药物流行病学研究中因果关系评价_精品文档.ppt

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药物流行病学研究中因果关系评价药物流行病学研究中因果关系评价研究的假说涉及到因果研究的假说涉及到因果关系问题，从研究结果如何关系问题，从研究结果如何做出正确的因果推断，是非做出正确的因果推断，是非常重要的。

常重要的。

在群体中通过特定的研究方法评在群体中通过特定的研究方法评估药物与医学事件之间的因果关系时估药物与医学事件之间的因果关系时,还可同时计算出某一医学事件在药物还可同时计算出某一医学事件在药物暴露的群体中的发生率暴露的群体中的发生率,及其在不同年及其在不同年龄龄不同性别不同性别不同民族不同民族不同地域等的不同地域等的分布状况分布状况,所有这些都是个例药物不良所有这些都是个例药物不良反应因果关系评估所不能解决的问题反应因果关系评估所不能解决的问题.第一节第一节药物与非预期药物不良反应联系药物与非预期药物不良反应联系的多样性的多样性不良反应与药物之间存在密切关系时就可认为不良反应与药物之间存在密切关系时就可认为两者之间有联系存在。

联系并不的等于因果两者之间有联系存在。

联系并不的等于因果联系，必须鉴别。

联系，必须鉴别。

非预期不良反应非预期不良反应:

是指性质和严重程度与文献是指性质和严重程度与文献报道或上市报批材料不一致，或者根据药物报道或上市报批材料不一致，或者根据药物特性难以预料的不良反应。

特性难以预料的不良反应。

一、因果联系一、因果联系直接因果联系直接因果联系:

由药物引起的由药物引起的;间接因果联系间接因果联系:

由药物代谢产物引起的由药物代谢产物引起的.二、间接联系二、间接联系间接联系不等于间接的因果联系间接联系不等于间接的因果联系不良反应之间的相关性不能代表药物与不良反应之间的相关性不能代表药物与非预期药物不良反应非预期药物不良反应之间的因果联系。

之间的因果联系。

三、虚假联系三、虚假联系主要由于偏倚和混杂引起。

主要由于偏倚和混杂引起。

图图10-4因果关系判断进程因果关系判断进程提出假设提出假设排除偶然排除偶然排除虚假排除虚假前因后果前因后果统计关联到因果关联统计关联到因果关联图图22关联分类图关联分类图第二节第二节因果联系的方式因果联系的方式1.1.单因单果：

单因单果：

青霉素所致的过敏性休克青霉素所致的过敏性休克;链霉素链霉素的耳毒性的耳毒性.2.2.单因多果：

单因多果：

异烟肼可引起致死性肝坏死、外周异烟肼可引起致死性肝坏死、外周神经炎和痉挛性疾病发作神经炎和痉挛性疾病发作.3.3.多因单果：

多因单果：

联合用药形成的严重药物不良反应。

联合用药形成的严重药物不良反应。

利福平、异烟肼和吡嗪酰胺治疗结核病引起的肝利福平、异烟肼和吡嗪酰胺治疗结核病引起的肝毒性，可导致致死性肝炎。

多因相加；多音相互毒性，可导致致死性肝炎。

多因相加；多音相互作用。

作用。

4.4.多因多果：

多因多果：

多种药物，各自产生不良反应，引多种药物，各自产生不良反应，引起多果：

链霉素和异烟肼联合治疗结核病，链霉起多果：

链霉素和异烟肼联合治疗结核病，链霉素导致重听、异烟肼导致肝毒性；多种药物性相素导致重听、异烟肼导致肝毒性；多种药物性相互作用产生多果：

利多卡因与苯妥英钠合用可引互作用产生多果：

利多卡因与苯妥英钠合用可引起心力衰竭和窦性停博。

起心力衰竭和窦性停博。

第三节第三节药物不良反应研究的一般步骤及其方法药物不良反应研究的一般步骤及其方法11、描述描述性研究性研究学学常规报表常规报表（分析疾病分布，找出流行因素分析疾病分布，找出流行因素）横断面研究横断面研究纵向研究纵向研究疾病监测疾病监测22、根据流行因素、根据流行因素提出病因假设提出病因假设：

44或或55种方法种方法33、检验病因假设检验病因假设11）分析分析性研究性研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究22）实验实验性研究性研究干预试验干预试验44、病因推断：

