诺和力利拉鲁肽学术演讲_精品文档.ppt

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人人GLP-1类似物类似物诺和力诺和力（利拉鲁肽）（利拉鲁肽），开启开启2型糖尿病治疗新篇章型糖尿病治疗新篇章诺和力（利拉鲁肽），用于治疗2型糖尿病的人GLP-1类似物,每日注射一次2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断糖尿病诊断2型糖尿病进展的型糖尿病进展的附加因素附加因素碳水化合物碳水化合物代谢参数代谢参数时间时间糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病葡萄糖葡萄糖需要药物治疗需要药物治疗糖尿病并发症糖尿病并发症体重体重心血管风险心血管风险低血糖低血糖细胞功能细胞功能有更有效的解决办法吗？

有更有效的解决办法吗？

GLP-1（胰高糖素样肽（胰高糖素样肽-1）是重要的肠促胰素）是重要的肠促胰素l一种由一种由31个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链l由胃肠道由胃肠道L-细胞分泌细胞分泌l通过进食反应分泌通过进食反应分泌（直接腔内刺激和间接神经刺激直接腔内刺激和间接神经刺激）l可作用于胰腺可作用于胰腺细胞和细胞和细胞、胃肠道、细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等部位中枢神经系统及心脏等部位GLP-1对人体具有多重直接的生理作用对人体具有多重直接的生理作用肝糖输出肝糖输出胃肠运动胃肠运动*动物试验动物试验认知与记忆功能认知与记忆功能*保护与改善功能保护与改善功能脑脑胰岛素分泌胰岛素分泌（葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性）细胞细胞敏感性敏感性胰高糖素分泌胰高糖素分泌（细胞，细胞，葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性）胰岛素合成胰岛素合成细胞细胞量量*胰腺胰腺肝肝能量摄入能量摄入*胃肠道胃肠道心脏心脏诺和力诺和力（利拉鲁肽利拉鲁肽）每日注射每日注射1次的人次的人GLP-1类似物类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:

16649;Degnetal.Diabetes2004;53:

1187947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人天然人GLP-1T=1.52.1分分钟被二被二肽激激肽酶（DPP-4）降解）降解从皮下从皮下组织缓慢吸收慢吸收不易被不易被DPP-4降解，不从降解，不从肾脏滤过血血浆半衰期半衰期长达达13小小时，降糖作用，降糖作用24小小时-97%氨基酸序列与人氨基酸序列与人GLP-1同源同源通通过酰基化与白蛋白基化与白蛋白结合；自合；自联作用作用C-16脂肪酸（棕榈酰）HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉利拉鲁肽诺和力诺和力（利拉鲁肽利拉鲁肽）l葡萄糖浓度依赖性降糖葡萄糖浓度依赖性降糖l直接保护直接保护细胞细胞l临床应用的疗效和安全性临床应用的疗效和安全性l使用说明使用说明胰岛素分泌率胰岛素分泌率（pmol/kg/min）时间时间（分分）100601201802404.3（77）3.7（67）3.0（54）2.3（41）控制血糖浓度控制血糖浓度mmol/L（mg/dL）利拉鲁肽利拉鲁肽（n=11）安慰剂安慰剂（n=11）Naucketal.Diabetes2003;52（Suppl.1）:

A128诺和力诺和力（利拉鲁肽利拉鲁肽）在低血糖时不刺激胰岛素分泌在低血糖时不刺激胰岛素分泌数据为均数数据为均数标准差标准差诺和力诺和力（利拉鲁肽利拉鲁肽）在低血糖时不抑制胰高糖素分泌在低血糖时不抑制胰高糖素分泌Naucketal.Diabetes2003;52（Suppl1）:

A128.对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmol/l（mg/dl）利拉鲁肽利拉鲁肽（体重体重7.5g/kg）（n=11）安慰剂安慰剂（n=11）利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素胰高糖素（pq/ml）分钟分钟06060120120180180240240404080801201201601604.34.3（77）（77）3.73.7（67）（67）3.03.0（54）（54）2.32.3（41）（41）数据为均数数据为均数标准差标准差诺和力诺和力（利拉鲁肽利拉鲁肽）l葡萄糖浓度依赖性降糖葡萄糖浓度依赖性降糖l直接保护直接保护细胞细胞l临床应用的疗效和安全性临床应用的疗效和安全性l使用说明使用说明分泌能力分泌能力胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素第一时相胰岛素第一时相胰岛素分泌分泌细胞功能细胞功能（HOMA）细胞量细胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者动物实验动物实验体外研究体外研究细胞凋亡细胞凋亡细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性（胰岛素分泌率胰岛素分泌率）细胞细胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49（Suppl.1）:

A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:

12332.；Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:

E74552;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44（Suppl.1）:

