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非临床药代动力学研究的非临床药代动力学研究的实验设计与评价实验设计与评价Testdesignandevaluationofnon-clinicalpharmacokineticsfornewdrugs刘刘昌昌孝孝天津药物研究院天津药物研究院天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室DevelopmentDiscoveryTheoryIdeaCompoundSafeEffectiveINDNDMarketDrug认识新药发现、开发的风险认识新药发现、开发的风险淘汰过程的残酷性淘汰过程的残酷性目前新药淘汰的分类目前新药淘汰的分类疗效疗效（10-20%）毒性毒性（30-40%）代谢动力学代谢动力学（30-40%）关心关心商业因素商业因素（10%）研究目的研究目的非临床药代动力学研究是通过动物体内、非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示新药在体外和人体外的研究方法，揭示新药在体内的动态变化规律内的动态变化规律获得新药的基本药代动力学参数获得新药的基本药代动力学参数,阐明药阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点特点在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，和提供药决定或阐明药效或毒性大小的基础，和提供药物对靶器官的效应（药效或毒性）的依据物对靶器官的效应（药效或毒性）的依据在药物制剂学研究中，药代动力学研究也是在药物制剂学研究中，药代动力学研究也是评价药物制剂特性和质量的重要依据；评价药物制剂特性和质量的重要依据；在药物临床研究中，为设计和优化临床研究在药物临床研究中，为设计和优化临床研究给药方案提供有关信息给药方案提供有关信息在药物设计研究中，为药物结构改造和设计在药物设计研究中，为药物结构改造和设计提供结构与动力学关系的信息提供结构与动力学关系的信息研究的六项基研究的六项基本本原原则则非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：

非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：

（一）试验目的明确

（一）试验目的明确

（二）分析方法可靠

（二）分析方法可靠（三）试验设计合理（三）试验设计合理（四）所得参数全面，满足评价要求（四）所得参数全面，满足评价要求（五）对试验结果进行综合分析与评价（五）对试验结果进行综合分析与评价（六）具体问题具体分析（六）具体问题具体分析试验设计的四点总体要求试验设计的四点总体要求11试验药品试验药品应应提提供供受受试试药药物物的的名名称称、剂剂型型、批批号号、来源、纯度来源、纯度保存条件及配制方法保存条件及配制方法使使用用的的受受试试药药物物及及剂剂型型应应尽尽量量与与药药效效学或毒理学研究使用的一致学或毒理学研究使用的一致研制单位应提供质检报告研制单位应提供质检报告22试验动物试验动物一一般般采采用用成成年年和和健健康康的的动动物物。

常常用用动动物物种种属属有有小小鼠鼠、大大鼠鼠、兔兔、豚豚鼠鼠、犬犬、小小型型猪猪和和猴猴等等。

选择动物的原则如下选择动物的原则如下:

首首选选动动物物：

尽尽可可能能与与药药效效学学和和毒毒理理学学研研究究一一致。

致。

尽尽量量在在清清醒醒状状态态下下试试验验，动动力力学学研研究究最最好好从从同一动物多次采样。

同一动物多次采样。

创创新新药药应应选选用用两两种种或或两两种种以以上上的的动动物物，其其中中一一种种为为啮啮齿齿类类动动物物；另另一一种种为为非非啮啮齿齿类类动动物物（如如犬犬、小小型型猪猪或或猴猴等等）。

其其它它类类型型的的药药物物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。

可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。

经口给药不宜选用兔等食草类动物。

经口给药不宜选用兔等食草类动物。

33剂量选择剂量选择动动物物体体内内药药代代动动力力学学研研究究应应设设置置至至少少三三个个剂剂量量组组，其其高高剂剂量量最最好好接接近近最最大大耐耐受受剂剂量量，中中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。

小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。

主主要要考考察察在在所所试试剂剂量量范范围围内内，药药物物的的体体内内的的动动力力学学过过程程是是属属于于线线性性还还是是非非线线性性，以以所所得得结结果果有有利利于于解解释释药药效效学学和和毒毒理理学学研研究究中中的的发发现现，并为新药的进一步开发和研究提供信息。

并为新药的进一步开发和研究提供信息。

44给药途径给药途径所所用用的的给给药药途途径径和和方方式式，应应尽尽可可能能与与临临床床用用药一致。

药一致。

多种变异性因素影响多种变异性因素影响评价的科学性评价的科学性DrugandformulationBodyactsdrug,ADME,pharmacokineticsDrugisdistributedinthebodyDrugactsbody,pharmacodynamics,effects,toxicologyGenetics药代动力学的变异性来源药代动力学的变异性来源Subjectcondition（受试对象的条件受试对象的条件）Baseline,genetic,sexTheactofdrugtobody（药物对机体的作用药物对机体的作用）Sensitivity,tolerance,feedbackTheactofbodyondrug（机体对药物的作用机体对药物的作用）Absorption,distribution,metabolism,eliminationProcesscontrol（实验过程的控制实验过程的控制）Compliance,formulation,coadministrationConditionchange（条件变化条件变化）animal,model,growth,weather,sexcircleStudyonPharmacokinetics（PK）Kineticchangeprocessofadrug（ADME）AbsorptionDistributionMetabolismExcretion（elimination）MathematicalexpositionbymathematicalkineticsmodelforpositioninbodyRelationshipofKineticprocessandtherapyEffectSafetyDirectpharmacotherapyindesigndose，usemethodinclinicapllicationStudyabsorptionDistribution,metabolismandeliminationEffectofmetabolismonactivityandtoxicity研研究究项项目目内内容容1血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线2药物的吸收药物的吸收3药物的分布药物的分布4药物的排泄药物的排泄5药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合6药物的生物转化药物的生物转化7对药物代谢酶活性的影响对药物代谢酶活性的影响8药代动力学与毒代动力学药代动力学与毒代动力学1血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线受试动物数受试动物数以以血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线的的每每个个时时间间点点有有不不少少于于5个个数数据据为为限限计计算算所所需需动动物物数数。