六条标准、病因推断：

六条标准一、病例对照研究一、病例对照研究这种方法比较容易实现，这种方法比较容易实现，可以一次回顾性可以一次回顾性调查多个因素调查多个因素，对于发病率较低的疾病来，对于发病率较低的疾病来说，这种方法可能是唯一可行的方法。

说，这种方法可能是唯一可行的方法。

由于这种方法是回顾性的由于这种方法是回顾性的由果追因由果追因，因此，因此这种方法只能是寻找统计学上的联系，这种方法只能是寻找统计学上的联系，不不能证明因果关系能证明因果关系，但对病因的进一步研究，但对病因的进一步研究或证明提供了有力的线索。

或证明提供了有力的线索。

二、队列研究二、队列研究这种方法是这种方法是前瞻性的前瞻性的、由因到果的由因到果的、观、观察自然暴露因素对人群的影响。

由于这察自然暴露因素对人群的影响。

由于这种方法能种方法能证明自然暴露因素引起的疾病证明自然暴露因素引起的疾病，所以这种方法能证明因果关系。

所以这种方法能证明因果关系。

三、实验性研究三、实验性研究它采用的是它采用的是随机化分组随机化分组，有对照组有对照组，且为，且为同同步性前瞻性研究步性前瞻性研究，如果所施加的措施对病因，如果所施加的措施对病因是特异的，那么其结果对病因研究有证明作是特异的，那么其结果对病因研究有证明作用，如果是对病因进行的干预研究，例如，用，如果是对病因进行的干预研究，例如，观察食盐加碘对地方甲状腺肿患病率的影响，观察食盐加碘对地方甲状腺肿患病率的影响，其结果也能其结果也能对病因假设做出证明对病因假设做出证明。

进行氟罗。

进行氟罗沙星与氧氟沙星的临床试验疗效比较；现场沙星与氧氟沙星的临床试验疗效比较；现场试验评价药物、疫苗等的效果。

试验评价药物、疫苗等的效果。

第四节第四节提出事件原因假设的方法提出事件原因假设的方法差异法差异法协同法协同法类比法类比法排除法排除法共变法共变法1.1.求异法求异法（methodofdifference）又称差异法、又称差异法、“同中求异法同中求异法”。

这是指在相似的事件（或这是指在相似的事件（或事物）之间找不同点事物）之间找不同点（重要的差异）（重要的差异）如果两组人群某病发病率有明显不同，而两组如果两组人群某病发病率有明显不同，而两组人群在某种因素上也有差异，则这种因素很人群在某种因素上也有差异，则这种因素很可能成为该病的原因。

可能成为该病的原因。

例如，胺碘酮例如，胺碘酮治疗心律失常治疗心律失常发生扭转性室速发生扭转性室速2.2.求同法（求同法（methodofagreement）：

又称：

又称“异异中求同法中求同法”。

对不同的场合或事物，找它们。

对不同的场合或事物，找它们的共同点的共同点共性。

共性。

如果不同情况下或不同的场合的病人均具有如果不同情况下或不同的场合的病人均具有类同的因素时，则这种因素有可能是该病的类同的因素时，则这种因素有可能是该病的病因。

病因。

例如，咪唑类例如，咪唑类脑炎脑炎3.3.类比法类比法一种病因不明的疾病与另一种病因清楚的疾一种病因不明的疾病与另一种病因清楚的疾病在分布上一致。

那么，后一种疾病的病因病在分布上一致。

那么，后一种疾病的病因就可能是前一种疾病的病因。

就可能是前一种疾病的病因。

4.4.排除法排除法（methodofresidues）剩余法可以看成是差异法的特例。

剩余法可以看成是差异法的特例。

在研究疾病病因时，例举出已知的几种病因，在研究疾病病因时，例举出已知的几种病因，采用排除法一一排除，最后保留下来没有任何采用排除法一一排除，最后保留下来没有任何排出依据的某一因素可能是引起医学事件的原排出依据的某一因素可能是引起医学事件的原因。

因。

如：

如：

7272年湖北农村夫妇不能生育，经过调查，年湖北农村夫妇不能生育，经过调查，排除生理性不育、曾做过节育手术、服用避孕排除生理性不育、曾做过节育手术、服用避孕药之外，发现剩下的不育夫妇有食生棉油的现药之外，发现剩下的不育夫妇有食生棉油的现在史。

