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第九章第九章遗传病的诊断、防治遗传病的诊断、防治与遗传咨询与遗传咨询本章目录第一节第一节遗传诊断遗传诊断第二节第二节遗传病的防治遗传病的防治第三节第三节遗传咨询遗传咨询第一节第一节遗传诊断遗传诊断遗传病的诊断是指医生对某病是否为遗传性疾病作出的诊断，是开展遗传咨询和预防工作的前提。

根据诊断时期的不同，可分为产前诊断、症状前诊断和现症病人诊断三种类别。

前两种诊断均可较早地发现遗传病患者或携带者，使医生可以在胚胎早期进行选择性流产以减少患者或携带者出生率，或是在症状出现之前及早采取预防措施或采取治疗措施以控制症状出现的频率及严重程度。

真正确诊一种疾病是否为遗传病，往往是比较困难的，除采用一般疾病的诊断方法，还必须辅以遗传学特殊的诊断手段，如系谱分析、染色体检查、生化检查、基因诊断、皮纹分析、产前诊断等。

近年来，随着分子生物学的飞速发展，基因诊断具有特异性强、准确性好、效率高等优点，已成为诊断某些疑难遗传病的主要手段。

本节就是在前面各章的基础上，学习如何在实际工作中运用所学知识进行遗传病的诊断，重点学习遗传病诊断的遗传学特殊手段。

一、遗传病的临床诊断一、遗传病的临床诊断遗传病的临床诊断与普通疾病的诊断步骤基本相同，包括听取病人的主诉、询问病史、查体等。

1.1.病史病史除应了解一般病史外，还应着重采集与遗传病家族聚集现象有关的以下项目：

家族史：

整个家系患同种疾病的病史，能充分反映患者父系和母系各家族成员发病情况。

婚姻史：

结婚的年龄、次数、配偶的健康状况及是否为近亲婚配。

生育史：

生育年龄、子女数及其健康状况，有无流产、死产、早产史、畸胎等。

2.2.症状与体征症状与体征症状与体征的出现是病人就诊的主要原因，也是进行遗传病初诊的重要线索。

遗传病和某些普通疾病的症状与体征是有共性的，但各种遗传病有其特有的临床表现，甚至形成特异性症候群。

例如智力低下伴有眼间距宽、眼裂小、外眼角上斜、口半开、伸舌、流涎等是先天愚型的特征；而性腺发育不全或生殖能力下降、继发性闭经、行为异常则可疑为性染色体病；正常出生的婴儿，发育到34个月，如果其尿液、汗液有一种特殊的腐臭味，智力发育落后于同龄小孩，同时伴有毛发变黄、肤白而细腻、虹膜黄色、易激动、肌张力高、貌似猿猴，可疑为苯丙酮尿症。

当然，单凭症状和体征要作出准确诊断是相当困难的，但可以得出对疾病的初步印象，为进一步选择其他检查提供帮助。

二、系谱分析二、系谱分析系谱分析是指通过调查先证者家庭成员的发病情况，绘出系谱，以确定疾病遗传方式的一种方法。

经过分析有助于判断某种疾病是否为遗传病；又有助于确定其类型，即是单基因病还是多基因病，或是染色体病；如果是单基因病，还可进一步确定该病的遗传方式（常显、常隐、X显、X隐、Y连锁遗传）。

系谱分析时应注意的事项是：

要注意系谱的准确性、完整性。

一个完整的系谱应有三代以上家庭成员的患病情况、婚姻状况及生育情况；还要注意了解家系往往由患者或代述人因顾虑而提供的虚假资料，影响分析结果的准确性。

遇到“隔代遗传”时，要注意区分是显性遗传病外显不全，还是隐性遗传所致。

当系谱中除先证者外，找不到其他患者，呈散发现象时，须认真分析是常染色体隐性遗传所致，还是新基因突变所致。

三、细胞遗传学检查三、细胞遗传学检查主要适用于染色体异常综合征的诊断。

它可以从形态学的角度直接观察染色体数目、结构等是否出现异常。

主要包括以下两种检查方法。

（一）染色体检查或称核型分析

（二）性染色质（包括X染色质和Y染色质）的检查四、生化检查四、生化检查生化检查是以生化手段定性、定量地分析酶、蛋白质及其代谢产物，是临床上诊断单基因病的首选方法。

其中最常见的是检查酶的缺陷。

因为基因控制着酶、蛋白质的合成，从而控制着机体的一系列代谢反应，所以基因突变所致的单基因病必然导致酶、蛋白质异常，其参与的代谢过程中的中间产物、底物、终产物也会发生质和量的变化。

