、医药、化工、农药、涂料、颜料等方面领域的重要中间体之一，对生物工程的深入研究，医药行业的新药研发都起到非常重要的作用，因而潜在着巨大的经济效益和广阔的市场前景。
但在国内还没有大规模生产，对二苯甲酮亚胺的研究肤浅，近几年也取得了很大进展，特别是以β-二酮亚胺为配体合成主族金属和过渡金属有机配合体以及这些金属有机配合物用于催化有机合成反应、高分子反应的研究引起了人们的广泛关注，因为这些配体具有一些显著的特点，例如它们的空间位阻和电子效应很容易改变，它们能以不同的配位方式与中心金属结合，并且已经发现几种β-二酮亚胺金属配合体在烯烃和丙交酯的聚合上具有良好的催化活性。
亚胺分子中含有碳-氮双键的化合物。
通式R2C＝NR′，其中R和R′可以是烃基或氢。
亚胺一般都不稳定，往往难以分离得到。
但碳-氮键与芳基相连的亚胺一般都比较稳定，通常称为席夫碱。
亚胺的某些化学性质很像羰基化合物，经还原可以制得胺；
亚胺水解时生成醛或酮，水解反应实际是醛、酮与胺缩合的逆反应。
因此亚胺，尤其是席夫碱可以作为羰基保护基在合成中使用。
亚胺通常由氨或一级（伯）胺与醛、酮缩合制得。
由氨所得的亚胺极不稳定，常在生成的同时发生聚合反应，例如氨与甲醛反应的产物是六亚甲基四胺。
由一级（伯）胺与醛、酮缩合所得的亚胺相对稳定些，可用常规方法分离得到，但也都比较容易分解。
芳香胺与醛、酮或一级（伯）胺与芳香醛、酮缩合的亚胺（即席夫碱）较稳定。
亚胺可作合成氮芥的原料。
亚胺有毒，对皮肤有刺激性。
1.2工艺路线的研究及比较
1.2.1工艺路线的研究
Hantzch和Kraft早在1891年就提出了通过尿烷，酮的二氯代物和五氯化磷的反应来制备二苯甲酮亚胺的工艺路线。
后来，科学家摸索出多条合成二苯甲酮亚胺的工艺路线，最为常见的有以下4种制备工艺路线：
（1）纯氨分解法：
这条路线是由Pickard和Vaughan提出的：
他们是用格氏试剂—腈的复合反应，再通过纯氨的分解从而制得，用这种方法的结果能得到大量的酮亚胺，但是在分解反应中随着反应的进一步进行，产生的副产物是粘性物质，因而产物分离难度大，且亚胺易水解，从而影响其收率。
产率为52%~64%。
反应方程式为：
（2）无水甲醇分解法：
1961年，由P.L.Pickard和T.L.Tolbert提出的改进工艺路线中，用无水甲醇替代氨来分解格氏试剂—腈的反应产物，保留了用纯氨的方法的优点，还能产生更高的产率，反应需要的时间也减少，如各种烷基酮亚胺、芳基酮亚胺、杂环酮亚胺都能用这种新方法来制备，且产率为61%~81%。
（3）二苯甲酮肟加热直接分解法：
这也是实验室制备二苯甲酮亚胺化合物的一种方法。
以二苯甲酮肟为原料，在二氧化碳的催化下，加热分解成二苯甲酮亚胺和二苯甲酮。
产率59%~66%。
（4）酮和氨直接反应法：
以上三种是实验室常用的方法，而这种方法是工业制备二苯甲酮亚胺的工艺路线：
在氯化铵的催化下酮和氨反应直接合成二苯甲酮亚胺。
这条工艺路线的好处是：
合理、经济、副产物少、高产率，产率高达85%~95%，这是和实验室常用方法同样好的一条工业合成苯甲酮亚胺的方法。
1.2.2各条工艺路线的优缺点比较
上述四种都是制备二苯甲酮亚胺化合物的工艺路线，其中第一种路线的缺点是在分解反应中随着反应的进一步进行，产生的副产物是粘性物质，因而产物分离难度大，且亚胺易水解，从而影响其收率；