最最好好从从同同一一动动物物多多次次取取样样。

如如由由多多只只动动物物的的数数据据共共同同构构成成一一条条血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线，应应相相应应增增加加动动物物数数，以以反反映映个个体体差异对试验结果的影响。

差异对试验结果的影响。

建建议议受受试试动动物物采采用用雌雌雄雄各各半半，如如发发现现动动力力学学存存在在明明显显的的性性别别差差异异，应应增增加加动动物物数数以以便便认认识识试试验验药药物的药代动力学的性别差异物的药代动力学的性别差异。

对对于于单单一一性性别别用用药药，可可选选择择与与临临床床用用药药一一致致的的性性别。

别。

采样点的确定采样点的确定给药前需要采血作为为空白样品。

给药前需要采血作为为空白样品。

给药后的一个完整的血药浓度给药后的一个完整的血药浓度-时间曲线，采时间曲线，采样时间点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相样时间点的设计应兼顾药物的吸收相、平衡相（或峰浓度附近）和消除相。

（或峰浓度附近）和消除相。

一般在吸收相至少需要一般在吸收相至少需要23个采样点，平衡相个采样点，平衡相在峰浓度附近至少需要在峰浓度附近至少需要3个采样点，消除相需要个采样点，消除相需要46个采样点。

对于吸收快的药物，应尽量避免个采样点。

对于吸收快的药物，应尽量避免第一个点是第一个点是Cmax。

整个采样时间至少应持续到整个采样时间至少应持续到35个半衰期，或个半衰期，或持续到血药浓度为持续到血药浓度为Cmax的的1/101/20。

为保证最佳采样点，建议在正式试验前，选择为保证最佳采样点，建议在正式试验前，选择23只动物进行预试验。

只动物进行预试验。

药代动力学参数的估算药代动力学参数的估算将试验中测得的各受试动物的血药浓度将试验中测得的各受试动物的血药浓度-时间时间数据分别进行药代动力学参数的估算，求得受数据分别进行药代动力学参数的估算，求得受试物的主要药代动力学参数。

试物的主要药代动力学参数。

静脉注射给药，应提供静脉注射给药，应提供t1/2（消除半衰期）、消除半衰期）、Vd（表观分布容积）、表观分布容积）、AUC（血药浓度血药浓度-时间时间曲线下面积）、曲线下面积）、CL或或CL/f（清除率）等参数值；清除率）等参数值；血管外给药，血管外给药，除提供上述参数外除提供上述参数外,尚应提供尚应提供Cmax和和Tmax等参数，以反映药物吸收的规律。

等参数，以反映药物吸收的规律。

提供一些统计矩参数，提供一些统计矩参数，如如:

MRT、AUC（0-t）和和AUC（0-）等，对于等，对于描述描述药物药代动力学特征的药物药代动力学特征的描述也有意义。

描述也有意义。

2药物的吸收药物的吸收对对于于经经口口给给药药的的新新药药，应应进进行行整整体体动动物物试试验验，尽尽可可能能同同时时进进行行血血管管内内给给药药的的试试验验，提提供供绝绝对对生物利用度。

生物利用度。

如如有有必必要要，可可进进行行体体外外吸吸收收模模型型（如如CACO-2细细胞胞模模型型）、在在体体或或离离体体肠肠道道吸吸收收试试验验以以阐阐述述药物吸收特性。

药物吸收特性。

对对于于其其它它血血管管外外给给药药的的药药物物及及某某些些改改变变剂剂型型的的药药物物，应应根根据据立立题题目目的的，尽尽可可能能提提供供绝绝对对生生物利用度。

物利用度。

3药物的分布药物的分布选选用用大大鼠鼠或或小小鼠鼠做做组组织织分分布布试试验验较较为为方方便便。

选选择择一一个个剂剂量量（一一般般有有效效剂剂量量）给给药药后后，至至少少测测定定药药物物在在心心、肝肝、脾脾、肺肺、肾肾、胃胃肠肠道道、生生殖殖腺腺、脑脑、体体脂脂、骨骨骼骼肌肌等等组组织织的的浓浓度度，以以了了解解药药物物在在体体内内的的主主要要分分布组织。

布组织。

特特别别注注意意药药物物浓浓度度高高、蓄蓄积积时时间间长长的的组组织织和和器器官官，以以及及在在药药效效或或毒毒性性靶靶器器官官的的分分布布（如如对对造造血血系系统统有有影影响响的的药药物物，应应考考察察在在骨骨髓髓的的分分布布）。

参参考考血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线的的变变化化趋趋势势，选选择择至至少少3个个时时间间点点分分别别代表吸收相、平衡相和消除相的药物分布。

代表吸收相、平衡相和消除相的药物分布。

若若某某组组织织的