血浆脂质谱与AS心脑血管病相关临床应用的新思考_精品文档.ppt

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血浆脂质谱与血浆脂质谱与AS心脑血管病心脑血管病相关临床应用的新思考相关临床应用的新思考武汉大学中南医院检验科武汉大学中南医院检验科周周新新刘松梅刘松梅谢谢焱焱血浆脂蛋白血浆脂蛋白HDLHDLLDLLDLVLDLVLDLLp（aLp（a）IDLIDL脂蛋白结构脂蛋白结构脂蛋白结构脂蛋白结构临床通常测定血清脂蛋白胆固醇、甘油三酯或载脂蛋白来反映整个脂蛋白情况临床通常测定血清脂蛋白胆固醇、甘油三酯或载脂蛋白来反映整个脂蛋白情况一、防治动脉粥样硬化一、防治动脉粥样硬化（AS）性心脑血管疾病性心脑血管疾病分析血浆脂蛋白指标时，分析血浆脂蛋白指标时，不仅要重视不仅要重视脂蛋白的总量脂蛋白的总量（脂蛋白（脂蛋白-胆固醇），胆固醇），还得重视还得重视脂蛋白的亚组份分析脂蛋白的亚组份分析。

脂质与脂质与AS性心脑血管病密切相关性心脑血管病密切相关AS斑块中脂质源于血浆脂蛋白的浸润斑块中脂质源于血浆脂蛋白的浸润:

主要是主要是FC、CE、TG、A脂蛋白的生理功能LDL转运胆固醇转运胆固醇到肝外组织到肝外组织细胞细胞HDL将胆固醇从将胆固醇从周围组织转周围组织转运到肝脏运到肝脏CM将食物中的将食物中的TGTG从小肠从小肠转运转运到肝脏到肝脏VLDL转运内源性转运内源性TGTG到脂肪到脂肪及肌肉组织及肌肉组织脂蛋白颗粒的脂蛋白颗粒的分类分类:

将各脂蛋白分将各脂蛋白分为许多亚型：

为许多亚型：

VLDL1、2IDL1、2LDL1、2a、2b,3a、3b、4a、4b，HDL2b、2a、3a、3b、0.950.951.0061.0061.021.021.101.101.151.151.201.202020404060608080500500直径（nm）551010VLDLVLDLHDL2HDL2乳糜微粒LDLLDLHDL3HDL3CMCMIDLIDLLp（aLp（a）CMCM残粒残粒密度（g/ml）脂蛋白的大小由由JohnGofman等开创分析型超速离心法等开创分析型超速离心法表表1.主主要要脂脂蛋蛋白白类类型型，亚亚类类，密密度度，颗颗粒粒大大小小名称类型名称类型亚类缩写名亚类缩写名密度范围（密度范围（g/ml）颗粒直径（）颗粒直径（）极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白（VLDL）11.006330-70021.006-1.010300-330中密度脂蛋白中密度脂蛋白（IDL）I1.008-1.022285-300II1.013-1.019272-285低密度脂蛋白低密度脂蛋白（LDL）I1.019-1.023272-285IIa1.023-1.028265-272IIb1.028-1.034256-265IIIa1.034-1.041247-256IIIb1.041-1.044242-247IVa1.044-1.051233-242IVb1.051-1.063220-233高密度脂蛋白高密度脂蛋白（HDL）2b1.063-1.10098-1302a1.100-1.12588-983a1.125-1.14782-883b1.147-1.15472-823c1.154-1.20372-目前蛋白亚组份的分析方法有：

目前蛋白亚组份的分析方法有：

超速离心法（金标准）、超速离心法（金标准）、电泳法电泳法（非变性梯度凝胶非变性梯度凝胶）、核磁共振法核磁共振法高效液相色谱法等。

高效液相色谱法等。

表表2.LDL亚亚类类分分析析参参考考范范围围测试项目测试项目正常正常中度中度易感易感警戒值警戒值BHL目标目标参考值范围参考值范围LDLIIIa+IIIb15%=20%=20%=15%（男男）13.6-43%（女女）11.2-39.2%LDLIVb5%=10%=10%=5%（男男）1.7-9.8%（女女）1.2-8.7%临床实验室总结报告临床实验室总结报告对应参考值对应参考值LDLIIIa+IIIb正常正常LDLIIIa+IIIb=15%=25%=35%=45%LDLIVb偏高偏高LDLIVb10%图图2.代谢因素对代谢因素对LDL异质性的影响。

