药物化学镇静催眠药_精品文档.ppt

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第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs11中枢神经系统中枢神经系统22中枢神经的血脑屏障中枢神经的血脑屏障33第一节镇静催眠药第一节镇静催眠药Sedative-hypnotics44催眠药和镇静催眠药和镇静药药l催眠药催眠药:

引起类似正常睡眠状态的药引起类似正常睡眠状态的药物物l镇静药镇静药:

使服用者处于安静或思睡状使服用者处于安静或思睡状态的药物。

态的药物。

l19981998年预计有年预计有21602160万美国人患有万美国人患有失眠，失眠，l在欧洲和日本为在欧洲和日本为30703070万万55催眠镇静与剂量的关系催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法镇静镇静镇静镇静催眠催眠催眠催眠麻醉麻醉麻醉麻醉口服口服口服口服口服口服口服口服肌注肌注肌注肌注0.015-0.03g0.015-0.03g0.015-0.03g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次一日三次一日三次睡睡睡睡前服前服前服前服术前术前术前术前1/2-11/2-11/2-11/2-1小时小时小时小时小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量深度抑制深度抑制（麻醉）（麻醉）过量过量死亡死亡（自杀）（自杀）66镇静催眠药的分类镇静催眠药的分类按化学按化学结构结构巴比妥类巴比妥类巴比妥类巴比妥类苯二氮卓类苯二氮卓类苯二氮卓类苯二氮卓类其它类其它类其它类其它类77重点药物的学习内容重点药物的学习内容11，结构结构与命名与命名22，发现，发现33，合成，合成44，理化性质，理化性质55，作用，作用和和代谢代谢66，同类药物，同类药物77，构效关系，构效关系11，结构结构与命名与命名88主要学习内容主要学习内容1.异戊异戊巴比妥巴比妥2.地地西泮西泮991010异戊巴比妥异戊巴比妥Amobarbitalam（yl）=戊基戊基1111结构与命名结构与命名5-5-乙基乙基乙基乙基-5-5-（3-3-甲基丁基）甲基丁基）甲基丁基）甲基丁基）-2-2，44，6-6-（11HH，33HH，55HH）嘧啶三酮嘧啶三酮嘧啶三酮嘧啶三酮5-Ethyl-5-（3-methylbutyl）-25-Ethyl-5-（3-methylbutyl）-2，44，6-6-（11HH，33HH，55HH）-pyrimidinetrionepyrimidinetrione1212添加氢（添加氢（AddedHydrogen）5-Ethyl-5-（3-methylbutyl）（3-methylbutyl）-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione1313添加氢的定义添加氢的定义5-Ethyl-5-（3-methylbutyl）（3-methylbutyl）-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione在环系上为了提供在环系上为了提供在环系上为了提供在环系上为了提供结构特征结构特征结构特征结构特征而而而而添加添加添加添加的两个的两个的两个的两个氢氢氢氢中的中的中的中的一个（不是结构位置上的那一个）一个（不是结构位置上的那一个）一个（不是结构位置上的那一个）一个（不是结构位置上的那一个）由由由由定位号定位号定位号定位号和和和和HH，加上加上加上加上圆括号圆括号圆括号圆括号紧接在结构特征定位号的后面紧接在结构特征定位号的后面紧接在结构特征定位号的后面紧接在结构特征定位号的后面1414结构特点结构特点环丙二酰脲环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基位被乙基和异戊基双取代双取代1515发现发现巴比妥巴比妥1903年年苯巴比妥苯巴比妥1912年年用于临床用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究种巴比妥类化合物被合成和研究约约50种在市面上销售种在市面上销售1616合成合成反向合成法反向合成法典型反应法典型反应法1717巴比妥类药物的合成通法巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯的合成方法的合成方法1818理化性质理化性质1，酸性，酸性2，水解性，水解性3，鉴别反应，鉴别反应与金属离子反应与金属离子反应与金属离子反应与金属离子反应1919理化性质理化性质-酸性酸性pKa7.97.97.97.9溶于氢氧化钠溶于氢氧化钠溶于氢氧化钠溶于氢氧化钠或或或或碳酸钠溶液碳酸钠溶液碳酸钠溶液碳酸钠溶液2020异戊巴比妥钠异戊巴比妥钠钠盐钠盐易溶于水，易溶于水，注射用药注射用药水溶液水溶液碱性碱性10%pH9.510%pH9.52121异戊巴比妥钠与酸反应异戊巴比妥钠与酸反应水溶液水溶液与酸性药物接触或吸收与酸性药物接触或吸收CO2，析出析出沉淀沉淀HH22COCO33pKapKa3.93.9，6.356.35异戊巴比妥异戊巴比妥pKa7.9pKa7.92222理化性质理化性质-水解性水解性酰脲结构酰脲结构易水解易水解其钠盐水溶液放置易水解其钠盐水溶液放置易水解其钠盐水溶液放置易水解其钠盐水溶液放置易水解2323水解速度与温度水解速度与温度水解速度与温度有关水解速度与温度有关10%10%溶液于溶液于溶液于溶液于3535贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达22%22%如于如于如于如于11贮存，二个月基本无变化贮存，二个月基本无变化贮存，二个月基本无变化贮存，二个月基本无变化2424注射剂使用注意注射剂使用注意为避免注射剂水解失效为避免注射剂水解失效不能预先配制不能预先配制不能预先配制不能预先配制，进行加热灭菌，进行加热灭菌，进行加热灭菌，进行加热灭菌须制成粉针剂，临用时溶解须制成粉针剂，临用时溶解须制成粉针剂，临用时溶解须制成粉针剂，临用时溶解2525理化性质理化性质-鉴别反应鉴别反应与金属离子反应（铜、汞、银）与金属离子反应（铜、汞、银）a,a,与与与与铜盐铜盐铜盐铜盐作用作用作用作用紫色络合物紫色络合物类似双缩脲反应类似双缩脲反应类似双缩脲反应类似双缩脲反应2626硝酸汞试液作用硝酸汞试液作用b,b,硝酸汞试液硝酸汞试液硝酸汞试液硝酸汞试液白色胶状沉淀，白色胶状沉淀，白色胶状沉淀，白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中溶于过量的试剂和氨试液中溶于过量的试剂和氨试液中溶于过量的试剂和氨试液中2727硝酸银试液作用硝酸银试液作用c,c,硝酸银试液作用硝酸银试液作用硝酸银试液作用硝酸银试液作用银盐沉淀银盐沉淀银盐沉淀银盐沉淀2828小结：

