药物动力学在新药开发中的应用_精品文档.ppt

药物动力学在新药开发中的应用_精品文档.ppt

《药物动力学在新药开发中的应用_精品文档.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物动力学在新药开发中的应用_精品文档.ppt（70页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

第十五章第十五章药物动力学新药开发中的应用药物动力学新药开发中的应用第一节第一节药物动力学在新药开发中的作用药物动力学在新药开发中的作用临床前药动临床前药动学研究学研究临床药动学临床药动学研究研究n新药开发分为新药开发分为临床前研究临床前研究和和临床研究临床研究两两个阶段。

个阶段。

药物动力学研究也分为：

药物动力学研究也分为：

临床前临床前药物动力学研究药物动力学研究（动物药动学实验动物药动学实验）临床临床药物动力学研究药物动力学研究（人体药动学试验人体药动学试验）临床前药动动力学研究的目的临床前药动动力学研究的目的：

n指通过指通过动物体内和体外动物体内和体外的研究方法，揭示新药在的研究方法，揭示新药在动动物体内的动态变化规律，提供重要的药动学参数，物体内的动态变化规律，提供重要的药动学参数，阐明药物吸收、分布、代谢、排泄等过程的动力学阐明药物吸收、分布、代谢、排泄等过程的动力学特征。

特征。

临床前药动动力学研究的意义临床前药动动力学研究的意义n在在药物制剂研究药物制剂研究中，其研究结果是评价药物制剂特中，其研究结果是评价药物制剂特性和质量的依据。

性和质量的依据。

n对于速释缓控释制剂，可通过制剂在动物体内单次对于速释缓控释制剂，可通过制剂在动物体内单次和多次给药后的体内药动学情况，与被仿制或普通和多次给药后的体内药动学情况，与被仿制或普通制剂进行比较，考察新药的体内药动学行为。

制剂进行比较，考察新药的体内药动学行为。

n在在药效学和毒理学药效学和毒理学评价中，药动学数据是阐明药效评价中，药动学数据是阐明药效和毒性大小的基础。

和毒性大小的基础。

临床药动动力学研究的目的临床药动动力学研究的目的n了解新药在了解新药在人体内人体内的吸收、分布、代谢、的吸收、分布、代谢、排泄等过程的动力学特征，包括排泄等过程的动力学特征，包括、期临床药动学研究。

期临床药动学研究。

n临床药动学研究是新药开发的必要环节。

临床药动学研究是新药开发的必要环节。

为临床制定合理用药方案提供依据。

为临床制定合理用药方案提供依据。

临床药动动力学研究的内容临床药动动力学研究的内容n包括：

包括：

健康志愿者健康志愿者药物动力学研究药物动力学研究目标适应症患者目标适应症患者药物动力学研究药物动力学研究特殊人群特殊人群药物动力学研究（肝肾功能损害患者、药物动力学研究（肝肾功能损害患者、老年人、儿童等）老年人、儿童等）第二节第二节新药临床前药物动力学研究新药临床前药物动力学研究一、临床一、临床前前药物动力学基本要求药物动力学基本要求1.试验药品试验药品应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法。

纯度、保存条件及配制方法。

质量稳定、与药效学和毒理学研究所用试质量稳定、与药效学和毒理学研究所用试验药品一致。

验药品一致。

2、实验动物实验动物l一般采用一般采用成年健康成年健康的动物。

常用动物有小鼠、大鼠、兔、的动物。

常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、豚鼠、犬、小型猪和猴等。

犬、小型猪和猴等。

l实验动物物选择的的基本原基本原则：

首：

首选动物尽可能与物尽可能与药效学和毒理学效学和毒理学研究一致。

研究一致。

创新新药物物选择两种或两种以上的两种或两种以上的动物。

速物。

速释缓控控释药物原物原则上上选用成年用成年Beagle犬（体重差犬（体重差值一般不超一般不超过1.5kg）。

口）。

口服服给药不宜不宜选用兔和羊等食草用兔和羊等食草类动物。

物。

l尽量在尽量在清醒状态清醒状态下试验，下试验，l每个时间点至少有每个时间点至少有5只只动物，动力学研究最好从动物，动力学研究最好从同一动物同一动物多次多次采样。

采样。

l受试动物应受试动物应雌雄各半雌雄各半。

l实验动物应该在实验室饲养实验动物应该在实验室饲养35日，使其日，使其适应场地环境，实验时处于正常生理状态。

适应场地环境，实验时处于正常生理状态。

l口服给药，给药前应口服给药，给药前应禁食禁食12小时以上。

小时以上。

3.给药途径和给药剂量给药途径和给药剂量n所用的给药途径和方式，应尽可能所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药与临床用药一致。