上图是富含甘油三酯颗粒发生异质性的影响。

上图是富含甘油三酯颗粒发生重构形成重构形成LDL各亚类过程的示意图。

其中较大的各亚类过程的示意图。

其中较大的LDL颗粒是由较小颗粒是由较小的的VLDL和和IDL颗粒通过脂蛋白脂肪酶的作用而形成，而致动脉粥样颗粒通过脂蛋白脂肪酶的作用而形成，而致动脉粥样硬化作用更强的小颗粒硬化作用更强的小颗粒LDL亚类则是较大的亚类则是较大的VLDL通过肝脂肪酶和通过肝脂肪酶和脂蛋白脂肪酶作用形成脂蛋白脂肪酶作用形成上图上图为为MESA研究发现人群脂蛋白亚类研究发现人群脂蛋白亚类分布。

分布。

脂蛋白亚类颗粒数目于括号脂蛋白亚类颗粒数目于括号中分别给出中分别给出。

直方柱的高度代表。

直方柱的高度代表MESA研究中超过研究中超过6900名受试者有百分名受试者有百分之几达到括号中给出的水平之几达到括号中给出的水平二、脂类与动脉粥样硬化二、脂类与动脉粥样硬化1血浆总胆固醇血浆总胆固醇血血TC水平升高水平升高与与AS严重程度相关，严重程度相关，与冠心病死率呈与冠心病死率呈正相关正相关,LDL-C是携带胆固是携带胆固醇形成醇形成AS的重要的重要危因素。

危因素。

2血浆甘油三酯血浆甘油三酯TG升高是致升高是致AS的危险因素，主要通过的危险因素，主要通过富含富含TG的的CM和和VLDL及其残粒起及其残粒起作用作用在在TG水平不升高的情况下，水平不升高的情况下，ApoB水平与水平与non-HDL-C高度相关高度相关3低密度脂蛋白低密度脂蛋白LDL可分为两大亚组份可分为两大亚组份:

大颗粒大颗粒LDL和小颗粒致密和小颗粒致密LDL。

大颗粒大颗粒LDL（A型型LDL）:

LDL1、2a、2b；小颗粒致密小颗粒致密LDL（B型型LDL）:

LDL3a、3b、4a、4b临床常见有血临床常见有血LDL-C）正常，而）正常，而TC水平水平升高的冠心病患者，升高的冠心病患者，目前认为目前认为LDL亚组份颗粒大小有关亚组份颗粒大小有关LDL亚组份颗粒大小同血浆亚组份颗粒大小同血浆TC水呈负相关水呈负相关方法方法原理原理测定测定LDL分类分类数目数目实验实验室室常用常用方法方法BHL梯度凝胶梯度凝胶电泳电泳2-14%渐渐进进梯度梯度可结合磷脂可结合磷脂的荧光的荧光燃料燃料7Liposcience核磁共振核磁共振质子质子移位移位磷脂、磷脂、甘油甘油三酯及游离三酯及游离或酯化胆固或酯化胆固醇末端甲基醇末端甲基的的质子质子3AtheotechVAP（垂直自动垂直自动分型分型）垂直转子超垂直转子超速速离心离心胆固醇胆固醇4商品商品化的化的方法方法QuantimetrixLipoprint线性线性凝胶凝胶苏丹黑苏丹黑预染预染7色谱色谱（HPLC）凝胶凝胶渗透渗透胆固醇胆固醇4DenkaSeiken差速沉差速沉降降胆固醇胆固醇1表表.脂脂蛋蛋白白亚亚类类分分型型方法方法大颗粒疏松的大颗粒疏松的LDL在高在高TC条件下，条件下，经胆固醇转运蛋白经胆固醇转运蛋白（CETP）和和LPL作用下，作用下，转化成转化成B型型LDL。

B型比型比A型抗氧化性低，易被氧化成型抗氧化性低，易被氧化成oxLDL，其氧化程度同其氧化程度同LDL脂质组成脂质组成（TG/TC）相关。

相关。

认为冠心病患者体内高水平认为冠心病患者体内高水平oxLDL主要来自主要来自氧化的氧化的B型型LDL因此因此LDL升高及升高及oxLDL增加是导致增加是导致AS的关的关键因素，键因素，其中其中LDL3a,3b,和和4b，是，是致致AS作用最强的脂蛋白颗粒。

作用最强的脂蛋白颗粒。

与不同脂质参数（与不同脂质参数（TC、LDL、HDL、TG、ApoB、ApoA1、ApoC和和LDL颗粒大颗粒大小）相比，小）相比，LDL颗粒大小被确认为颗粒大小被确认为CHD最佳预测因子最佳预测因子图图1.脂蛋白的异质性，图中显示脂蛋白的异质性，图中显示LDL范围的范围的7种亚类以种亚类以及及HDL范围的范围的5种亚类种亚类同一水平的同一水平的LDL-C，LDL颗粒数目越多，颗颗粒数目越多，颗粒越小，造成心血管疾病的危险性越高粒越小，造成心血管疾病的危险性越高因为小颗粒因为小颗粒LDL更容易穿过内皮细胞。

