药物性黄疸改前_精品文档.ppt

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药物相关性肝损害

（一）药物性黄疸提提要要11黄疸的定义及概述黄疸的定义及概述22胆红素代谢胆红素代谢33引起黄疸的药物引起黄疸的药物44药物性黄疸的发生机制药物性黄疸的发生机制55药物性黄疸的诊断药物性黄疸的诊断66药物性黄疸的治疗药物性黄疸的治疗一一黄疸的定义及概述黄疸的定义及概述黄疸的定义黄疸黄疸（Jaundiceor（JaundiceorIcterusIcterus）是由于胆红素代谢障碍致血液中胆红素浓度增高是由于胆红素代谢障碍致血液中胆红素浓度增高而出现的临床症状和体征。

而出现的临床症状和体征。

为一种常见的临床表现，是多种疾病引起的症状，为一种常见的临床表现，是多种疾病引起的症状，（实验室）指血清中胆红素增高（实验室）指血清中胆红素增高（高胆红素血症高胆红素血症HyperbilirubinemiaHyperbilirubinemia），（临床表现）使巩膜、皮肤、粘膜及，（临床表现）使巩膜、皮肤、粘膜及体液呈现黄染的一种体征。

体液呈现黄染的一种体征。

血清胆红素组成非结合胆红素非结合胆红素（unconjugatedunconjugatedbilirubinbilirubin）,）,占占80808585结合胆红素结合胆红素（conjugated（conjugatedbilirubinbilirubin），占占15152020两者之和为总胆红素两者之和为总胆红素（total（totalbilirubinbilirubin）。

胆红素的来源（Sourceofbilirubin）衰老的红细胞衰老的红细胞:

正常红细胞的寿命为正常红细胞的寿命为120120天。

超寿限的红细胞天。

超寿限的红细胞所释放的血红蛋白是主要来源，其在网状内皮系统裂解。

正所释放的血红蛋白是主要来源，其在网状内皮系统裂解。

正常人每日有常人每日有11衰老红细胞裂解，每日释放衰老红细胞裂解，每日释放7.5g7.5g血红蛋白，血红蛋白，1g1g血红蛋白生成约血红蛋白生成约35mg35mg胆红素，即每日约有胆红素，即每日约有250mg250mg胆红素来自衰胆红素来自衰老红细胞，约占老红细胞，约占80808585。

未衰老的红细胞和非血红蛋白的血红素蛋白未衰老的红细胞和非血红蛋白的血红素蛋白（non-（non-hemoglobinhemoglobinhemoproteinhemoprotein）如过氧化氢酶如过氧化氢酶（catalasecatalase）和细胞色和细胞色素氧化酶素氧化酶（cytochromecytochromeoxidasesoxidases）。

前者约占。

前者约占10101515，后者，后者约占约占55，每日放出胆红素约为，每日放出胆红素约为50mg50mg。

通过。

通过1414CC或或1515NN标记的甘标记的甘氨酸掺入卟啉示踪试验可证实。

前者半衰期为氨酸掺入卟啉示踪试验可证实。

前者半衰期为3355天，后者天，后者约约2424小时，其生成的胆红素为早期胆红素小时，其生成的胆红素为早期胆红素（early（earlybilirubinbilirubin）。

非结合胆红素的理化特性是一种不溶于水的脂溶性物质；是一种不溶于水的脂溶性物质；不能从肾小球滤过，故尿中无胆红素；不能从肾小球滤过，故尿中无胆红素；溶于有机溶剂及脂类中；溶于有机溶剂及脂类中；能通过血脑屏障。

正常脑脊液中含有少量的非结合胆红能通过血脑屏障。

正常脑脊液中含有少量的非结合胆红素，其浓度为血清中的素，其浓度为血清中的1/101/101/1001/100，当过量时可引起脑，当过量时可引起脑核黄疸核黄疸（kernicteruskernicterus）或称胆红素脑病或称胆红素脑病（bilirubinbilirubinencephalopathy）encephalopathy）。

核黄疸发生在婴幼儿，因其血浆中被。

核黄疸发生在婴幼儿，因其血浆中被白蛋白所携带的胆红素已达到饱和，一旦胆红素增多，白蛋白所携带的胆红素已达到饱和，一旦胆红素增多，不能被携带，就易进入血脑屏障，发生核黄疸不能被携带，就易进入血脑屏障，发生核黄疸;凡登白试验呈间接反应凡登白试验呈间接反应（calledtheindirectVanden（calledtheindirectVandenBerghfraction）Berghfraction），故也称间接胆红素。

