酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的肝毒性_精品文档.pptx

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酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的肝毒性陆军军医大学新桥医院药学部张蓉王璇胡敏2018.5.19患者，女性，5岁，2016年月患者无明显诱因出现发热，体温38.，左中下胸痛，与呼吸有关，每于夜间及平卧时明显，端坐位疼痛可稍减轻；伴晨起咳嗽、咳痰，痰中带血次，每次米粒大小鲜红色血。

无气促，无喘息，无夜间盗汗。

于我院PETCT示“左肺下叶中央型肺癌并阻塞性炎症、肺不张，纵隔及左肺门淋巴结转移”，肺穿刺活检结果示“左下肺低分化腺癌”，EGFR检测为阴性，ALK融合基因检测阳性，诊断为“左下肺低分化腺癌并左肺门及纵隔淋结巴结转移”，遂于2016年月日始予克唑替尼（250mgBid）靶向治疗。

病例2016年10月8日查肝功能提示ALT96U/L、AST64U/L，之后数次查肝功能均提示ALT、AST升高，如下图。

病例治疗前10月8日12月18日1月25日2月27日5月9日0501001502002501196232145722420641952046340ALTAST2016-9-1克唑替尼0.25gbid2017-1-18克唑替尼0.25gqd目录/Contents01背景02相关研究03讨论01酪氨酸激酶抑制剂的研究进展细胞毒靶向格列卫易瑞沙阿瓦斯汀抗肿瘤治疗的演变单药治疗联合治疗靶向治疗以EGFRTKIs进行个体化治疗的开启IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型，表明EGFR突变（非临床特征）对EGFRTKIs具有敏感性欧洲药品管理局（EMA）批准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药发现表皮生长因子受体（EGFR）报告EGFR突变IDEAL-1/2试验（吉非替尼）发表20042003200919782005BR.21（厄洛替尼）发表十余项临床研究验证了TKI对于相关基因突变阳性患者的疗效是卓越的、一致的研究发表时间分组ORR中位PFSIPASS2009吉非替尼卡铂/紫杉醇71.2%vs47.3%9.5vs6.3月First-SIGNAL2012吉非替尼顺铂/吉西他滨84.6%vs37.5%8.0vs6.3月WJTOG34052010吉非替尼顺铂/多西他赛62.1%vs32.1%9.6vs6.6月NEJ0022009吉非替尼卡铂/紫杉醇73.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL2011厄洛替尼卡铂/吉西他滨83%vs36%13.1vs4.6月ENSURE2014厄洛替尼顺铂/吉西他滨62.7%vs33.6%11.0vs5.5月EURTAC2012厄洛替尼含铂两药58%vs15%9.7vs5.2月LUX-Lung32012阿法替尼顺铂/培美曲塞56.1%vs22.6%11.1vs6.9月LUX-Lung62013阿法替尼顺铂/吉西他滨66.9%vs23.0%11.0vs5.6月CONVINCE2016埃克替尼顺铂/培美曲塞64.8%vs33.8%9.7vs7.2月TKI相对于传统化疗安全性更高过敏反应骨髓抑制肝毒性胃肠道反应泌尿系统毒性心血管毒性神经毒性传统化疗皮肤毒性胃肠道反应肝脏毒性TKITKI用药相关的肝毒性警示02TKIs肝毒性的相关研究文献纳入排除流程图纳入研究基本信息*ALTALT升高升高33级发生率；级发生率；ASTAST升高升高33级发生率；级发生率；TBILTBIL升高升高33级发生率。

级发生率。

亚组1亚组2纳入研究质量评价图纳入研究的方法学质量较高，结果具有良好的参考价值。

Meta分析结果表现为ALT升高3级的肝毒性亚组1（TKIVS.安慰剂）OR=5.68，95%CI（2.81,11.48），P0.000，试验组患者ALT升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。

亚组2（TKI+化疗VS.安慰剂+化疗）OR=1.62，95%CI（0.47,5.57），P=0.44，试验组患者ALT升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异无统计学意义。

Meta分析结果表现为AST升高3级的肝毒性亚组1（TKIVS.安慰剂）OR=7.21，95%CI（3.03,17.16），P0.000，试验组患者AST升高3级的发生率比对照组高，两组比较差异有统计学意义。

亚组2（TKI+化疗VS.安慰剂+化疗）OR=2.91，95%CI（1.81,4.71），P0.05P0.05）肝功能损伤情况n21例患者中8例出现以血清转氨酶或胆红素或碱性磷酸酶升高为表现的肝毒性。

n肝毒性发生的中位时间为41天（7-162天）n在发生2级和3级肝毒性的4例患者均有再次服用小剂量克唑替尼的经历，其中3例再次出现了克唑替尼导致的肝毒性。

*肝功能指标按常见不良反应事件评价标准肝功能指标按常见不良反应事件评价标准CTCAE4.0CTCAE4.0版标准进行评价版标准进行评价肝功能损伤例数分布*发生发生11级肝功能损伤的有级肝功能损伤的有44例，发生例，发生22级肝功能损伤的有级肝功能损伤的有22例，发生例，发生33级级肝功能损伤的有肝功能损伤的有22例例，没有患者发生，没有患者发生44级肝功能损伤级肝功能损伤各组间CYP3A5*3基因型GG：

CYP3A5*3/*3，突变纯合型GA：

CYP3A5*1/*3，突变杂合型AA：

CYP3A5*1/*1，野生纯合型CYP3A5*3的基因突变频率为78.57%。

关联分析CYP3A5*3突变与克唑替尼肝毒性的发生无显著性关联。

03讨论剂量依赖性细胞毒性服用小剂量克唑替尼安全的人群中占主导地位免疫过敏机制服用小剂量克唑替尼仍然导致肝毒性的人群中占主导地位克唑替尼的肝毒性机制n剂量依赖性细胞毒性机制和免疫过敏机制都在小分子化合物所致肝毒性中被提及。

具有*3/*3的3例再次发生了肝毒性联用CYP3A4抑制剂对其的影响8例患者发生肝毒性4例服用了CYP3A4抑制剂，减量处理1例具有*1/*3的患者没有再发生肝毒性n这是一项回顾性研究，部分患者在入组时已经停止使用克唑替尼了，所以没有药动学/药效学的研究。

n我们也没有通过肝活检来测定药物在肝脏内的浓度和CYP酶的活性。

不足：

回顾性研究nTKI导致肝毒性的后续治疗报道较少，只有少数的回顾性报道或个例报道。

这些报道建议减少剂量，更改治疗策略，如与化疗序贯，或转换为另一种TKI。

TKI导致肝毒性的后续治疗谢谢