而第三种方法虽然是实验室制法，但需要抽气装置，要明火加热，安全性不高；
第四种方法是工业制备二苯甲酮亚胺化合物的方法，尽管这条工艺路线有合理、经济、副产物少、高产率等优点，产率高达85%~95%，但对实验的反应装置要求极高，且条件也非常苛刻。
所以，制备二苯甲酮亚胺最好选用第二种的无水甲醇分解法。
用无水甲醇替代纯氨来分解格氏试剂—腈的反应产物，保留了用纯氨的方法的优点，还能产生更高的产率，反应需要的时间也减少，如各种烷基酮亚胺、芳基酮亚胺、杂环酮亚胺都能用这种新方法来制备。
用甲醇来分解的，从而使产物，不溶性副产物—溴化甲氧基镁更加容易处理，因为这种盐是晶体，很容易过滤，而用纯氨的方法的副产物是粘性物质，很难处理，从而使酮亚胺损失，导致产率低下的主要原因，用甲醇的另一个优点是：
使副产物立即沉淀，分解反应更加快速，且容易控制，反应是否完全更加明确。
2.格氏试剂的概况
2.1格氏试剂的总体概况
2.1.1格氏试剂的制备
格氏试剂是由卤代烃的醚溶液与金属镁屑混合发生沸腾反应、金属镁逐渐消失后所形成的溶液，是由法国化学家VictorGrignard的名字命名的，它是有机化学最有用和最多能的试剂之一，VictorGrignard由于这一发明在1912年获得了Nobel奖。
其通式是RMgX，R表示烷基（1°
、2°
、3°
），烯丙基、芳烷基，X表示—Br、—Cl、—I，RX中不能带有与格氏试剂作用的基团（如—OH、—NH2、—NO2、—COOH等），否则每当有格氏试剂的分子形成，它立刻同另一分子中的活性基团作用，产生别的产物。
R可以为伯、仲、叔烃基，X可为碘、溴、氯。
R亦可为芳基，这时X仅为碘或溴，芳香氯化物及氯乙烯不够活泼，不易与镁反应。
在制备格氏试剂中，卤代烃的反应活性既决定于卤素X，也决定于R的结构。
当卤代烃中，R相同而卤素不同时，其活性顺序是：
RI>
RBr>
RCl>
RF
当R表示烯基、芳基时,反应必须在环醚四氢呋喃（THF）中进行。
在制备芳基卤化镁时,苯环上不能带有能与格氏试剂起反应的别的取代基。
如:
：
羧基（—COOH）、羟基（—OH）、氨基（—NH2）、磺酰基（—SO3H）等因含有连在氧或氮上的氢，它们有足够的酸性能使格氏试剂分解。
羰基（>
C=O）、酯基（—COOR）、氰基（—CN）都能与格氏试剂起加成反应。
硝基（—NO2）会氧化格氏试剂。
因此在制备格氏试剂时，卤代物分子中只能带有少数一些基团，如—R、—Ar、—OR、—Cl等。
2.1.2格氏试剂的结构
纯粹的烃卤化镁都是难挥发的难溶固体，几乎不溶于烃类溶剂，易溶于乙醚，四氢呋喃等溶剂并形成相应的络合物。
如CH3MgBr·
3THFCH3CH2MgBr·
2Et2O等它们都是白色不挥发的固体，有确定的晶体结构。
我们通常称之为格氏试剂者，并不单纯是烃基卤代镁（R-Mg-X）,实际上，它的组成相当复杂，利用高分辨率的NMR对格氏试剂进行研究时发现，格氏试剂溶液中存在着多种平衡，各组平衡的正负离子，分子或分子缔合体的数量与烃基或卤素的类型、溶剂的种类、溶液的浓度等多种因素有关。
2.2格氏试剂的机理
对于格氏试剂的生成，似乎公认为是由表面镁到相临的RX的单电子转移引发的，然后形成和表面自由基阳离子结合的阴离子：
一般也认为，自由基R·
在某个地方先形成，然后生成RMgX和R´
Mg（RMgX在R´
Mg之前生成，两者快速达到平衡）。