，故也称间接胆红素。

结合胆红素的理化性质分子大，而且离子化，可溶于水，成为极性很强的水溶分子大，而且离子化，可溶于水，成为极性很强的水溶性化合物。

性化合物。

不能透过肝细胞的血窦膜不能透过肝细胞的血窦膜（DisseDisse腔膜腔膜），而只能透过肝细，而只能透过肝细胞的毛细胆管膜。

胞的毛细胆管膜。

可从肾脏排出，可从肾脏排出，血中总胆红素血中总胆红素2mg/dl2mg/dl时，尿中可出现胆红素尿时，尿中可出现胆红素尿（bilirubinuriabilirubinuria）。

凡登白试验呈直接反应凡登白试验呈直接反应（DirectVandenBergh（DirectVandenBerghfraction）fraction），故又称直接胆红素。

，故又称直接胆红素。

黄疸的好发部位黄疸是由胆红素代谢紊乱所致。

黄疸是由胆红素代谢紊乱所致。

常见常见:

肝、胆、胰及邻近器官的疾病肝、胆、胰及邻近器官的疾病其次其次:

溶血性疾病溶血性疾病先天性非溶血性疾病，即肝脏仅对非结合胆红素先天性非溶血性疾病，即肝脏仅对非结合胆红素的摄取、结合、排泌异常。

的摄取、结合、排泌异常。

值得注意的几种类型的黄疸值得注意的几种类型的黄疸11、亚临床型黄疸、亚临床型黄疸血清胆红素正常范围为血清胆红素正常范围为0.50.51.0mg/dl（171.0mg/dl（17molmol/L）/L）。

当胆红素超过正常范围，无黄疸所见时，为亚临床型黄疸，也当胆红素超过正常范围，无黄疸所见时，为亚临床型黄疸，也称隐性或化学性黄疸。

称隐性或化学性黄疸。

血清胆红素水平超过血清胆红素水平超过223mg/dl（3mg/dl（婴幼儿婴幼儿4mg/dl）4mg/dl），黄疸的体，黄疸的体征才显见，且最易在巩膜首先发现。

征才显见，且最易在巩膜首先发现。

轻微的黄疸要在日光下观察巩膜。

轻微的黄疸要在日光下观察巩膜。

2、假性黄疸当黄染仅累及手掌、足底和皮脂腺丰富的前额和鼻当黄染仅累及手掌、足底和皮脂腺丰富的前额和鼻背时，不要误为黄疸。

如胡萝卜素可使血清变黄；抗疟背时，不要误为黄疸。

如胡萝卜素可使血清变黄；抗疟药阿的平也可使皮肤黄染；还有苦味酸等。

这种黄染称药阿的平也可使皮肤黄染；还有苦味酸等。

这种黄染称假性黄疸。

假性黄疸。

黄染尚需与球结膜下脂肪积聚相区别，后者多黄染尚需与球结膜下脂肪积聚相区别，后者多见于老年人，其黄色仅在眼的内眦部见于老年人，其黄色仅在眼的内眦部。

3、小儿黄疸的特点刚出生的婴儿胆红素生成过多，但肝脏对胆红素的摄取、刚出生的婴儿胆红素生成过多，但肝脏对胆红素的摄取、结合、排泌功能不健全，尤其是结合功能，则易发生新生结合、排泌功能不健全，尤其是结合功能，则易发生新生儿生理性黄疸儿生理性黄疸（Physiologicaljaundiceofnewborn）（Physiologicaljaundiceofnewborn）。

由于新生儿皮肤与胆红素亲和力低，故需血清胆红素由于新生儿皮肤与胆红素亲和力低，故需血清胆红素4mg/dl4mg/dl，才呈现黄疸。

，才呈现黄疸。

新生儿眼结合膜组织较紧，淋巴空隙小，弹力纤维少，则新生儿眼结合膜组织较紧，淋巴空隙小，弹力纤维少，则影响胆红素在该处的沉着，因此巩膜黄染反而出现在皮肤影响胆红素在该处的沉着，因此巩膜黄染反而出现在皮肤黄染之后。