故通过这些物质的检测可以反映某种基因是否受损从而作出疾病的诊断。

如苯丙酮尿症病人，可根据其血清中的苯丙氨酸浓度增高，尿液中含有苯丙酮酸作出诊断。

白化病患者可根据毛囊中酪氨酸酶活性降低作出诊断。

目前已有200种左右的蛋白质和酶活性异常可以通过电泳、层析、免疫、氨基酸顺序分析等技术进行检测。

用于检测的材料主要为血清、活体组织（肝、肾、皮肤、甲状腺、肠粘膜等）以及培养的成纤维细胞。

五、基因诊断五、基因诊断（一一）概念概念基因诊断是指利用DNA重组技术在分子水平上对人类遗传病的基因缺陷进行检测以诊断遗传病的一种方法，又称DNA分析法。

（二）特点和优点

（二）特点和优点1.以探测基因为目标，属于“病因诊断”，针对性强。

基因诊断的出现使人们对疾病的诊断模式由传统的表型诊断过渡为现在的基因型诊断或称逆向诊断。

它和传统的表型诊断方法的主要差异在于直接从基因型推断表现型，即越过基因产物直接检测基因结构的改变（如单个碱基置换、缺失、插入、DNA的多态现象和遗传病的遗传异质性等）。

2.基因诊断取材来源广泛。

可以是机体各种组织的有核细胞，因此基因诊断不受取材细胞类型和个体发育阶段的限制，可以做出现症病人的诊断及产前、发病前的早期诊断。

3.利用基因探针进行检测，灵敏度高、特异性强。

4.基因探针可以是任何来源、任何种类；其检测目标可以是一个特定基因或一种特定基因组合；可以是内源基因或外源基因。

因此，基因探针适用性强，诊断范围广。

5.被检测的基因是否处于活化状态对基因诊断并不重要，因此可对那些有组织和分化阶段表达特异性的基因及其异常进行检测和诊断。

此外，随着分子生物学技术的飞速发展，从基因水平上诊断遗传病的病种越来越多，操作上日趋简单、方便、快速、准确。

所以基因诊断是诊断遗传病最有前途的方法。

（三）原理（三）原理用已知的核苷酸序列测定未知的核苷酸序列。

（四）方法（四）方法主要包括分子杂交、DNA体外扩增（PCR）、DNA单链构象多态分析法等，其中最基本的技术是核酸分子杂交技术。

1.核酸分子杂交概念及过程示意图2.核酸分子杂交的应用（五）应用（五）应用1978年简悦威（YWKan）首次用DNA重组技术进行镰刀型贫血病的产前诊断，到1982年普遍开始试用基因诊断技术。

迄今已对数百种遗传性疾病进行基因诊断和产前基因诊断。

随着检测人类基因探针的分离和克隆化，以及基因DNA序列的阐明，将有更多的单基因遗传病能进行基因诊断。

六、皮纹分析六、皮纹分析

（一）皮肤纹理

（一）皮肤纹理（简称皮纹简称皮纹）1.1.皮肤纹理皮肤纹理（简称皮纹简称皮纹）概念概念皮纹是由皮肤表面凸起的嵴纹和两条嵴纹之间的凹陷而形成的沟纹组成，这些凹凸的纹理在人体皮肤上某些特定部位构成各种特定的纹理图形。

每个人都有特殊的皮肤纹理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且终生不变，说明皮纹具有重要的遗传基础。

2.2.皮纹类型及其特点皮纹类型及其特点皮纹主要包括指纹、掌纹、足底纹和掌褶纹。

（11）指纹）指纹：

指手指末端腹面的皮纹。

指纹类型：

主要分弓形纹、箕形纹和斗形纹三种类型。

指纹类型特点分类弓形纹由平行排列的弓形嵴纹从一侧走向另一侧，中间隆起呈弓形；无三叉点简弓帐弓箕形纹嵴纹从一侧起始发出后，斜向上弯曲后又回到原侧，形似簸箕状；一般在箕头下侧有一个三叉点。

正箕（尺箕）反箕（桡箕）斗形纹其纹理大多呈环形、螺形、囊形；一般有两个三叉点。

环形斗螺旋斗双箕斗嵴纹计数的基本方法：

从箕形纹或斗形纹的中心点至三叉点画一直线，统计跨过这根直线的纹线数。

弓形纹无中心和三叉点，故计数为0。

斗形纹有两个三叉点，计数时以较大的数为准。

而将双手10指的嵴纹数目相加即得到总嵴纹数（TFRC）。

染色体病患者的指纹TFRC与正常人的相比有明显的差异。

对于性染色体数目异常的患者而言，有随X染色体数目的增多而TFRC降低的趋势，例如，据统计XY个体TFRC为145，XX个体的为127；XXX个体的为109，XXXXY个体的为49.4等，故统计TFRC可以作为诊断某些染色体异常疾病的辅助指标。