但是，开始形成的自由基R·
是直接、完全地扩散进入溶液，再返回到镁表面形成RMgX，还是一部分自由基仍然直接与镁结合，从而形成RMgX？
（而一般的自由基在溶液中并没有实质性的自由基寿命），如图1所示：
图2.1格氏试剂形成的机理
图2.1.格氏试剂形成的机理，下标（s）（Soln）表明在镁表面（s）和溶液中（Soln）各自存在着一个物种。
这个问题仍然有些争议：
2.2.1持“自由基是扩散进入溶液”的观点可以用下例来说明：
用6-溴-1-己烯
（1）来制取格氏试剂时，分离可得到两种不同的产物RMgBr
（2）和R´
MgBr（3）。
从
（1）生成
（2）和（3）两种不同的格氏试剂产物，可以预期开始形成的自由基R·
通过中间体—环己烷基自由基异构化为R´
·
。
经实验分析，由R·
异构化为R´
的速度大约是105S-1。
从而导致
（1）制备格氏试剂时，生成约95%的
（2）和5%的（3）。
因此，人们提出，在格氏试剂的形成中，自由基R·
首先形成，然后扩散进入溶液，或多或少地进行重排、异构，最终R·
和R´
再返回到镁表面和MgX（s）反应生成RMgX和R´
MgX（如上式的
（2）和（3））。
这个过程就是图1中途径c、e、d。
2.2.2也有人认为，溶液中并没有游离的R·
形成，而是自由基R·
能够在镁表面形成，接着生成RMgX（如图1中途径b，d）。
可用下例证明：
用具有光活性的1-溴-1-甲基-2，2-二苯基环丙烷（4）来制取格氏试剂时，镁和溴代物（4）反应，生成相应的RMgBr，该试剂的旋光纯度为12%。
例如，所有的溴代物都通过自由基（5）在溶剂中进行反应，那么，得到的产物应该是完全的外消旋体。
但实际上，在溶液中得到的产物是由外消旋（±
）的混合物和一些光学异构体组成的。
这就为持第二种观点的人们提供了令人信服证据。
另外，我们从独立的研究中，还发现当（5）从其它的手性前体形成，进而得到的产物（除格氏试剂外）也是完全外消旋的，并且，还出现了作为自由基反应特征的二聚反应和歧化反应的产物。
但是，制取格氏试剂的产物中却没有这些副产物出现。
这也就从另一角度证明了制备格氏试剂时，并不是通过自由基（5）扩散在溶液中来实现的。
总之，从图1可以看出，实际上两种途径（a→b→c→e→d和a→b→d）是相互竞争的。
2.3格氏试剂的化学性质
格氏试剂既是一个亲核试剂，又是一个碱性试剂，它可发生许多的化学反应，主要有如下几种类型。
2.3.1对碳-碳重键的加成反应
格氏试剂通常和不活泼的烯烃，非端烃不发生加成反应，但是烯丙型的格氏试剂对共轭的或共轭的烯烃都能够进行加成反应，叔烃基或仲烃基的格氏试剂也能够和比较活泼的烯烃进行加成反应。
例：
在适当的条件下，含有碳-碳重键的格氏试剂本身也可以发生分子内加成反应。
需要指出的是：
溶剂对加成反应有显著的影响，例如，反应
以苯为溶剂产率最高，乙醚次之，而在四氢呋喃中则不起反应。
当然，对不同的反应，溶剂的影响是不同的。
2.3.2格氏试剂对碳-氮重键的加成
格氏试剂和亚胺加成，然后水解可得到胺。
格氏试剂和腈类加成是人们熟知的反应，常被用来合成各种酮，例：
2.3.3格氏试剂对碳-氧重键的加成
格氏试剂对CO、CO2及醛、酮、羧酸衍生物等羰基化合物发生加成反应。
格氏试剂与α、β一不饱和羰基化合物可进行1、2或1、4加成，格氏试剂的类型、羰基旁的取代基等空间位阻效应对加成产物有决定性的影响。