更容易穿过内皮细胞。

多项临床调查显示多项临床调查显示LDL颗粒直径是心血管疾颗粒直径是心血管疾病的独立危险因素。

病的独立危险因素。

目前脂蛋白分类方法只将脂蛋白分为目前脂蛋白分类方法只将脂蛋白分为四个主四个主要的类型要的类型，其预测，其预测CVD的灵敏度和特异性的灵敏度和特异性有限，有限，区分亚类，可更好的为临床提供指导。

区分亚类，可更好的为临床提供指导。

表表.小小而密而密的的LDL致致AS作用作用更强的更强的原因原因血管壁脂蛋白摄取血管壁脂蛋白摄取增加增加更易更易发生发生氧化氧化游离胆固醇和抗氧化物减少游离胆固醇和抗氧化物减少饱和脂肪酸和过氧化氢饱和脂肪酸和过氧化氢增加增加受体介导的摄取受体介导的摄取减少减少对对LDL受体亲和力降低受体亲和力降低apoB构象发生构象发生改变改变非特异性摄取非特异性摄取增加增加蛋白聚糖结合力增强蛋白聚糖结合力增强唾液酸唾液酸增多增多apoB转基因小鼠研究转基因小鼠研究发现发现小小LDL代谢代谢减慢减慢LDL-C也可采用也可采用Friedewald公式计算公式计算而得，在不同的情况下，而得，在不同的情况下，该公式该公式LDL-C=TC-HDL-C-TG/2.2（mmol/L）有可能会给出不正确的结果。

有可能会给出不正确的结果。

4乳糜微粒、极低密度脂蛋白残粒乳糜微粒、极低密度脂蛋白残粒富含富含TG的的CM）和和VLDL，经，经LPL水解生水解生成成CM残粒、残粒、VLDL残粒（残粒（IDL），），并转变成富含胆固醇酯和并转变成富含胆固醇酯和ApoE的颗粒的颗粒沉积于血管壁。

沉积于血管壁。

2型糖病型糖病（T2DM）患者中患者中,发生冠心病发生冠心病CAD）严重程度严重程度与血浆中富含与血浆中富含TG的颗粒数呈的颗粒数呈正相关。

正相关。

循环中含循环中含ApoB的脂蛋白升高，如的脂蛋白升高，如LDL、VLDL是引起是引起AS的重要代谢物，的重要代谢物，因为二因为二者的残粒可被巨噬细胞摄取沉积于者的残粒可被巨噬细胞摄取沉积于AS斑斑块中块中5高密度脂蛋白高密度脂蛋白HDL是由一组微粒体组成，化学组成也是由一组微粒体组成，化学组成也有差别。

有差别。

流行病学调查表明，血浆流行病学调查表明，血浆HDL-C水平与水平与心血管疾病的发病率呈负相关，并认为心血管疾病的发病率呈负相关，并认为其浓度升高具有抗血管的其浓度升高具有抗血管的AS作用。

作用。

因为因为HDL可通过抑制可通过抑制LDL的氧化，的氧化，参与参与oxHDL的逆向转运，减少的逆向转运，减少oxHDL对对AS的形成作用，抑制巨噬细胞迁移和粘附的形成作用，抑制巨噬细胞迁移和粘附到血管内膜，刺激内皮细胞修复等功能到血管内膜，刺激内皮细胞修复等功能HDL2b、2a、3a、3b、3cHDL中中HDL2b直接参与胆固醇逆转运，直接参与胆固醇逆转运，含有抗氧化物，可抑制含有抗氧化物，可抑制LDL氧化，是氧化，是抗抗AS作用最强的脂蛋白颗粒。

作用最强的脂蛋白颗粒。

研究表明，研究表明，HDL-C水平升高不能单纯水平升高不能单纯理解为具有心脏疾病保护效应，增加理解为具有心脏疾病保护效应，增加HDL颗粒远比升高颗粒远比升高HDL颗粒中的胆固颗粒中的胆固醇更重要。

醇更重要。

表表.HDL亚类分析参考亚类分析参考范围范围测试测试项目项目正常正常中度中度易感易感警戒值警戒值BHL目标目标参考值范围参考值范围HDL2b（男男）20%（男男）=10%=20%（男男）10%（男男）20%（男男）7-30%（女女）30%（女女）=20%=30%（女女）20%（女女）30%（女女）9-36%临床实验室总结临床实验室总结报告报告对应对应参考值参考