A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:

50（Suppl.2）:

A31;Degnetal.Diabetes2004;53:

118794;Changetal.Diabetes2003;52:

178691诺和力诺和力（利拉鲁肽利拉鲁肽）对对细胞具有多重细胞具有多重积极作用积极作用单次剂量诺和力单次剂量诺和力（利拉鲁肽利拉鲁肽）可恢复可恢复细胞的葡萄糖敏感性细胞的葡萄糖敏感性试试验验前前9小小时时，对对2型型糖糖尿尿病病患患者者注注射射利利拉拉鲁肽或安慰剂鲁肽或安慰剂（交叉交叉）检测胰岛素分泌情况检测胰岛素分泌情况利利拉拉鲁鲁肽肽可可使使细细胞胞对对葡葡萄萄糖糖浓浓度度升升高高的的反反应应性性恢恢复复至至健健康康对对照照水平水平胰岛素分泌率胰岛素分泌率（pmol/min/kg）（mmol/L）024681012144681012葡萄糖葡萄糖安慰剂安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽7.5g/kg健康对照健康对照（n=10）数据为均数数据为均数标准差标准差;2型糖尿病患者型糖尿病患者（n=10）.Changetal.Diabetes2003;52:

17869118诺和力诺和力（利拉鲁肽利拉鲁肽）可改善第一时相胰岛素分泌和可改善第一时相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽利拉鲁肽安慰剂安慰剂血清胰岛素血清胰岛素（pmol/L）8932856780510441283152217611999223824772716时间时间（分分）0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin（Clamp）ProfilesConcentration（pmol/L）8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一时相第一时相胰岛素分泌胰岛素分泌细胞最大胰岛素细胞最大胰岛素分泌能力分泌能力精氨酸精氨酸刺激试验刺激试验DegnKB,etal.Diabetes2004;53:

11879417.诺和力诺和力（利拉鲁肽利拉鲁肽）可增加糖尿病动物模型的可增加糖尿病动物模型的细胞量细胞量细胞细胞量量（mg/pancreas）ZDF大鼠大鼠16周周研究研究05101520安慰剂安慰剂（n=7）利拉鲁肽利拉鲁肽（n=8）p0.05p=0.0019150g/kgbid02468安慰剂安慰剂（n=10）利拉鲁肽利拉鲁肽（n=10）200g/kgbid10db/db小鼠小鼠22周周研究研究数据为均数数据为均数标准差标准差Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:

1233214.Robinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:

E7455215.诺和力诺和力（利拉鲁肽利拉鲁肽）l葡萄糖浓度依赖性降糖葡萄糖浓度依赖性降糖l直接保护直接保护细胞细胞l临床应用的疗效和安全性临床应用的疗效和安全性l使用说明使用说明4141个国家个国家602602个中心个中心40004000多名患者多名患者LiraglutideEffectandActioninDiabetesLEAD研究为诺和力研究为诺和力（利拉鲁肽）的临床应用（利拉鲁肽）的临床应用提供依据提供依据LEAD研究贯穿研究贯穿T2DM治疗的各个阶段治疗的各个阶段加用另一种口服药加用另一种口服药加用第三种口服药加用第三种口服药或开始使用胰岛素或开始使用胰岛素利拉鲁肽单用利拉鲁肽单用vs.SULEAD3利拉鲁肽利拉鲁肽+METvs.SU+METLEAD2利拉鲁肽利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉鲁肽利拉鲁肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉鲁肽利拉鲁肽+Met+SUvs.甘精胰岛素甘精胰岛素+Met+SULEAD5利拉鲁肽利拉鲁肽+MET和和/或或SUvs.艾塞那肽艾塞那肽+MET和和/或或SULEAD6饮食饮食/运动运动开始一种口服药开始一种口服药加另一种口服药加另一种口服药加第三种口服药加第三种口服药或开始胰岛素治疗或开始胰岛素治疗Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;26878（LEAD-1）;Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490（LEAD-2）;Garberetal.Lancet2009;373:

47381（LEAD-3）;Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:

122430（LEAD-4）;Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:

204655（LEAD-5）;Buseetal.Lancet2009;374:

3947（LEAD-6）全部患者,除之前接受饮食和运动控制的患者,之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合联合SULEAD-1联合联合MetLEAD-2联合联合Met+TZDLEAD-4联合联合Met+SULEAD-5-1.6单药单药LEAD-351%43%基线A1c%Met和和/或或SULEAD-6-1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化（%）-0.9-0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;26878（LEAD-1）;Naucketal.DiabetesCare2009;32;8490（LEAD-2）;Garberetal.Lancet2009;373:

47381（LEAD-3）;Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:

122430（LEAD-4）;Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:

204655（LEAD-5）;Buseetal.Lanc