一致。

n动物体内药代动力学研究应设置至少动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量三个剂量组组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。

主剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。

主要考察在所试剂量范围内，药物的体内动力学要考察在所试剂量范围内，药物的体内动力学过程是属于线性还是过程是属于线性还是非线性非线性。

如结果为非线性，如结果为非线性，还应研究剂量对药动学的影响。

还应研究剂量对药动学的影响。

4.取样时间点安排取样时间点安排血药浓度血药浓度-时间曲线数据是药动学研究的时间曲线数据是药动学研究的核心核心，取样，取样点的合理设置对实验结果影响显著。

给药前点的合理设置对实验结果影响显著。

给药前取空白血取空白血。

取样时间点的设计应兼顾取样时间点的设计应兼顾吸收相吸收相、分布相分布相和和消除相消除相，取样点通常取样点通常913个点。

整个采取样时间至少应持续到个点。

整个采取样时间至少应持续到35个半衰期，或持续到血药浓度为个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的的1/101/20。

为保证最佳取样点，为保证最佳取样点，选择选择2-3只动物进行只动物进行预实验预实验。

5、药时曲线数据处理药时曲线数据处理l选选择择房房室室或或非非房房室室模模型型对对C-tC-t数数据据进进行行处处理理。

要要提提供供血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线和和药药动动学学参参数数,一一般般要要提提供供以下药动学参数以下药动学参数:

静脉注射：

静脉注射：

tt1/21/2、kk、VV、ClCl、AUCAUC。

血管外给药：

血管外给药：

kkaa、ttmaxmax、CCmaxmax、ttl/2l/2、AUCAUC。

l对对于于单单次次给给药药，要要提提供供各各受受试试动动物物血血药药浓浓度度-时时间间数数据据及及其其平平均均值值、标标准准差差及及曲曲线线，以以及及主主要要药药动动学参数学参数及平均值和标准差。

及平均值和标准差。

l并并对对受受试试药药物物单单次次给给药药临临床床前前药药物物动动力力学学规规律律进进行评价，判断是否符合线性动力学过程行评价，判断是否符合线性动力学过程。

l对对于于多多次次给给药药，要要提提供供受受试试动动物物首首次次给给药药后后的的血血药药浓浓度度-时时间间数数据据、曲曲线线和和主主要要药药动动学学参参数数；各各动动物物33次次稳稳态态谷谷浓浓度度数数据据；受受试试动动物物末末次次给给药药后后的的血血药药浓浓度度-时时间间数数据据、曲曲线线和和有有关关参参数数，比比较较首首次次和和末次的区别。

末次的区别。

l如如用用电电子子计计算算机机处处理理数数据据,应应指指出出所所用用程程序序名名称称（如（如DASDAS软件及版本）。

软件及版本）。

二、二、临床前药物动力学研究内容临床前药物动力学研究内容l吸收吸收l分布分布l血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率l药物生物转化药物生物转化l药物排泄药物排泄1、药物吸收的研究药物吸收的研究u吸吸收收是是药药物物发发挥挥全全身身作作用用的的前前提提条条件件，吸吸收收的的研研究究有有助助于于药药物物的的结结构构设设计计、处处方方筛筛选选和和工艺优化等。

工艺优化等。

u尤尤其其是是缓缓控控释释制制剂剂和和速速释释制制剂剂，其其吸吸收收速速度度和程度和程度是此制剂的主要特征。

是此制剂的主要特征。

u这里的吸收主要指这里的吸收主要指口服吸收口服吸收。

u整整体体动动物物试试验验或或人人体体生生物物利利用用度度试试验验，同同时时进进行行血血管管内内给给药的试验，提供绝对生物利用度。

药的试验，提供绝对生物利用度。

u在在体体、离离体体器器官官（如如离离体体肠肠道道）、细细胞胞模模型型（如如Caco-2细细胞）胞）吸收试验以阐述药物吸收特性。

吸收试验以阐述药物吸收特性。

药物吸收研究的方法药物吸收研究的方法caco-2（thehumancoloncarcinomacellline）nCaco-2细胞模型是一种细胞模型是一种人克隆结肠腺癌细胞人克隆结肠腺癌细胞，结构和功能，结构和功能类似类似于分化的于分化的小肠上皮细胞小肠上皮细胞，具有微绒毛等结构，并含有与小肠刷状缘上皮相关的酶，具有微绒毛等结构，并含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系。