后研究证实，生棉油中的棉酚有杀灭精在史。

后研究证实，生棉油中的棉酚有杀灭精子的作用并影响男女双方生殖系统的正常发育。

子的作用并影响男女双方生殖系统的正常发育。

5.5.共变法共变法（methodconcomitantvariation）某某因素量的改变，引起疾病发病率或死亡率的因素量的改变，引起疾病发病率或死亡率的变化，则此因素为可能的致病因素。

是求同变化，则此因素为可能的致病因素。

是求同法的特例。

法的特例。

某一个因素的量变引起某病发病率变化时，某一个因素的量变引起某病发病率变化时，则这种因素有可能成为该病的病因。

则这种因素有可能成为该病的病因。

例如，龋齿严重的地区饮水中氟含量很低，例如，龋齿严重的地区饮水中氟含量很低，所以怀疑低氟可能是龋齿的病因。

相反，儿所以怀疑低氟可能是龋齿的病因。

相反，儿童斑釉牙检出率随饮水氟含量升高而升高，童斑釉牙检出率随饮水氟含量升高而升高，故怀疑饮水高氟可能是斑釉牙的病因。

故怀疑饮水高氟可能是斑釉牙的病因。

反应停市场销售曲线与短肢畸形病例数的时反应停市场销售曲线与短肢畸形病例数的时间分布曲线平行起落。

间分布曲线平行起落。

第五节第五节因果关系的判断标准因果关系的判断标准因果联系要以相关因素因果联系要以相关因素“因因”“果果”的的相关性为依据。

相关性为依据。

1.1.关联的时间顺序关联的时间顺序怀疑病因怀疑病因XX（药物暴露）（药物暴露）疾病疾病YY（不良反应），（不良反应），则则XX必须发生于必须发生于YY之前之前实验和队列研究病例对照和生态学研究横实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究断面研究如孕妇怀孕最初三个月感染风疹病毒与胎儿是否畸形如孕妇怀孕最初三个月感染风疹病毒与胎儿是否畸形的关系，即可采用前瞻性的队列研究证明这种顺序。

的关系，即可采用前瞻性的队列研究证明这种顺序。

反应停事件：

只有早孕反应停事件：

只有早孕4-8周服药才有导致短肢畸形的周服药才有导致短肢畸形的可能；母亲服药后不久就形成了胎儿畸形。

可能；母亲服药后不久就形成了胎儿畸形。

2.2.关联的强度关联的强度关联的强度关联的强度RRRR（OROR）越大，同弱关联相比，）越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性就越大该关联为因果的可能性就越大一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强素与疾病的关联将更强弱的关联更可能是未识别的偏倚所致弱的关联更可能是未识别的偏倚所致研究的因果论证强度研究的因果论证强度设计类型与它的论证强度密切相关设计类型与它的论证强度密切相关实验性研究实验性研究观察性研究观察性研究有对照的研究有对照的研究无对照的研究无对照的研究以个体为分析单位的研究以个体为分析单位的研究以群组为分析单以群组为分析单位（生态学）的研究。

位（生态学）的研究。

满足时间顺序和可重复性满足时间顺序和可重复性控制各类偏倚的干扰控制各类偏倚的干扰3.3.联系的一致性联系的一致性在不同的人群、地区和时间可以重复观察到某药在不同的人群、地区和时间可以重复观察到某药物引起的医学事件。

物引起的医学事件。

特点特点观察性研究实验性研究观察性研究实验性研究可重复性使因果关联的可能性增加可重复性使因果关联的可能性增加少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设META分析在当前医学事件评估中，是对联系分析在当前医学事件评估中，是对联系一致性进行评定的一项很好的方法。

一致性进行评定的一项很好的方法。

4.4.联系的特异性联系的特异性联系的特异性是指某种药物会引起某种医学联系的特异性是指某种药物会引起某种医学事件。

如：

沙立度胺致短肢畸形。

事件。

如：

沙立度胺致短肢畸形。

停药或减量后反应是否消失或减轻停药或减量后反应是否消失或减轻联系的特异性可加强因果关系推断的说服力，联系的特异性可加强因果关系推断的说服力，但当不存在联系的特异性时也不可因此排出但当不存在联系的特异性时也不可因此排出因果联系。

因果联系。

5.5.剂量反应关系剂量反应关系某因素量的增加或减少引起人群发病率（或相某因素量的增加或减少引起人群发病率（或相对危险度）趋势性变化，则二者之间有可能有对危险度）趋势性变化，则二者之间有可能