（22）掌纹）掌纹：

是手掌中的皮纹。

掌纹观察分析时一般应包括5个方面。

大鱼际区，位于拇指的下方。

小鱼际区，位于小指的下方。

指间区，从拇指到小指的指根部间区域。

依次分为四个小区（1、2、3、4）。

指基三叉点（a、b、c、d），分别位于第2、3、4、5指基部。

四条主线（A、B、C、D），分别由指基三叉点向手心端引出的线。

轴三叉点（t）：

在大小鱼际交联的底端，掌面基部正中，大约在无名指直下。

对于成年人而言，t三叉点距离腕线约1.4cm处。

atd角，指基三叉点a、d与t三叉点连线所成的夹角，可用量角器测定。

我国正常人群的atd角均值为41。

三叉点t的位置对某些染色体病的诊断有重要意义。

atd角的大小也可以反映t三叉点的位置，atd角越大，则轴三叉点位置越高、越远离腕线，向掌心方向移动。

若atd角小于45，轴三叉点以t表示；atd角在4556之间，轴三叉点以t表示，多见于先天愚型患者；若atd角大于56，轴三叉点以t表示，多见于13三体综合征患者。

（33）褶纹）褶纹：

是手指和手掌的关节弯曲活动处明显可见的褶线。

指褶纹：

正常人除拇指有一条指褶纹外，其余各指都有两条指褶纹。

先天愚型患者和18三体综合征患者的第五指可只有一条指褶纹。

掌褶纹：

普通人手掌中一般有三条大褶纹：

远端横褶纹、近端横褶纹和大鱼际纵褶纹。

远端横褶纹和近端横褶纹不相连接。

（见右图）掌褶纹还常见四种变异类型。

（见下图）四种常见掌褶纹变异类型比较：

褶纹变异类型特点举例通贯手远侧横褶纹与近侧横褶纹完全重合为一条直线横贯整个手掌，这条线也称为猿线。

猫叫综合征、先天愚型、13三体综合征悉尼手近侧横褶纹通贯全掌而远侧横褶纹走行正常。

多见于澳大利亚的悉尼人变异型（桥贯型）远侧横褶纹与近侧横褶纹借助另一较短的横褶纹彼此相连而横贯全掌，在这里短褶起着桥梁作用。

变异型（叉贯型）远侧横褶纹与近侧横褶纹彼此相连贯通，且向上、向下方各有一细褶分支。

（44）足纹）足纹：

在脚趾、脚掌的皮纹中，研究得最多且有临床意义的主要是拇趾球部的纹理，其中基本的纹理型也分为弓、箕、斗三种，并按皮纹的胫侧、腓侧、近远侧的走向分为七个类型，其中胫弓型多见于先天愚型患者中。

（二）皮肤纹理分析

（二）皮肤纹理分析从目前对皮纹与染色体病的关联的研究资料中可以发现，染色体病病人的皮肤纹理具有值得注意的特征性变化，在遗传病诊断中具有一定的诊断价值，皮纹分析时要注意取样的方法，以获得准确、清晰的资料。

另外，正常人也可出现“异常”皮纹，故皮纹分析仅可作为某些遗传病诊断的初筛手段。

常见染色体病患者的皮纹特征病例指纹掌纹拇趾球部纹理5p-斗形纹比例大TFRC高t双侧或单侧通贯手正常13三体弓形纹较多TFRC低t2/3通贯手42腓弓18三体弓形纹比例极高TFRC极低甚至为025为t40第5指1条指褶正常21三体尺侧比例高60TFRC低第4或第5指桡箕t50通贯手第5指1条指褶胫弓45，X大箕或小斗TFRC高t异常大的斗或箕形纹47，XXY弓形纹较多正常正常七、产前诊断七、产前诊断

（一）产前诊断概念产前诊断又称为宫内诊断，是利用直接或间接方法对胎儿进行疾病诊断的过程，从而有效地预防具有严重遗传病、智力障碍及先天畸形的患儿出生。

（二）目前能进行产前诊断的遗传病染色体病；一些特定的酶缺陷所致的先天性代谢病；可利用基因诊断方法诊断的遗传病；多基因遗传的神经管缺陷；有明显形态改变的先天畸形。

产前诊断可以有效地预防遗传病患儿的出生，降低遗传病的发病率，因为产前诊断结果出来后，医生可据此建议孕妇继续妊娠或进行选择性流产。

（三）产前诊断的指征夫妇一方有染色体异常或生育过染色体异常患儿的孕妇；夫妇一方为单基因病患者或生育过单基因病患儿的孕妇；35岁以上的高龄孕妇；有不明原因习惯性流产史、畸胎史、死产史或新生儿死亡史的孕妇；夫妇一方为染色体平衡易位携带者；有脆性X综合征家系的夫妇或同胞中有严重X连锁隐性遗传病的孕妇；夫妇一方有神经管畸形者或生育过先天性神经管畸形的孕妇；羊水过多的孕妇；夫妇一方有明显致畸因素接触史；具有遗传病家族史或近亲婚配的孕妇。

（四）产前诊断的取材技术绒毛吸取术：

早期