药物化学第七版循环系统药物_精品文档.ppt

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第四章循环系统药物重点药物地西泮地西泮美沙酮美沙酮氯丙嗪氯丙嗪唑吡坦唑吡坦苯妥英钠苯妥英钠卡马西平卡马西平氟哌啶醇氟哌啶醇丙咪嗪丙咪嗪吗啡吗啡喷喷他佐辛他佐辛溴新斯的明溴新斯的明氯贝胆碱氯贝胆碱阿托品阿托品阿曲库铵阿曲库铵肾上腺素肾上腺素氯苯那敏氯苯那敏普鲁卡因普鲁卡因利多卡利多卡因因普萘洛尔普萘洛尔硝苯地平硝苯地平胺碘酮胺碘酮卡托普利卡托普利氯沙坦氯沙坦硝酸甘油硝酸甘油洛伐他丁洛伐他丁西米替丁西米替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁奥美拉唑奥美拉唑阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚吲哚美辛吲哚美辛双氯芬酸钠双氯芬酸钠布洛芬布洛芬萘普生萘普生环磷酰氨环磷酰氨氟尿嘧啶氟尿嘧啶青霉素钠青霉素钠头孢噻污钠头孢噻污钠红霉素红霉素氯霉素氯霉素环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星异烟肼异烟肼甲氧苄啶甲氧苄啶氟康唑氟康唑奥司他韦奥司他韦阿昔洛韦阿昔洛韦齐多夫定齐多夫定利巴韦林利巴韦林青蒿素青蒿素甲磺丁脲甲磺丁脲格列苯脲格列苯脲雌二醇雌二醇丙酸睾酮丙酸睾酮氢化可的松氢化可的松维生素维生素A维生素维生素C第四章循环系统药物o抗心律失常药物o抗高血压药物o强心药物o降血脂药物o抗血栓药物o抗心绞痛药物o强心药物循环系统图维持生命最重要的系统维持生命最重要的系统循环系统药物特点循环系统药物特点o种类繁多且更替快种类繁多且更替快o作用机制复杂作用机制复杂o作用靶点多作用靶点多o新型作用机制药物不断出现新型作用机制药物不断出现o涉及化学、生物学、药理学的问题特涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂别复杂o1-受体阻滞剂受体阻滞剂-AdrenergicBlockAgents-受体受体（肾上腺能肾上腺能受体受体）：

1-受体受体心脏心脏2-受体受体血管及支气管平滑肌血管及支气管平滑肌但发现同一器官可同时存在但发现同一器官可同时存在1和和2亚型亚型兴奋兴奋:

1-受体受体心脏兴奋心脏兴奋2-受体受体血管舒张、支气管舒张血管舒张、支气管舒张拮抗拮抗:

1-受体受体心脏抑制心脏抑制2-受体受体血管收缩、支气血管收缩、支气管收缩管收缩概述概述-受体阻滞剂的分类受体阻滞剂的分类:

o根据各种根据各种-受体阻滞剂对受体阻滞剂对1和和2受体的受体的亲和力的差异，分成：

亲和力的差异，分成：

一一.非选择性非选择性-受体阻滞剂同一剂量对受体阻滞剂同一剂量对b1和和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用受体产生相似幅度的拮抗作用盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、艾司洛尔盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、艾司洛尔二二.1-受体阻滞剂受体阻滞剂酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、普拉洛尔酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、普拉洛尔三三.非典型的非典型的-受体阻滞剂对受体阻滞剂对、都有阻滞作用都有阻滞作用拉贝洛尔、卡维地洛拉贝洛尔、卡维地洛基本结构类型基本结构类型具有异丙肾上腺素的骨架具有异丙肾上腺素的骨架阻断阻断-受体的作用芳氧丙醇胺类比芳基乙醇胺类强受体的作用芳氧丙醇胺类比芳基乙醇胺类强11、芳环或杂环；、芳环或杂环；22、乙醇型或氧代丙醇；、乙醇型或氧代丙醇；33、较大取代的仲胺、较大取代的仲胺芳氧丙醇胺类芳氧丙醇胺类芳基乙醇胺类芳基乙醇胺类发展发展o盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔（propranololHydrochloride）化学名化学名：

1-异丙氨基异丙氨基-3-（1-萘氧基萘氧基）-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐1-（1-methylethyl）amino-3-（naphthalenyloxy）-prOpanolhydrochloride结构特点结构特点1-异丙氨基异丙氨基2-丙醇丙醇3-（1萘氧基）萘氧基）o理化性质理化性质1.性状性状:

2.药用外消旋体药用外消旋体,但但S（-）活性活性R（+）3.氧化变质氧化变质:

对热、碱对热、碱:

稳定稳定对光对光:

氧化氧化对酸对酸:

氨基侧链氧化分解氨基侧链氧化分解4.5.杂质杂质:

-萘酚萘酚检测检测:

对重氮苯磺酸盐对重氮苯磺酸盐（重氮盐反应重氮盐反应）体内代谢体内代谢本品本品-萘酚萘酚与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合侧链侧链氧化氧化:

-:

-羟基羟基-3-（1-3-（1-萘氧基萘氧基）-）-丙酸丙酸（脱氨氧化脱氨氧化）合成临床用途临床用途PropranololHydrochloride为非选择性为非选择性-R阻断剂阻断剂心率心率、心肌收缩力、心肌收缩力、传导、传导、循环量循环量、心肌耗氧、心肌耗氧；及血管扩张，；及血管扩张，临床上用于心临床上用于心绞痛、窦性心动过速、房扑、房颤、或早博绞痛、窦性心动过速、房扑、房颤、或早博（心心律失常律失常）、高血压高血压.结构改造得超短效药物o优点：

能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用o艾司洛尔（Esmolol）:

血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基团引入易水解基团结构改造得长效药物（降压药）结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔吲哚洛尔Pindolol每周只需服每周只需服12次次波吲洛尔波吲洛尔opindolol可产生可产生96h作用作用纳多洛尔纳多洛尔Nadolol每日只需服一次每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。

用于青光眼再还原成醇。

用于青光眼前药化前药化前药化前药化构效关系构效关系o艾司洛尔艾司洛尔（Esmolol）作用特点作用特点:

非选择性超短效非选择性超短效-受体阻滞剂受体阻滞剂T1/2=8min.（结构中母核结构中母核萘环萘环苯环苯环,苯环苯环4-取代丙酸甲酯取代丙酸甲酯,易被血浆酯酶水解易被血浆酯酶水解）临床上用于室性心律失常临床上用于室性心律失常,急性心绞痛急性心绞痛.一旦发生副作用一旦发生副作用,停药即可消失停药即可消失吲哚洛尔吲哚洛尔（Pindolol）非选择性非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂,长效长效,抗抗高血压高血压.（12次次/周周纳多洛尔纳多洛尔（Nadolol）非选择性非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂,长效长效,抗高血压抗高血压.（1次次/日日）o选择性选择性1-受体阻滞剂受体阻滞剂-受体阻滞剂在用于治疗心律失常和高血压时受体阻滞剂在用于治疗心律失常和高血压时,可发生支气管痉挛可发生支气管痉挛,并延缓低血糖的恢复并延缓低血糖的恢复,使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制选择性使哮喘患者和糖尿病患者的应用受到限制选择性1-受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴奋受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴奋的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。

的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。

酒石酸美托洛尔酒石酸美托洛尔MetoprololTartrate1-异丙氨基异丙氨基-3-对对-（2-甲氧基乙基甲氧基乙基）苯氧基苯氧基-2-丙醇丙醇L-（+）-酒石酸盐酒石酸盐（2:

1）结构特点：

结构特点：

4-取代苯氧丙醇胺类取代苯氧丙醇胺类4-醚取代醚取代Metoprolol有手性有手性,药用外消旋体但酒石酸为右药用外消旋体但酒石酸为右旋旋临床用途临床用途:

选择性选择性1-R阻断剂用于轻中度高血压阻断剂用于轻中度高血压,心绞痛心绞痛.尤其适合有哮喘、外周血管病、尤其适合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。

糖尿病的患者。

普拉洛尔普拉洛尔（Practolol）阿替洛尔阿替洛尔（Atenolol）4-胺取代的苯氧丙醇胺类胺取代的苯氧丙醇胺类各种选择性各种选择性1-R阻断剂的开发基本阻断剂的开发基本上是从发现上是从发现Practolol具有选择性抑具有选择性抑制心脏兴奋的作用开始制心脏兴奋的作用开始,均集中在均集中在4-取代基上取代基上选择性较强的选择性较强的1-R阻断剂阻断剂非典型的非典型的-受体阻滞剂受体阻滞剂o对对、受体均有阻滞作用受体均有阻滞作用,特别适用于高血压患特别适用于高血压患者者.单纯性的单纯性的受体阻滞剂的血流动力学效应使受体阻滞剂的血流动力学效应使外周血管阻力增加外周血管阻力增加,使肢端循环发生障碍使肢端循环发生障碍o兼有兼有1受体阻滞剂的扩外周血管作用受体阻滞剂的扩外周血管作用,可产生可产生协同作用协同作用o拉贝洛尔拉贝洛尔（Labetalol）非典型的非典型的-受体阻滞剂受体阻滞剂临床用于重症高血压和充血性心衰的治疗临床用于重症高血压和充血性心衰的治疗2.钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂CalciumChannelBlockerso钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂是在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内,减少细胞内Ca2+浓度的药物.o钙通道阻滞剂的生理效应钙通道阻滞剂的生理效应Ca2+内流内流:

细胞内细胞内Ca2+浓度增加浓度增加,心肌收缩力增加心肌收缩力增加,血管收缩加强血管收缩加强,激素分泌、递质释放增加激素分泌、递质释放增加;阻滞阻滞Ca2+内内流流:

细胞内细胞内Ca2+浓度降低浓度降低,心肌收缩力减弱心肌收缩力减弱,血管舒张血管舒张激素分泌、递质释放减少激素分泌、递质释放减少钙通道阻滞剂特点o有选择性和非选择性之分；o与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关；oL-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径；o二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。

o钙通道阻滞剂的分类钙通道阻滞剂的分类1.选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂二氢吡啶二氢吡啶二氢吡啶二氢吡啶类类:

硝苯地平硝苯地平苯烷胺苯烷胺苯烷胺苯烷胺类类:

维拉帕米维拉帕米苯并硫氮卓苯并硫氮卓苯并硫氮卓苯并硫氮卓类类:

地尔硫卓地尔硫卓2.非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类氟桂利嗪类:

普尼拉明类普尼拉明类:

二氢吡啶二氢吡啶类钙通道阻滞剂类钙通道阻滞剂o硝苯地平硝苯地平（Nifedipine）化学名化学名:

2,6-二甲基二甲基-4-（2-硝基苯基硝基苯基）-1,4-二氢二氢-3,5-吡啶二吡啶二甲酸二甲酯甲酸二甲酯1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-3,5-pyridinedicarboxylicaciddimethylestero理化性质理化性质o1.性状性状o2.光歧化反应光歧化反应（地平类地平类）:

避光避光oNifedipine在光照和氧化剂存在的条件下在光照和氧化剂存在的条件下,分别生成分别生成两种降解氧化产物两种降解氧化产物:

1）.硝基苯吡啶衍生物硝基苯吡啶衍生物（芳构化芳构化）2）.亚硝基苯吡啶衍生物亚硝基苯吡啶衍生物（有毒有毒）o体内代谢体内代谢oNifedipine口服经胃肠道吸收完全口服经胃肠道吸收完全,经肝代谢经肝代谢,体内体内代谢物均无活性代谢物均无活性,80%由肾排泄由肾排泄.o代谢过程代谢过程:

芳构化芳构化酯水解酯水解甲基羟化甲基羟化内酯化内酯化临床用途临床用途二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高,作用强作用强.具有强具有强扩血管作用扩血管作用,在整体条件下不抑制心脏在整体条件下不抑制心脏.临床用临床用于冠脉痉挛、心肌梗死、高血压等于冠脉痉挛、心肌梗死、高血压等.可与可与受体受体阻断剂、强心苷合用阻断剂、强心苷合用.o合成合成二氢吡啶类钙通道阻滞剂的二氢吡啶类钙通道阻滞剂的X-射线晶体学研究射线晶体学研究o苯环与二氢吡啶环在空间上几乎苯环与二氢吡啶环在空间上几乎相互垂直相互垂直,此构象应该为钙拮抗此构象应该为钙拮抗剂的药效构效剂的药效构效.o3,5-位取代基不同时位取代基不同时,4-位碳为位碳为手性碳原子手性碳原子o3,5-位取代基的位阻作用有利位取代基的位阻作用有利于此药效构象的存在于此药效构象的存在二氢吡啶二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系类钙通道阻滞剂的构效关系o1）.1,4-二氢吡啶环二氢吡啶环:

o2）.3,5-甲酰酯基甲酰酯基:

o3）.3,5-甲酰酯基取甲酰酯基取代不同代不同:

o4）.4-取代基取代基:

o5）.4-取代苯基取代苯基:

尼莫地平尼莫地平（Nimodipine）氨氯地平氨氯地