结构与理化性质小结：

结构与理化性质酸性酸性水解性水解性鉴别反应鉴别反应2929作用作用作用于作用于网状兴奋系统的突触传递过程，网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能通过抑制上行激活系统的功能通过抑制上行激活系统的功能通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降使大脑皮层细胞兴奋性下降使大脑皮层细胞兴奋性下降使大脑皮层细胞兴奋性下降产生镇静催眠及抗惊厥作用产生镇静催眠及抗惊厥作用3030临床应用临床应用长时间长时间催眠药催眠药治疗治疗癫痫癫痫大发作大发作3131药物代谢药物代谢部分在肝脏代谢部分在肝脏代谢部分在肝脏代谢部分在肝脏代谢氧化成氧化成氧化成氧化成5-（3-5-（3-羟基羟基羟基羟基-3-3-甲基丁基甲基丁基甲基丁基甲基丁基）5-）5-乙基巴比妥乙基巴比妥乙基巴比妥乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外排出体外排出体外排出体外3232其它巴比妥类药物其它巴比妥类药物类型类型类型类型药物名称药物名称药物名称药物名称长时长时长时长时巴比妥巴比妥巴比妥巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥中时中时中时中时异戊巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥环己烯巴比妥环己烯巴比妥环己烯巴比妥短时短时短时短时司可巴比妥司可巴比妥司可巴比妥司可巴比妥戊巴比妥戊巴比妥戊巴比妥戊巴比妥超短时超短时超短时超短时己锁巴比妥己锁巴比妥己锁巴比妥己锁巴比妥硫喷妥钠硫喷妥钠硫喷妥钠硫喷妥钠3333长效巴比妥长效巴比妥巴比妥巴比妥苯巴比妥苯巴比妥3434中效巴比妥中效巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥环己烯巴比妥环己烯巴比妥3535短效巴比妥短效巴比妥戊巴比妥戊巴比妥司可巴比妥司可巴比妥3636超短效巴比妥超短效巴比妥己锁巴比妥己锁巴比妥硫喷妥硫喷妥3737巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系巴比妥酸巴比妥酸无镇静催眠作用无镇静催眠作用当当当当55位的两个氢被取代后才呈现活性位的两个氢被取代后才呈现活性位的两个氢被取代后才呈现活性位的两个氢被取代后才呈现活性3838巴比妥药物的构效关系巴比妥药物的构效关系55位基团取代位基团取代位基团取代位基团取代成不同的巴比妥类药物成不同的巴比妥类药物成不同的巴比妥类药物成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢作用强弱和快慢作用强弱和快慢作用强弱和快慢-药物的理化性质药物的理化性质药物的理化性质药物的理化性质作用时间长短作用时间长短作用时间长短作用时间长短-药物的体内代谢速度药物的体内代谢速度药物的体内代谢速度药物的体内代谢速度3939构效关系构效关系

（1）、解离常数）、解离常数

（2）、脂水分配系数）、脂水分配系数（3）、体内的代谢过程）、体内的代谢过程4040药物的分子和离子形式药物的分子和离子形式应有适当的解离应有适当的解离应有适当的解离应有适当的解离度度度度分子形式透过分子形式透过生物膜生物膜离子形式产生离子形式产生作用作用4141解离度与药效的关系解离度与药效的关系影响影响进入脑内药物的量进入脑内药物的量影响影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢在生理在生理pH7.4pH7.4的条件下体内解离度的条件下体内解离度4242巴比妥类的巴比妥类的pKa与解离率与解离率ppppKaKaKaKa未解离未解离未解离未解离%巴比妥酸巴比妥酸巴比妥酸巴比妥酸4.120.054.120.054.120.054.120.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥酸3.750.023.750.023.750.023.750.02苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥7.40507.40507.40507.4050丙烯巴比妥丙烯巴比妥丙烯巴比妥丙烯巴比妥7.766.617.766.617.766.617.766.61异戊巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥异戊巴比妥7.975.977.975.977.975.977.975.97戊巴比妥戊巴比妥戊巴比妥戊巴比妥8.079.928.079.928.079.928.079.92己琐巴比妥己琐巴比妥己琐巴比妥己琐巴比妥8.490.918.490.918.490.918.490.914343巴比妥酸无活性巴比妥酸无活性巴比妥巴比妥酸酸和和5-苯基巴比妥苯基巴比妥酸酸几乎不能透过几乎不能透过细胞膜和血脑屏障细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微进入脑内的药量极微无无无无镇静、催眠作用镇静、催眠作用镇静、催眠作用镇静、催眠作用ppKaKa未解离百分率未解离百分率巴比妥酸巴比妥酸4.120.054.120.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸3.750.023.750.024444巴比妥酸易解离的解释巴比妥酸易解离的解释4545药物应有合适的解离度药物应有合适的解离度分子态分子态易于吸收及进入中枢发挥作用易于吸收及进入中枢发挥作用PhenobarbitalPhenobarbital、HexobarbitalHexobarbital未解离的分未解离的分未解离的分未