药理学肾上腺皮质激素类药物课件_精品文档.ppt

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第三十五章第三十五章肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物安安徽徽医医科科大大学学药药理理教教研研室室概述u肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones）:

（adrenocorticalhormones）:

是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，在化学结是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，在化学结构上均属甾体类（类固醇）化合物构上均属甾体类（类固醇）化合物盐皮质激素盐皮质激素：

醛固酮、去：

醛固酮、去氧皮质酮氧皮质酮糖皮质激素糖皮质激素：

氢化可的：

氢化可的松、可的松松、可的松性性激激素素肾上腺皮质分泌的激素肾上腺皮质分泌的激素内内外外下丘脑下丘脑腺垂体腺垂体肾上腺皮质肾上腺皮质糖皮质激素分泌的调节糖皮质激素分泌的调节CRHACTH短短反反馈馈长长反反馈馈（-）（-）（-）肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素构效关系构效关系uAABBCCOOH2020ccoo21CH2OHR3451711化学结构与构效关系化学结构与构效关系181.1.CC33酮基酮基、CC4545双键双键、CC2020羰基羰基共共同特点同特点2.2.糖皮质激素糖皮质激素CC1717上有上有-OH-OH，CC1111上有上有=O=O或或-OHOH，对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗对糖代谢强，对水盐代谢弱，显著抗炎作用，又称为炎作用，又称为甾体抗炎药甾体抗炎药3.3.盐皮质激素盐皮质激素CC1717上无上无-OH-OH，CC1111上无上无=O=O或有或有OO与与CC1818相联，对水盐代谢强相联，对水盐代谢强结结构构特特点点第一节第一节糖皮质激素糖皮质激素glucocorticoidglucocorticoid氢化可的松、曲安西龙、地塞米松氢化可的松、曲安西龙、地塞米松【药理作用药理作用】u广泛而复杂广泛而复杂生理剂量生理剂量影响正常物质代谢影响正常物质代谢超生理剂量超生理剂量影响正常物质代谢外，影响正常物质代谢外，抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用抗炎、免疫抑制和抗休克等药理作用短效短效：

氢化可的松、可的松：

氢化可的松、可的松中效中效：

泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙：

泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙长效长效：

倍他米松、地塞米松：

倍他米松、地塞米松（抗炎最强）（抗炎最强）临床常用的糖皮质激素类药物临床常用的糖皮质激素类药物【药理作用药理作用】11、对物质代谢的影响、对物质代谢的影响（11）糖代谢：

增加肌、肝糖原含量和升高血糖）糖代谢：

增加肌、肝糖原含量和升高血糖（22）蛋白质代谢）蛋白质代谢促分解，抑合成，负氮平衡促分解，抑合成，负氮平衡（33）脂肪代谢）脂肪代谢促分解，抑合成促分解，抑合成（44）水和电解质代谢）水和电解质代谢保钠排钾，利尿保钠排钾，利尿（55）核酸代谢）核酸代谢脂肪重新分布，脂肪重新分布，形成向心性肥形成向心性肥胖胖22、允许作用、允许作用定义：

定义：

对组织细胞无直接效应，但可给其对组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件他激素发挥作用创造有利条件在应激状态，使机体适应内外环境所在应激状态，使机体适应内外环境所产生的强烈刺激产生的强烈刺激药理作用药理作用33、抗炎作用：

强大、抗炎作用：

强大特点：

特点：

1.1.抑制各种原因引起的炎症反应抑制各种原因引起的炎症反应2.2.对炎症反应的各个阶段均有抑制作用对炎症反应的各个阶段均有抑制作用3.3.抗炎作用的双重性抗炎作用的双重性注意：

注意：

降低机体的防御功能，可致感染扩散、降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合阻碍创口愈合抗炎作用机制抗炎作用机制基因效应基因效应GC+GC+胞浆内胞浆内GRGR固醇类固醇类-受体复合受体复合物物细胞核细胞核复合物复合物+糖皮质激素反糖皮质激素反应成分应成分（GRE）GRE）或负性或负性GREGRE（-GRE-GRE）基因转录基因转录mRNAmRNA或相关蛋白质合成或相关蛋白质合成增加或减少增加或减少mRNA（-）GCGCGRGC-GRAP-1细胞因子细胞因子合成合成炎症炎症-GREhsp90活化活化+GREmRNA（+）脂皮素脂皮素1（+）PLA2（-）炎症炎症抗炎机制抗炎机制1.1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响诱导脂皮素诱导脂皮素11（lipocortinlipocortin11）合成，从合成，从而抑制而抑制PLAPLA22，抑制抑制AAAA代谢及代谢及LTLT、PGPG、PAFPAF生成（与生成（与NSAIDNSAID的作用靶点不同）的作用靶点不同）抑制抑制NONO合成酶合成酶和和COX-2COX-2的表达的表达2.2.对细胞因子的作用对细胞因子的作用抑制多种炎性细胞因子的转录，抑制多种炎性细胞因子的转录，如如TNFTNFIL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-8IL-8抑制粘附分子表达抑制粘附分子表达影响效应的发挥影响效应的发挥3.3.对炎性细胞凋亡的影响对炎性细胞凋亡的影响4.4.免疫抑制免疫抑制和抗过敏和抗过敏作用作用对免疫系统的抑制作用对免疫系统的抑制作用对免疫系统由多方面的抑制作用，种属差异对免疫系统由多方面的抑制作用，种属差异抗过敏作用抗过敏作用减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDFMDF）形成形成扩张扩张痉挛血管痉挛血管，兴奋心脏，加强心肌收缩，兴奋心脏，加强心肌收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力提高机体对细菌内毒素的耐受力55、抗休克作用：

