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第3章药物代谢动力学Chapter3Pharmacokinetics掌握w简单扩散及影响因素（特别强调药物所处环境PH值和药物解离度对药物跨膜转运的影响），离子障的概念。

w吸收、首关消除、肝肠循环的概念。

w消除的概念，一级消除动力学的概念和特点，稳态血药浓度的概念。

w药代动力学基本参数：

消除半衰期、生物利用度的概念、计算公式，理解其药理学意义。

熟悉w被动转运、主动转运、易化扩散的概念及特点。

w肝药酶概念及特性。

药物分布、再分布，血浆蛋白结合率，结合型药物的特点，血脑屏障和胎盘屏障。

药物的生物转化：

药酶抑制剂、药酶诱导剂；药物的排泄：

肾脏排泄，胆汁排泄。

w零级消除动力学的概念、特点。

w表观分布容积概念及意义；负荷量、清除率的含义。

了解了解w各种给药途径对药物吸收的影响。

DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesOfDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionEliminationPharmacokinetics（3）metablism（4）Excretion药物代谢动力学药物代谢动力学（pharmacokinetics）Pharmacokinetics简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。

第第一一节节第二章第二章DrugTransport药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式简单扩散简单扩散载体转运载体转运-主动转运主动转运-易化扩散易化扩散滤过滤过简单扩散滤过载体转运载体转运-主动转运主动转运-易化扩散易化扩散简单扩散（Simplediffusion,Passivediffusion）脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过体内大多数药物的转运方式离子障iontrapping分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反特特点点：

转运速度与脂溶度lipidsolubility成正比依靠浓度差，不耗能。

转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度（pKa）有关离子型药物被限制在使其变成离子膜的那一侧，不可自由穿透。

即非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。

离子障iontrapping酸性药酸性药（Acidicdrug）:

HAH+A碱性药碱性药（Basicdrug）:

BH+H+B（分子型分子型）H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+酸性药酸性药（Acidicdrug）:

HAH+A碱性药碱性药（Basicdrug）:

BH+H+B（分子型分子型）pH和pKa决定药物分子解离多少HAH+AHAHAAAH+H+OH-OH-H2OH2OAAH+H+Ka=H+AHApKa=pH-logAHAAHA10pH-pKa=酸性药酸性药：

碱性药：

碱性药：

pHpH和和pKapKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少pKa-pHA+H+HAHAH+AAHA10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸钠色甘酸钠（CromolynSodium）：

pKa=2,酸性酸性=107-2=105AHA10pH-pKa=104-2=102总量总量100001总量总量101某某人人过过量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥（酸酸性性药药）中中毒毒，有有何何办办法法加加速速脑脑内内药药物物排排至至外外周周,并并从从尿尿内内排出？

排出？

问问题题黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多多数数细细胞胞膜膜孔孔道道48（=1010m），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能通通过过，分分子子量量100者者即即不不能通过能通过水溶性小分子药物通过细胞膜的水水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响通道，受流体静压或渗透压的影响2.滤过（滤过（Filtration）毛毛细细血血管管内内皮皮孔孔道道约约40，除除蛋蛋白白质质外外，血血浆浆中中的溶质均能通过的溶质均能通过3主动转运主动转运（Activetransport）逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性需依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运特点：

特点：

4易化扩散易化扩散（Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）需特异性载体需特异性载体顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能药物的体内过程药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第第二二节节ProcessofDrugintheBody药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。

包括药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion），即ADME。

代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除（elimination）。

（4）Excretion（3）metablism吸收Absorptionw药物自给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程RoutesofAdministration

（1）口服给药口服给药（Oralingestion）吸收部位吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小，对药物解离影响小主要在小肠主要在小肠首关消除首关消除（Firstpasseliminaiton）代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物FirstPassElimination药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部分药物在通过肠黏膜及肝脏时被灭活代谢，使进入体循环的药量减少的现象舌下很大程度避免直肠一定程度避免

（2）注射给药静脉注射iv静脉滴注ivindrop肌内注射im：

被动扩散过滤吸收快而全皮下注射sc（3）呼吸道吸入给药（Inhalation）气体和挥发性药物吸收迅速（4）局部用药经皮给药（Transdermal）脂溶性药物可通过皮肤进入血液。

分布Distribution药物吸收后通过血液循环到达机体各部位和组织的过程影响因素：

血浆蛋白结合率器官血流量药物与组织亲和力体液的pH和药物的解离度体内屏障血浆蛋白结合率w血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数wDDD+PDPD+PDPw可逆性、动态平衡、暂时失活、临时储库w特异性低、竞争结合、置换现象w血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率，易中毒EffectsofplasmaproteinbindingnFreefraction:

active,excreted,metabolizednthemorebinding,thelessactivedrugnthemorebinding,thelessexcretedandmetabolized:

“longerhalf-life”DrugA:

1000molecules99.9%bound1moleculesfree100-foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction.EffectiveTOXIC+DrugBwith94%bound90.0%bound100moleculesfreeDruginteractionofplasmaproteinbinding与与组织的亲和力组织的亲和力大多数药物在体内的分布是不均匀的，呈现一定的器官选择性药物的一种储存现象不可逆的组织结合与药物的不良反应有关器官血流量与再分布药物再分布redistribution血管心肝脑脂肪药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象PH7.0PH7.4HAH+AH+AH+AH+AHAHAAH+H+H+H+HA弱酸性药物中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑血，再肾排出弱碱性药物中毒时则相反特殊细胞屏障某些器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障n血脑屏障（blood-brainbarrier）n血眼屏障（blood-ocularbarrier）n胎盘屏障（placentalbarrier）血脑屏障w在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。

w高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统。

w在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。

血眼屏障u循环血液与眼球内组织液之间的屏障u包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构u使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度u大部分眼病的有效药物治疗是局部给药胎盘屏障胎盘屏障w胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。

w所有药物均能从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。

w妊娠期应尽量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全。

3.代谢（生物转化）Metabolism,Biotransformation药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为生物转化或药物代谢主要器官肝脏PhaseI药物药物结合结合药物药物无活性无活性活性活性或或药物药物亲脂亲脂亲水亲水排排泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团（-OH、-CH3、-NH2、-SH）PhaseII结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合代谢步骤和方式代谢步骤和方式药物氧化代谢药物氧化代谢（Oxidation）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6细胞色素细胞色素P450单氧化单氧化酶系酶系肝药酶即肝微粒体细胞色素P-450酶系统，由70余种同功酶构成，是一类非专一性酶，主要存在于肝细胞内质网中，参与数百种药物的生物转化。

主要特点w生物转化的主要酶w选择性低、活性有限w变异性较大，个体差异大w易受药物诱导或抑制（药物相互作用）能够增强CYP酶活性的药物称为酶诱导剂（enzymeinducer）。

可产生两种临床后果：

使治疗效果增强或减弱。

能够减弱CYP酶活性的药物称为酶抑制剂（enzymeinhibiter）。

可产生两种临床后果：

使治疗效果增强或减弱。

酶诱导和酶抑制4.排泄（排泄（Excretion）排泄途径：

排泄途径：

肾脏肾脏（主要主要）消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate（GFR）:

125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的途径药物经肾脏排泄的途径1.肾脏排泄Renalexcretion影响肾脏排泄的因素改变尿液pH值可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而调节药物重吸收程度经肾小管主动分泌