可以用来进行模拟体内肠转运的实验。

系。

可以用来进行模拟体内肠转运的实验。

n在细胞培养条件下，生长在多孔的在细胞培养条件下，生长在多孔的可渗透聚碳酸酯膜上可渗透聚碳酸酯膜上的细胞可融合并的细胞可融合并分化为肠上皮细胞，形成连续的单层。

细胞亚显微结构研究表明，分化为肠上皮细胞，形成连续的单层。

细胞亚显微结构研究表明，Caco-2细胞与人小肠上皮细胞在细胞与人小肠上皮细胞在形态学上相似形态学上相似，具有，具有相同的细胞极性和紧密连相同的细胞极性和紧密连接接。

Caco-2细胞研究药物吸收细胞研究药物吸收吸收研究的内容吸收研究的内容l吸収速度：

吸収速度：

tmax、Cmax。

l吸收程度：

吸收程度：

AUC。

l吸吸收收机机制制:

吸吸收收部部位位和和吸吸收收机机制制（主主动动转转运运或或被被动动扩扩散等）。

散等）。

2、药物的分布药物的分布l选用选用大鼠大鼠或或小鼠小鼠做分布试验较为方便。

做分布试验较为方便。

l至少选择至少选择三个剂量三个剂量。

l以以血血药药浓浓度度时时间间曲曲线线为为参参考考，选选三三个个时时间间点点（即即吸吸收相、分布相、消除相）各取一个点测定分布。

收相、分布相、消除相）各取一个点测定分布。

l每个时间点必须有每个时间点必须有至少至少55只动物的数据。

只动物的数据。

l至至少少测测定定药药物物在在心心、肝肝、脾脾、肺肺、肾肾、胃胃肠肠道道、生生殖腺、脑、肌肉、骨髓殖腺、脑、肌肉、骨髓等组织的分布。

等组织的分布。

l特别注意药物在靶器官特别注意药物在靶器官/靶组织的分布。

靶组织的分布。

l取取样样要要有有代代表表性性，如如取取1/2或或1/4个个肾肾时时，注注意意取取样样对对称性。

称性。

l同同位位素素标标记记物物的的组组织织分分布布实实验验应应提提供供标标记记物物的的放放化化纯度、比活性、标记位置、给药剂量等。

纯度、比活性、标记位置、给药剂量等。

l提供放射分析的方法（如分析仪器）。

提供放射分析的方法（如分析仪器）。

l靶靶向向制制剂剂在在体体内内的的分分布布特特征征是是研研究究重重点点。

其其指指标标主主要有靶向指数等指标。

要有靶向指数等指标。

3、药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合n主要研究主要研究血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率。

n研研究究药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合的的方方法法很很多多,如如平平衡衡透透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等。

等。

n可可选选择择使使用用一一种种方方法法进进行行至至少少33个个浓浓度度（包包括括有有效效浓浓度度）的的血血浆浆蛋蛋白白结结合合试试验验，每每个个浓浓度度至至少少重重复复试试验验三三次次，以以了了解解药药物物的的血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率是否有浓度依赖性。

是否有浓度依赖性。

血浆蛋白结合率测定的实验方法血浆蛋白结合率测定的实验方法-平衡透析法平衡透析法n透析袋一端扎紧，除去袋内外水份，精密吸取透析袋一端扎紧，除去袋内外水份，精密吸取2mL空白空白大鼠或人血浆加至透析袋中，扎紧袋口，悬浮于盛有大鼠或人血浆加至透析袋中，扎紧袋口，悬浮于盛有20ml含药透析液的广口棕色瓶中，调整透析袋位置，使含药透析液的广口棕色瓶中，调整透析袋位置，使袋内外液面保持同一水平，并避免贴瓶壁，密封瓶口，袋内外液面保持同一水平，并避免贴瓶壁，密封瓶口，置于置于4冰箱中放置。

冰箱中放置。

n达平衡后取透析袋内外样品达平衡后取透析袋内外样品100L，进行样品处理，然后，进行样品处理，然后进行测定。

进行测定。

4、药物的代谢研究药物的代谢研究v药药物物代代谢谢研研究究可可以以为为药药物物设设计计及及结结构构修修饰饰提