感染中毒性休克、抗休克作用：

感染中毒性休克66、其他作用、其他作用1.1.退热作用退热作用严重的中毒性感染严重的中毒性感染降低体温调节中枢对体内致热原的敏感性降低体温调节中枢对体内致热原的敏感性稳定溶酶体膜，减少内源性致热源释放稳定溶酶体膜，减少内源性致热源释放2.2.血液与造血系统血液与造血系统红细胞、血红蛋白红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞血小板、中性粒细胞淋巴细胞淋巴细胞3.3.中枢神经系统中枢神经系统提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和、癫痫发作、儿童惊厥偶致精神失常和、癫痫发作、儿童惊厥4.4.骨骼骨骼骨质疏松骨质疏松抑制成骨细胞活力减少骨中胶原蛋白含合成抑制成骨细胞活力减少骨中胶原蛋白含合成1.80%+1.80%+皮质激素转运蛋白皮质激素转运蛋白（CBG）（CBG）结合结合10%10%白蛋白结合白蛋白结合肝功能不良时肝功能不良时CBGCBG减少，游离型减少，游离型GCsGCs增多增多2.2.肝脏代谢：

可的松肝脏代谢：

可的松氢化可的松氢化可的松泼尼松泼尼松泼尼松龙泼尼松龙严重肝功能不全宜用氢化可的松或泼尼松龙严重肝功能不全宜用氢化可的松或泼尼松龙生物半衰期长生物半衰期长【体内过程体内过程】1.1.严重感染或炎症严重感染或炎症A.A.严重急性感染严重急性感染有效的抗菌药物有效的抗菌药物+皮质激素、皮质激素、大剂量短期大剂量短期治疗治疗病毒性感染不用病毒性感染不用B.B.防止某些炎症后遗症防止某些炎症后遗症早期应用小剂量早期应用小剂量【临床应用临床应用】2.2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病A.A.自身免疫性疾病自身免疫性疾病u多发性皮肌炎多发性皮肌炎首选首选u不单用，采用综合隔日疗法，从小剂量开始不单用，采用综合隔日疗法，从小剂量开始B.B.过敏性疾病过敏性疾病u主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCsGCs辅助治疗辅助治疗C.C.器官移植排斥反应器官移植排斥反应u与与环胞素环胞素等免疫抑制剂合用等免疫抑制剂合用临床应用临床应用3.3.抗休克治疗抗休克治疗u感染中毒性休克感染中毒性休克首选首选在有效的抗菌药物治疗前在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用提下，及早、短时间突击使用大剂量大剂量u过敏性休克过敏性休克与首选药肾上腺素合用与首选药肾上腺素合用u低血容量性休克低血容量性休克补液补电解质，合用超大剂量补液补电解质，合用超大剂量临床应用临床应用4.4.血液病血液病u急性淋巴细胞性白血病，再障、粒细胞急性淋巴细胞性白血病，再障、粒细胞减少症、血小板减少症等减少症、血小板减少症等5.5.局部应用局部应用u一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等皮炎等u宜用宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松临床应用临床应用6.6.替代疗法：

小剂量替代疗法：

小剂量急、慢性肾上腺皮质功能减退症急、慢性肾上腺皮质功能减退症脑垂体前叶功能减退脑垂体前叶功能减退肾上腺次全切除术后肾上腺次全切除术后1.1.大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法u用于严重中毒性休克及各种休克用于严重中毒性休克及各种休克u氢化可的松静滴，首剂氢化可的松静滴，首剂200-300mg200-300mg，疗程疗程3-5d3-5d2.2.一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法u结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘u中效泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持中效泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持量，疗程量，疗程661212个月个月用法与疗程用法与疗程用法与疗程用法与疗程3.3.小剂量替代疗法小剂量替代疗法u垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全u一般维持量，一般维持量，可的松可的松10-20mg/d10-20mg/d【不良反应不良反应】1.1.长期大剂量应用引起的不良反应长期大剂量应用引起的不良反应（11）类肾上腺皮质功能亢进综合征）类肾上腺皮质功能亢进综合征脂类代谢和水盐代谢紊乱所致脂类代谢和水盐代谢紊乱所致（22）消化系统并发症）消化系统并发症刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用护作用（33）诱发或加重感染）诱发或加重感染免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药（44）心血管系统并发症）心血管系统并发症水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化（55）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等制生长发育等促促PrPr分解，抑合成，增加钙磷排泄分解，抑合成，增加钙磷排泄（66）精神失常）精神失常不良反应不良反应2.2.停药反应停药反应（11）医源性肾上腺皮质功能不全）医源性肾上腺皮质功能不全病因、表现、机制、预防病因、表现、机制、预防不良反应不良反应（22）反跳现象）反跳现象机制：

长期大机制：

长期大剂量使用剂量使用GSGS反反馈性地抑制垂馈性地抑制垂体肾上腺皮体肾上腺皮质轴致肾上腺质轴致肾上腺皮质萎缩所致。

皮质萎缩所致。

对激素依赖对激素依赖病情未完全控制病情未完全控制原病复发或恶化原病复发或恶化停药停药减量过快减量过快表现：

恶心、呕表现：

恶心、呕吐、乏力、低血吐、乏力、低血压、休克压、休克防治：

缓慢停药，防治：

缓慢停药，连续应用连续应用ACTH7ACTH7天天轻度轻度：

皮肤变薄皮肤变薄肌肉萎缩肌肉萎缩痤疮痤疮浮肿浮肿低血钾低血钾高血压高血压精神症状精神症状重度重度：

易于感染易于感染骨质疏松骨质疏松糖尿病糖尿病消化性溃疡消化性溃疡动脉粥样硬动脉粥样硬化化停药反应停药反应糖皮质激素不良反应糖皮质激素不良反应禁忌证禁忌证u病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃肠吻神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近