2.3.4与卤代物的反应
格氏试剂与无机卤代物可以发生烃基化反应。
利用这一反应可合成许多或非金属有机化合物。
如
格氏试剂与有机卤代物的反应，因反应物的类型和反应条件而异。
当卤代物为烯丙基卤或苄基卤等比较活泼的卤代烃时，发生偶联反应。
因此在制备烯丙基卤化镁时，需要严格控制反应条件以抑制这一类反应，对于不活泼的卤代烃如芳基卤、乙烯基卤来说，不大容易进行这类反应，然而，近年来发现，当有Fe、Ag、Cu、Ni、Pd等过渡金属催化剂时，不活泼的卤代烃也可以进行偶联反应。
如：
2.3.5与含有活泼氢的化合物反应
格氏试剂可与含有活泼氢的化合物发生反应,这个反应实际上是强酸从弱酸盐中把弱酸置换出来的反应。
因此，凡是酸性比格氏试剂的共轭酸酸性强的化合物都可以与该格氏试剂发生反应，如：
2.3.6氧化反应
烷基镁十分活泼，在空气中易燃，在潮湿的空气中更易着火，格氏试剂也容易与空气作用，在低温下，在乙醚中，它能和氧慢慢发生作用。
2.3.7其他反应、
综上所述，格氏试剂是一个十分活泼的化合物，它可发生许多反应，因此在制备，贮存及使用过程要十分注意。
2.4格氏试剂的制备要点和注意点
2.4.1对Mg的要求
一般采用纯Mg以减少副产物的发生。
纯度低的Mg会影响格氏试剂的产率，有时甚至会引起Wurtz反应：
一般说来，易反应的卤代物可用较粗糙的镁屑；
较难反应的卤代物则用细镁屑或镁粉。
而且镁屑均需新创制的，若用放置长期的镁条，则用稀盐酸除去表面的氧化膜，然后依次用水、乙醇与乙醚洗涤后干燥。
用量一般用超过理论量5%--10%，但太过量亦对反应无益。
2.4.2对活化剂和抑制剂的要求
常用活化剂：
碘、溴、金属卤代物（Cu2Cl2等），原硅酸乙酯等。
用少量碘能促进Mg与卤代物的反应，特别是一活性较低的卤代烷合成格氏试剂或反应不易发生时，常加入少许碘粒引发反应。
镁表面的油膜或氧化膜会阻碍反应的进行，还有：
CHCl3、CCl4、CS2及水、醇、羧酸、CO2等也会阻碍或使生成的格氏试剂与其反应耗尽生成的格氏试剂而得不到产物。
2.4.3对卤代物的要求
卤代物在制格氏试剂反应之前必须纯化，需精心除去水、酸、醇等阻碍反应或带活泼H的化合物。
不同的卤素会对反应速度造成影响：
A：
卤素相同时，其反应速度、产率比较为：
伯卤代烷>
仲卤代烷>
叔卤代烷。
B：
当烷基相同时：
R-I>
R-Br>
R-Cl碘代烷作用过于剧烈且价格贵而很少采用，氯代烷由于反应过于缓慢，故实验室多用溴代烷。
C：
在卤代烷中烷基的碳原子愈多，其形成格氏试剂愈难。
反应速率：
Me-X>
Et-X>
C3H7-X>
……
D：
卤代物的添加速度：
R-I反应最剧烈，故添加速度应最慢，R-Br次之，R-Cl最快。
2.4.4乙醚条件
预先用金属钠长时间处理过，不含水、醇酸等杂质的乙醚（谓之干醚）是制格氏试剂最常用的溶剂。
乙醚的用量应根据具体的条件而定，如卤代烷的活性，卤代烷参与Wurtz反应的难易，卤代物的添加速度，以及搅拌速度等，不同类型的卤代物有其最适宜的醚用量，在普通情况下，用量增多，可适当提高产率。
2.4.5适当的搅拌
由于局部加热，局部的浓度不均匀性均可导致副产物的发生，故搅拌成为反应过程中必不可少的要求。
2.4.6用其它溶剂制格氏试剂的方法
