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重塑早相重塑早相优化控糖优化控糖-从早相的基础研究到诺和龙从早相的基础研究到诺和龙的临床应用的临床应用1234主要内容主要内容胰岛素分泌缺失之胰岛素分泌缺失之痛痛早相胰岛素分泌之早相胰岛素分泌之理理餐后血糖升高之餐后血糖升高之忧忧改善早相，降低餐后血糖之改善早相，降低餐后血糖之益益胰岛素分泌缺陷是胰岛素分泌缺陷是22型糖尿病发生发展的关键因素型糖尿病发生发展的关键因素22型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生发展胰岛素分泌缺陷决定糖尿病的发生发展DeFronzo&FelberDiabetes37:

667-687,1988Metabolism39:

1068-75,1990胰岛素介导胰岛素介导下的葡萄糖下的葡萄糖摄取量摄取量LEANLEANNGTNGTOBOBNGTNGTOB-OB-DIABDIABHiINSHiINSOB-OB-IGTIGTOB-OB-DIABDIABLoINSLoINS血糖浓度血糖浓度（mg/dl）（mg/dl）胰岛素分泌胰岛素分泌（U/ml）U/ml）胰岛素敏感性胰岛素敏感性（mg/m（mg/m22min）min）LeanNGTLeanNGT正常健康人正常健康人OBNGTOBNGT肥胖健康人肥胖健康人OB-IGTOB-IGT肥胖肥胖IGTIGT人群人群OB-DiabOB-DiabHiINSHiINS肥胖糖尿病患肥胖糖尿病患者合并高胰岛素血症者合并高胰岛素血症OB-DiabOB-DiabLoINSLoINS肥胖糖尿病患肥胖糖尿病患者合并低胰岛素血症者合并低胰岛素血症李光伟等。

中华内分泌代谢杂志。

李光伟等。

中华内分泌代谢杂志。

2008；24（3）：

）：

256260.中国中国T2DMT2DM患者的胰岛素分泌缺陷更为明显患者的胰岛素分泌缺陷更为明显与正常对照组相比的百分比与正常对照组相比的百分比150-175100614233311285胰岛素敏感性指数胰岛素敏感性指数HOMA-（反应胰岛反应胰岛细胞功能）细胞功能）23100806040200正常组正常组100-125125-150175-200空腹血糖（空腹血糖（mg/dL）正常的胰岛素呈双时相分泌正常的胰岛素呈双时相分泌糖尿病学糖尿病学许曼音许曼音,2004;64-6510010080806060404020200000303060609090第一时相第一时相第二时相第二时相血浆胰岛素（血浆胰岛素（mU/L）静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：

快速分泌相第一时相：

快速分泌相第二时相：

延迟分泌相第二时相：

延迟分泌相0.5-1.00.5-1.0分钟后出现分钟后出现持续持续5-105-10分钟后下降分钟后下降非生理，临床意义相当于早相非生理，临床意义相当于早相3030分钟后出现分钟后出现缓慢但持久的分泌峰缓慢但持久的分泌峰非生理，临床意义相当于晚相非生理，临床意义相当于晚相T2DMT2DM患者分泌缺陷以早相缺失为主患者分泌缺陷以早相缺失为主ButlerPandRRizza.Diabetes.1991Jan;40

（1）:

73-81.血糖血糖胰岛素胰岛素胰高糖素胰高糖素无糖尿病无糖尿病轻度轻度2型糖尿病型糖尿病严重严重2型糖尿病型糖尿病小小结结l胰岛素分泌缺陷是胰岛素分泌缺陷是T2DM发生发展的关键因素发生发展的关键因素l中国中国T2DM患者的胰岛素分泌缺陷更为严重患者的胰岛素分泌缺陷更为严重l分泌缺陷以早相分泌缺失为主分泌缺陷以早相分泌缺失为主1234主要内容主要内容胰岛素分泌缺失之胰岛素分泌缺失之痛痛早相胰岛素分泌之早相胰岛素分泌之理理餐后血糖升高之餐后血糖升高之忧忧改善早相，降低餐后血糖之改善早相，降低餐后血糖之乐乐早相缺失导致餐后血糖升高的机制早相缺失导致餐后血糖升高的机制血糖水平血糖水平门静脉门静脉CNS肾肾胰腺胰腺肝肝CherringtonAD.ADABantinglecture,Diabetes1999;48:

1198-1214。

机体血糖代谢调节图示机体血糖代谢调节图示胰岛素胰岛素/胰高糖素胰高糖素/肝糖输出之间的反馈环肝糖输出之间的反馈环早相缺失是导致餐后高血糖的主要原因早相缺失是导致餐后高血糖的主要原因MitrakouAetal.Diabetes1990;39:

1381PankajShahP,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.1999;277:

283-290.胰岛素早相分泌缺失胰岛素早相分泌缺失HGP相对增加相对增加胰高糖素分胰高糖素分泌不受抑制泌不受抑制餐后血糖升高餐后血糖升高胰高糖素升糖胰高糖素升糖作用不受抑制作用不受抑制StefanoDelPrato,etal.DiabetesMetabResRev.2001;17:

164-174.StudyI:

高糖钳夹高糖钳夹基线基线0-10min0-10min10-150min10-150min血浆胰岛素血浆胰岛素（uUuU/ml/ml）基线基线0-10min0-10min10-150min10-150min肝糖输出肝糖输出（mg/kg.minmg/kg.min）N=6,N=6,健康年轻人交叉进行高糖钳夹实验健康年轻人交叉进行高糖钳夹实验StudyII:

I相缺失相缺失StudyIII:

模拟胰岛素的双相分泌模拟胰岛素的双相分泌早早相缺失导致肝糖输出相缺失导致肝糖输出相对增加相对增加P0.01VSstudyIandstudyIII，十十P0.05VSstudyIandstudyIIIFirthRGetal.JClinInvest.1986;77（5）:

15251532.在在T2DMT2DM患者，患者，肝糖输出肝糖输出相对相对增加是餐后血糖升高增加是餐后血糖升高的的重要原因之一重要原因之一mmgg/kkgg/mmiinnmmgg/kkgg/mmiinn分钟分钟健康人群（健康人群（N=7）和）和2型尿病型尿病血糖出现总量血糖出现总量mmgg/kkgg/mmiinn肝糖输出肝糖输出相对相对增加增加AIIP0.05（N=13）口服葡萄糖后测试口服葡萄糖后测试健康人群健康人群22型糖尿病型糖尿病周围组织葡萄糖摄取总量周围组织葡萄糖摄取总量健康人群健康人群22型糖尿病型糖尿病236+45-122+32-mmgg/kkgg分钟分钟糖负荷后导致的血糖糖负荷后导致的血糖健康人群健康人群22型糖尿病型糖尿病健康人群健康人群22型糖尿病型糖尿病AdaptedfromMitrakouAetal.Diabetes1990;39:

1381血浆胰岛素血浆胰岛素正常对照正常对照omol/lomol/lFmol/lFmol/l22型糖尿病型糖尿病血浆胰高糖素血浆胰高糖素T2DMT2DM患者存在患者存在早相早相缺失与缺失与餐后胰高糖素餐后胰高糖素异常升高异常升高早相分泌与胰高糖素升糖作用关系的研究早相分泌与胰高糖素升糖作用关系的研究a.正常早相组；按照正常人胰岛素分泌模式输注胰岛素正常早相组；按照正常人胰岛素分泌模式输注胰岛素b.早相缺失组：

按照早相缺失组：

按照2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式输注胰岛素型糖尿病患者的胰岛素分泌模式输注胰岛素c.从从0分钟开始输注胰高糖素，使其浓度维持在较高水平分钟开始输注胰高糖素，使其浓度维持在较高水平d.从从0-120分钟内不输注胰高糖素，胰高糖素维持在较低水平分钟内不输注胰高糖素，胰高糖素维持在较低水平ShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:

283-290.5天后天后正常早相组正常早相组aan=10n=10早相缺失组早相缺失组bbn=10n=102020名名健康人健康人高胰高糖素输注高胰高糖素输注cc低胰高糖素输注低胰高糖素输注ddShahP.etal.,AmJPhysiol.1999.277:

283-290.早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖血糖浓度血糖浓度正常早相时，胰高糖素仅轻微正常早相时，胰高糖素仅轻微升高升高血糖血糖低胰高糖素低胰高糖素高胰高糖素高胰高糖素早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖早相缺失时，胰高糖素显著升高血糖MitrakouAetal.NEnglJMed.1992Jan2;326

（1）:

22-29.早相分泌缺失与餐后血糖升高密切相关早相分泌缺失与餐后血糖升高密切相关234234糖耐量降低糖耐量降低/肥胖肥胖糖耐量正常糖耐量正常/肥胖肥胖糖耐量降低糖耐量降低/体重正常体重正常糖耐量正常糖耐量正常/体重正常体重正常909010810812612614414416216218018019819821621600120120240240360360480480600600r=-0.75P0.00012-2-小时血糖（小时血糖（mg/dLmg/dL）3030分钟胰岛素的反映（分钟胰岛素的反映（pmolpmol/L/L）2-2-小时血糖（小时血糖（mg/dLmg/dL）22小时胰岛素的反映小时胰岛素的反映（pmolpmol/L/L）R=-0.52p0.01糖耐量降低糖耐量降低/肥胖肥胖糖耐量正常糖耐量正常/肥胖肥胖糖耐量降低糖耐量降低/体重正常体重正常糖耐量正常糖耐量正常/体重正常体重正常234234909010810812612614414416216218018019819821621620020040040060060080080010001000糖耐量降低糖耐量降低/肥胖肥胖糖耐量正常糖耐量正常/肥胖肥胖糖耐量降低糖耐量降低/体重正常体重正常糖耐量正常糖耐量正常/体重正常体重正常肝糖输出增加肝糖输出增加胰高糖素分泌增加胰高糖素分泌增加抑制胰高糖素升糖作用减抑制胰高糖素升糖作用减弱弱早相分泌缺失早相分泌缺失餐后高血糖餐后高血糖（包括升高幅度及持续时间）（包括升高幅度及持续时间）WeyerDiabetesCare24:

89-94,2000Metabolism,Vol49,No7（July）,2000:

pp896-905小结：

胰岛素早相分泌缺失的小结：

胰岛素早相分泌缺失的后果后果1234主要内容主要内容胰岛素分泌缺失之胰岛素分泌缺失之痛痛早相胰岛素分泌之早相胰岛素分泌之理理餐后血糖升高之餐后血糖升高之忧忧改善早相，降低餐后血糖之改善早相，降低餐后血糖之乐乐餐后血糖升高是心血管疾病的独立危险因素餐后血糖升高是心血管疾病的独立危险因素2007年年IDF餐后血糖管理指南、餐后血糖管理指南、胰岛素早相分泌缺失胰岛素早相分泌缺失HGP相对增加相对增加胰高糖素分泌不受抑制胰高糖素分泌不受抑制餐后血糖升高餐后血糖升高血糖波动血糖波动增大增大机体氧化应激机体氧化应激压力增大压力增大（氧化应激标记物）（氧化应激标记物）血管内皮损伤血管内皮损伤（动脉舒张功能下降）（动脉舒张功能下降）动脉粥样硬化进展动脉粥样硬化进展（CIMTCIMT）心血管事件心血管事件（心血管死亡）（心血管死亡）图示图示:

餐后血糖升高之餐后血糖升高之忧忧胰高糖素升糖胰高糖素升糖作用不受抑制作用不受抑制RiddleMC.DiabetesCare1990;13:

676686.正常人和正常人和2型糖尿病患者型糖尿病患者24小时血糖谱小时血糖谱22型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人进餐后血糖峰值进餐后血糖峰值时间时间（小时小时）0.10.20.3006001200180024000600血浆葡萄糖浓度（血浆葡萄糖浓度（mg/dl）餐后高血糖是影响血糖波动的主要原因餐后高血糖是影响血糖波动的主要原因餐后血糖波动幅度越大餐后血糖波动幅度越大,氧化应激反应越严重氧化应激反应越严重MonnierL,etal.JAMA.2006;295（14）:

1681-16878-异