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质量研究与质量标准质量研究与质量标准的制定的制定目录1、概述2、质量研究的基本思路3、质量研究的基本内容4、质量标准的建立2一、概述1、质量研究的重要意义2、质量研究与各项研究间的关系3、国内目前存在的主要问题31、质量研究的重要意义无论新药还是仿制药，对于药物的安全有效和质量可控性要求是一致的仿制药的研究目标是要达到安全性、有效性与被仿制药是一致的仿制药与被仿制药的质量一致性是前提。

一、概述41、质量研究的重要意义质量一致性的含义：

物质基础一致药学研究治疗作用一致临床试验质量一致性的判断：

对质量控制研究各个方面的系统地、综合地比较和评价一、概述52、质量研究与各项研究间的关系原料药的制备工艺质量研究质量标准稳定性研究制剂处方及工艺一、概述62、质量研究与各项研究间的关系质量研究处方工艺化合物的结构特征、理化性质、制备工艺、剂型特点决定了质量研究的内容，质量研究为完善工艺、选择剂型提供依据质量标准为提出科学、可行的质量标准奠定基础稳定性研究稳定性研究所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法，同时稳定性研究结构为质控方法和限度的确定提供科学的依据一、概述73、国内目前存在的主要问题质量研究；未根据自身产品的特点，进行全面、系统、科学的质量研究，包括一些验证性的工作按照国家标准，对三批仿制药和一批被仿制药进行对比检验，仅根据检验结果判断仿制药的质量。

选取任一上市药品作为被仿制药，进行质量对比研究，根据对比研究结果判断仿制药的质量。

一、概述83、国内目前存在的主要问题eg：

桂利嗪：

血管扩张药，国内上市11家（源自SFDA数据库）中国药典2005版检查项英国药典2007版检查项酸度氯化物干燥失重炽灼残渣重金属酸度溶液澄清度与颜色有关物质干燥失重灰分重金属一、概述93、国内目前存在的问题质量标准：

未根据自身产品的特点。

制订切实可行的质量标准，盲目照搬国家标准，导致不能很好地控制产品的质量。

一、概述10二、质量研究的基本思路总体思路：

基于质量一致性原则，结合产品的特点及具体的工艺研究开展研究仿制药不是仿标准对比性的质量研究探索性的质量研究11仿品种不是仿标准：

质量标准应该是个性化的国家标准体现质量控制的共性要求国家标准是重要的参考依据国家标准具有历史的局限性二、质量研究的基本思路12脂肪乳注射液（C1424）大豆油、卵磷脂二、质量研究的基本思路原国家标准检查项现标准检查项pH值乳粒游离脂肪酸甘油细菌内毒素无菌pH值乳粒游离脂肪酸甘油细菌内毒素无菌过氧化值甲氧基苯胺值溶血磷脂13对比性质量研究仿制药质量研究的重要方法前提；被仿制药的安全性、有效性已经得到验证，临床应用较为广泛目的：

判断仿制药与被仿制药的质量一致性，强调其核心是“对比研究”而非“对比检验”二、质量研究的基本思路14意义桥接上述药物安全有效性的物质基础获取上市产品质量信息的重要途径提供质量控制研究的向导验证处方工艺合理性及分析方法可行性的重要手段内容被仿制药物的选择对比项目的确立分析方法的选择对比结果的分析二、质量研究的基本思路15被仿制药的选择二、质量研究的基本思路首选原研厂产品其次选择在上市前已作过系统的药学、药理毒理、临床实验的产品再次通过对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品u应选用具有可比性的被仿制药，如样品的留样时间一致16对比项目的确立：