黄染之后。

新生儿生理性黄疸的特点：

新生儿生理性黄疸的特点：

出生后第出生后第2233天才出现黄疸，足月婴儿胆红素最高天才出现黄疸，足月婴儿胆红素最高5mg/dl5mg/dl，11周降至正常周降至正常早产儿胆红素最高可到早产儿胆红素最高可到7712mg/dl12mg/dl，1010天后降至正常天后降至正常新生儿病理性黄疸新生儿病理性黄疸（Pathologicaljaundiceofnewborn）Pathologicaljaundiceofnewborn）出生后第出生后第11天就出现黄疸天就出现黄疸血清胆红素每天增加量超过血清胆红素每天增加量超过5mg/dl5mg/dl足月婴儿胆红素足月婴儿胆红素12mg/dl12mg/dl，未成熟儿，未成熟儿15mg/dl15mg/dl黄疸持续黄疸持续11周以上周以上结合胆红素结合胆红素1mg/dl1mg/dl新生儿黄疸加重或延长的原因新生儿期间有无用药史，如氯霉素、新生霉素、维生素新生儿期间有无用药史，如氯霉素、新生霉素、维生素KK等等新生儿是否母乳喂养，因在乳汁新生儿是否母乳喂养，因在乳汁（breastmilk）（breastmilk）中有孕二醇中有孕二醇（pregnanepregnane3,20-diol）3,20-diol）和游离脂肪酸和游离脂肪酸（freefattyacid）（freefattyacid），其可能作为葡萄糖醛酰转移酶的抑制剂其可能作为葡萄糖醛酰转移酶的抑制剂（glucuronosylglucuronosyltransferasetransferaseinhibitor）inhibitor）抑制该酶的活性。

此类黄疸称为哺乳抑制该酶的活性。

此类黄疸称为哺乳性黄疸。

如停止药物或哺乳，黄疸再消退。

性黄疸。

如停止药物或哺乳，黄疸再消退。

生下的婴儿患呆小病者，因有甲状腺功能低下，正常葡萄糖醛酰生下的婴儿患呆小病者，因有甲状腺功能低下，正常葡萄糖醛酰转移酶的成熟延迟，使出生后的生理性黄疸延长数周甚至数月。

转移酶的成熟延迟，使出生后的生理性黄疸延长数周甚至数月。

以上原因诱发的黄疸与该酶获得性缺陷以上原因诱发的黄疸与该酶获得性缺陷（Acquireddeficiency（Acquireddeficiencyoftheofthetransferasetransferase）有关。

有关。

二二胆红素的代谢胆红素的代谢胆红素代谢胆红素代谢（bilirubinbilirubinmetabolism）metabolism）包括包括77个步骤，几个环节，指个步骤，几个环节，指:

胆红素的生成、运输、肝脏对胆红素的摄取、胆红素的生成、运输、肝脏对胆红素的摄取、结合、排泌，以及在肠道的转化、排出结合、排泌，以及在肠道的转化、排出胆红素的生成（bilirubinproduction）超寿限的红细胞在网状内皮系统内，组织蛋超寿限的红细胞在网状内皮系统内，组织蛋白酶催化，脱去珠蛋白，形成四吡咯血红素白酶催化，脱去珠蛋白，形成四吡咯血红素（TetrappyrroleTetrappyrrolehemeheme），也称亚铁原卟啉。

然后，也称亚铁原卟啉。

然后在微粒体血红素氧化酶的作用，其在微粒体血红素氧化酶的作用，其甲烯桥的碳甲烯桥的碳原子被氧化，卟啉环被打开，产生原子被氧化，卟啉环被打开，产生11个分子的个分子的COCO，释出释出11个分子的铁，形成个分子的铁，形成11个分子的胆绿素个分子的胆绿素（biliverbinbiliverbin）。

最后，在胆绿素还原酶的催化下，。

最后，在胆绿素还原酶的催化下，胆绿素生成胆红素。

胆绿素生成胆红素。

以上生成的胆红素有以上生成的胆红素有44个异构体个异构体（isomer）（isomer），为，为、，占占80%80%。

胆红素在肝细胞内的代谢（BilirubinMetabolisminHepatocyte）摄取摄取摄取摄取（uptake）（uptake）（uptake）（uptake）是非结合胆红素在肝细胞窦膜面上，先脱离白蛋白，是非结合胆红素在肝细胞窦膜面上，先脱离白蛋白，然后由窦膜的微绒毛所摄取，靠膜的亲和力，通过被动扩然后由窦膜的微