1）在中性溶剂如苯、轻汽油中制备格氏试剂往往不能发生反应，作溶剂的乙醚实际上也参与反应。
2）常用溶剂：
丙醚、丁醚、戊醚、异丙醚、异戊醚、苯甲醚、苯乙醚等。
反应需在较高温度下进行时，可采用高级醚为溶剂。
而用THF作进行格氏试剂反应的溶剂可增加卤代物与镁作用的活性，由于THF为环状醚，其中的氧更加外露，因而易于与镁络合，其沸点较乙醚高，使用时更为安全。
醚类溶剂除外，叔胺类如：
N，N-二甲苯胺、吡啶等也可用作溶剂。
2.4.7反应引发要点
制备格氏试剂关键在于开始的引发反应能否顺利进行。
实验过程中往往由于卤代烃不太活泼；
镁外层氧化物未除尽；
试剂或装置中存在微量水使引发反应受阻。
促进引发反应的方法一般是用手温热或水浴加热反应瓶，若还不应该可加入另外制备的少量格氏试剂除去痕量水，再不反应只能弃去重做。
现在有改进的方法是：
使格氏试剂制备反应顺利进行的一种新方法是将仪器按实验要求装配好，同时把镁及少量碘置于瓶中，然后用酒精灯小火烘烤。
瓶内少量碘受热升华，增大了与镁的接触面，从而扩大了镁被碘活化的表面积，当加入卤代烃后引发反应可很快发生，即使是不太活泼的卤代烃，也因镁表面的活化而使反应顺利进行。
用次方法制备的格氏试剂合成三苯甲醇不但可缩短引发时间，还可提高格氏反应的加成物三苯甲醇的产率。
实验步骤是：
在磨口的三口烧瓶上分别装上电动搅拌器、球形冷凝管和分液漏斗，（装置上的所以仪器都应是干燥的），在冷凝管和滴液漏斗上口分别装上氯化钙干燥管，瓶内放置表面经过处理的镁和少量碘。
然后用酒精灯从瓶底小心烘烤，当碘蒸气冒出弥漫与瓶内时，停止加热，待冷却后将卤代烃乙醚溶液置于分液漏斗中，放入约1/4~1/3量于三口烧瓶内开动搅拌，几分钟内放热反应即自发进行，乙醚缓慢回流，当碘的颜色消失，瓶内溶液变浑浊时，可把余下的混合液缓缓滴入，保持溶液微微沸腾，加完后用温水浴加热回流到镁作用完全。
放冷后进行下一步的加成反应。
3.实验部分
3.1原料及设备
3.1.1原料
原料
产地、型号
苯甲腈
中国医药（集团）上海化学试剂有限公司（C.P）
溴化苯
无水甲醇
中国杭州化学试剂有限公司（L.P）
镁粉100-200目.2N
四氢呋喃
中国江苏常熟市杨园化工有限公司（A.P）
3.1.2仪器设备
仪器
型号
生产厂家
旋转蒸发器
R-205
上海申胜生物技术有限公司
恒温电热套
TC-15
海宁市华星仪器厂
数显鼓风干燥箱
GZX-9140MBE
上海博迅实业有限公司医疗设备厂
三用紫外灯
ZF-2
上海市安亭电子仪器厂
玻璃仪器气流烘干器
127021443
巩义市英峪予华仪器厂
马头牌架盘药物天平
BP-Ⅱ
上海医用激光仪器厂
分析电子天平
AL104
梅特勒-托利多仪器有限公司
数显加热磁力搅拌器
SXCL-3
电吹风
AH-2006
揭阳试验区国美电器厂
循环水式真空泵
SHZ-D（Ⅲ）
3.2工艺路线及测试
3.2.1制备格氏试剂的工艺路线
本次实验的工艺路线主要是首先制备格氏试剂，再与苯腈反应，最后在无水甲醇的分解下生成最终的产物。
实验原料的用量见表3.1。
表3.1原料用量表
试剂
摩尔数（mol）
式量
质量（g）
体积（mL）
密度（g/mL）
苯腈
0.14
103
14.5
1.002~1.008
溴苯
157
22
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