参考标准要素，设置常规研究项目根据品种的具体特点，设置针对性的研究项目如：

氨苄赖氨酸滴眼液渗透压比检查（CP2005）分析方法的选择：

通常采用现行版药典收载的方法由于合成工艺或处方工艺的各不相同，质量标准也可能不完全一致，需根据仿制药和被仿制药的特点，确定合理的分析方法。

二、质量研究的基本思路17对比结果的分析结合合成工艺或者处方工艺等特点，合理分析对比研究结果例如：

熔点差异晶型问题纯度问题分析：

工艺结晶水/溶剂杂质二、质量研究的基本思路18能够获得国家标准和/或上市产品：

参考国家标准和/或上市产品的信息进行研究；不能够获得国家标准或上市产品，或已上市产品的上市基础比较薄弱：

探索性质量研究仿制药与新药是一致的，应按照西药的技术要求进行规范地研究二、质量研究的基本思路19三、质量研究的基本内容新药：

掌握信息有限，需要通过研究确定项目、方法和限度仿制药：

在参考国家标准的基础三，结合产品的特点进行1、原料药的质量研究2、制剂的质量研究201、原料药的质量研究总体原则：

基于原料药的结构特征、理化性质、制剂要求及临床应用，结合具体的制备工艺进行基本内容：

研究项目的确立分析方法的选择与验证研究项目：

灵敏、准确地反映产品的质量变化性状与基本的理化常数鉴别检查含量测定三、质量研究的基本内容211、原料药的质量研究研究项目：

在分析国家标准全面性的基础上，考虑原料药具体特点，确定针对性的质量研究项目，揭示产品的质量情况。

小分子化合物高分子化合物（多肽、多糖）化学合成天然来源（微生物发酵、动植物提取）制剂的给药途径（口服、注射、外用）手心中心、顺反异构、差项异构三、质量研究的基本内容221、原料药质量研究研究项目：

对比国内外同品种的质量标准，避免研究项目的缺漏原发厂产品质量标准国际通用药典标准三、质量研究的基本内容231、原料药质量研究研究项目：

密切联系制备工艺，确定针对性研究项目eg：

无极杂质反应试剂、配位体、催化剂、助滤剂、活性炭等检查项：

硫酸盐、氯化物、炽灼残渣、重金属、砷盐等三、质量研究的基本内容241、原料药质量研究研究项目：

关注检测项目的互补性、原料药与主机的关联性等溶液颜色有关物质工艺杂质降解产物对应异构体有关物质多肽类药物的含量比活度三、质量研究的基本内容251、原料药质量研究溶液颜色有关物质非洛地平等二氢吡啶类钙拮抗剂遇光易分解、沙丁胺醇等含酚羟基结构的药物在空气中易氧化，结果导致药品的颜色变深，需进行溶液颜色检查，与有关物质检查共同控制质量。

三、质量研究的基本内容261、原料药质量研究分析方法的选择与验证在分析国家标准方法的适用性、先进性的基础上，方法学研究侧重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用于在研产品，若研究的结果提示方法适用，则可沿用国家标准中的方法；若需要建立新的检测方法，则应证明新方法更适用基本理化性质：

国家标准中已经明确规定，如性状、溶解性、熔点、比旋度、吸收系数等，研究在研品种是否与之相符，如不相符，需分析原因。

质量原因工艺原因三、质量研究的基本内容271、原料药质量研究鉴别三、质量研究的基本内容用途表象色谱法结构相似化合物、同系物等的区分TLC（色谱行为、半点颜色）HPLC（色谱行为）化学法特定官能团或特定化合物的特性反应产生颜色、荧光、沉淀、气体等现象光谱法IR用于组分单一、结构明确的有机原料药反映较多的结构信息UV含有能吸收的紫外光的基团而显示特征吸收光谱反映的结构信息较少，尽量不用单一吸收峰作鉴别依据281、原料药质量研究鉴别关注不同原理的方法相结合以起到互补作用一般情况下，化学法（或光谱法）+盐基或酸根鉴别理想的鉴别试验应能很好地区分可能存在的结构相似的化合物三、质量研究的基本内容291、原料药质量研究检查：

通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容，重点验证方法的专属性、灵敏度、准确性粒度分布：

光散射法，用于制备固体或混悬制剂的原料药多晶型：

熔点、IR法、粉末X-射线衍射、热分析等，同质异晶，有效晶型三、质量研究的基本内容30原料药粒度考察制剂是否为固体或含有不溶性原料药的液体制剂对液体制剂，其原料药的粒度认可标准不做要求否是1、粒度大小是否为影响溶出度、溶解度或生物利用度的关键因素？

2、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？

3、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？

4、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？

5、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？

不必制定认可标准如果均不影响如果任一条会影响制定认可标准311、原料药质量研究有关物质（工艺杂质。

降解产物）：

化学法、光谱法、色谱法等，因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法杂质种类和含量的对比种类不一致：

按照ICH指导原则，对性杂质进行研究种类一致、含量不一致：

优化工艺，降低杂质含量有关物质（HPLC）中需考虑不同波长、不同检测原来方法的对比，一针对不同特征的杂质三、质量研究的基本内容321、原料药质量研究残留溶剂（GC法）：

在制备过程中使用/生成的有机溶剂有机残留溶剂与制备工艺密切相关需结合其制剂的临床应用来考虑如何对可能的残留溶剂进行研究。

关注：

制备过程中形成的溶剂化物制备过程中生成的有机溶剂。

如甲醇钠-甲醇所用溶剂中含有其他溶剂。

如甲苯-痕量苯三、质量研究的基本内容331、原料药质量研究异构体单一光学活性手性药物中的对映异构体两个对映异构体组合物的两对映体比例几何异构中的顺反异构芳香体系中的位置异构体三、质量研究的基本内容341、原料药质量研究含量测定：

在有关物质采用专属性较好的HPLC法严格控制的前提下，则含量测定方法可侧重于方法的准确性，一般可首选容量分析法。

如：

血管紧张素转移酶抑制剂卡托普利（CP2005）卡托普利二硫化物检查：

HPLC法卡托普利含量测定：

容量法三、质量研究的基本内容351、原料药质量研究验证项目：

鉴别杂质检查（限度试验、定量试验）含量测定（定量测定）其他特定项目验证内容：

方法的专属性、线性、范围、准确性、精密度、检测限、定量限、耐用性、系统实用性等三、质量研究的基本内容362、制剂的质量研究总体原则：

在原料药质量研究的基础上，结合剂型特点、制剂的处方工艺、以及临床使用方法确定基本内容：

研究项目的确立分析方法的选择与验证三、质量研究的基本内容372、制剂的质量研究性状：

在国家标准的基础上，根据处方工艺特定和产品的实际状况描述，外观、色泽等。

鉴别：

与原料药相同，注意辅料的干扰检查：

通常应考虑安全性、有效性、纯度和均一性等方面的内容，重点验证方法的专属性、灵敏度、准确性、辅料干扰等。

三、质量研究的基本内容382、制剂的质量研究粒度大小/分布：

显微镜法、筛分法、光散射法，难溶性药物或吸入制剂，如前列地尔注射液。

晶型：

固体制剂或含有不溶性原料药的液体制剂，测定制剂中多晶型的变化，在技术上通常比较困难，一般可用替代方法（如：

溶出度）来监测产品的性能。

溶出度：

片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服固体制剂释放度：

缓释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等比较仿制药与被仿制药在多种介质中的溶出曲线/释放曲线，如存在差异，需重新对仿制药的处方工艺进行研究三、质量研究的基本内容392、制剂的质量研究有关物质（降解产物）：

通常采用HPLC/TLC，关注辅料干扰验证。

含量均匀度：

片剂、胶囊、粉针剂、膜剂等单剂量用药、主要10mg以下、或辅料过多（主要5以下）、或制备工艺中难以混匀者。

热原/细菌内毒素：

注射剂热原主要源于革兰氏阳性菌细菌内毒素，不具内毒素结构的热原少，充分试验验证后，可用细菌内毒素替代。

其它：

无菌、异常毒性、降压物质、过敏试验、微生物限度检查等三、质量研究的基本内容402、制剂的质量研究其它：

静脉注射剂处方中加有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂、增溶剂等，眼用制剂处方中加有防腐剂等，应视具体情况进行定量研究。

含量测定：

考虑辅料等的干扰，首选HPLC法，一般不选用容量法。

三、质量研究的基本内容41四、质量标准的建立1、质量标准的重要性2、质量标准的基本原则3、质量标准的基本内容421、质量标准的重要性药物的质量控制：

过程控制（GMP、SOP）终点控制（质量标准）质量稳定可靠临床安全、有效质量源于设计，过程决定质量，检验揭示品质。

四、质量标准的建立432、质量标准的基本原则基本原则：

不低于已有的国家药品标准。

执行国家标准；国家标准适用于在研产品，且国家标准可以有效控制产品质量。

执行注册标准：

国家标准不适用于在研产品，或国家标准不能够有效控制产品的质量。

关注拟定的注册标准的项目设置的全面性，方法建立的先进性，限度确定的合理性。

四、质量标准的建立443、质量标准的基本内容项目设置的全面性：

在充分的质控研究基础上，根据不同药物的特征确定